Pombiliti 105 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Pombiliti 105 mg
Pombiliti (ципаглюкозидаза алфа) е дългосрочна ензимозаместителна терапия, използвана в комбинация с ензимния стабилизатор миглустат за лечение на възрастни с болест на Pompe с късно начало (дефицит на кисела α-глюкозидаза [GAA]).
Лечението трябва да се наблюдава от лекар с опит в лечението на пациенти с болест на Pompe или други наследствени метаболитни или невромускулни заболявания.
Ципаглюкозидаза алфа трябва да се използва в комбинация с миглустат 65 mg твърди капсули. Поради това, преди да се приложи ципаглюкозидаза алфа, трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта (КХП) на миглустат 65 mg твърди капсули относно броя на капсулите (на базата на телесното тегло), времето на прилагане на дозата и периода, през който не трябва да се приема храна.
Дозировка
Препоръчителната доза ципаглюкозидаза алфа е 20 mg/kg телесно тегло, прилагана през седмица. Инфузията с Pombiliti трябва да започне 1 час след приемането на капсулите миглустат. В случай на забавяне на инфузията, процедурата трябва да започне не по-късно от 3 часа след приемането на миглустат.
Фигура 1. Схема на прилагане на дозата * Инфузията с ципаглюкозидаза алфа трябва да започне 1 час след приемането на капсулите миглустат. В случай на забавяне на инфузията, вливането трябва да започне не по-късно от 3 часа след приемането на миглустат.Отговорът на пациента към лечението трябва да се оценява рутинно на базата на цялостна оценка на всички клинични прояви на заболяването. В случай на недостатъчен отговор или неприемливи рискове, свързани с безопасността трябва да се обмисли прекратяване на лечението с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат, вижте точка 4.4. Приложението и на двата лекарствени продукта трябва да бъде продължено или прекратено.
Преминаване на пациенти от друга ензимозаместителна терапия (ЕЗТ)
Ако пациентът преминава от друга ЕЗТ към терапия с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат, пациентът може да започне с терапията с ципаглюкозидаза алфа-миглустат от планираното време за прилагане на следващата доза (т.е. приблизително 2 седмици след последното приложение на ЕЗТ).
Пациентите, преминали от друга ЕЗТ към терапия с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат, трябва да бъдат посъветвани да продължат с премедикацията, използвана при предишната ЕЗТ, за да се сведат до минимум реакциите, свързани с инфузията (РСИ). В зависимост от поносимостта, премедикацията може да бъде променена (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако инфузията на ципаглюкозидаза алфа не може да започне в рамките на 3 часа след пероралното приложение на миглустат, отново насрочете лечение, така че приложението на ципаглюкозидаза алфа и миглустат да започне поне 24 часа след приема на миглустат. Ако се пропусне приемът и на ципаглюкозидаза алфа, и на миглустат, лечението трябва да се проведе възможно най-скоро.
Специални популации
Старческа възраст
Има ограничен опит от прилагането на терапия с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат при пациенти на възраст над 65 години. При пациенти в старческа възраст не се налага коригиране на дозата (вижте точка 5.2).
Бъбречно и чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на терапията с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат не са оценени при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане. При приложение през седмица повишената плазмена експозиция на миглустат в резултат на умерена или тежка степен на бъбречно или чернодробно увреждане не се очаква да има значително влияние върху експозицията на ципаглюкозидаза алфа, както и да повлияе ефикасността и безопасността на ципаглюкозидаза алфа по клинично значим начин. При пациенти с бъбречно увреждане не се изисква коригиране на дозата. Безопасността и ефикасността на ципаглюкозидаза алфа при пациенти с чернодробно увреждане не са оценявани и при тези пациенти не може да се препоръча конкретна схема на прилагане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на терапията с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат при педиатрични пациенти на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Ципаглюкозидаза алфа трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия.
Инфузията при доза 20 mg/kg обикновено се прилага в продължение на 4 часа при добра поносимост. Инфузията трябва да се прилага поетапно. Препоръчва се инфузията с ципаглюкозидаза алфа да започне с начална скорост 1 mg/kg/h. Тази скорост на инфузията може постепенно да се увеличава с 2 mg/kg/h приблизително на всеки 30 минути, ако няма признаци на РСИ, до достигане на максимална скорост на инфузията 7 mg/kg/h. Скоростта на инфузията трябва да се определя въз основа от предишния опит на пациента по време на инфузия. Скоростта на инфузията може да се забави или инфузията временно да се спре в случай на леки до умерено тежки РСИ. В случай на тежки алергични реакции, анафилаксия, сериозни или тежки РСИ приложението трябва незабавно да се преустанови и да се започне подходящо медицинско лечение (вижте точки 4.3 и 4.4).
Инфузия в домашни условия
Може да се обмисли инфузия на ципаглюкозидаза алфа в домашни условия при пациенти, които понасят добре инфузиите и нямат анамнеза за умерено тежки или тежки РСИ в продължение на няколко месеца. Решението даден пациент да премине на инфузия в домашни условия трябва да бъде взето след оценка и по препоръка от лекуващия лекар. Основните съпътстващи заболявания на пациента и способността да се придържа към изискванията за инфузия в домашни условия трябва да се имат предвид при оценката на това дали пациентът е подходящ да получава инфузия в домашни условия. Трябва да се имат предвид следните критерии:
-
Пациентът не трябва да има настоящо съпътстващо заболяване, което по мнението на лекаря може да повлияе способността на пациента да понесе инфузията.
-
Състоянието на пациента се счита стабилно от медицинска гледна точка. Преди започването на инфузия в домашни условия трябва да се направи цялостна оценка.
-
Пациентът трябва да е получавал инфузии на ципаглюкозидаза алфа под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с болестта на Pompe в продължение на няколко месеца, в болница или при други подходящи условия за амбулаторни грижи. Наличието на документация, показваща добре понесени инфузии е предпоставка за започване на инфузия в домашни условия.
-
Пациентът трябва да желае и да може да спазва процедурите за инфузия в домашни условия.
-
Необходимите условия за осъществяване на инфузия в дома, ресурсите за съответните процедури, включително обучение, трябва да бъдат осигурени и достъпни за медицинския специалист. Медицинският специалист трябва винаги да е на разположение по време на инфузията в домашни условия и определено време след инфузията, в зависимост от поносимостта на пациента преди започване на инфузия в домашни условия.
Ако пациентът получи нежелани реакции по време на инфузията в домашни условия, инфузията трябва да бъде спряна незабавно и трябва да се започне подходящо медицинско лечение (вж. точка 4.4). Може да се наложи последващите инфузии да се направят в болница или при подходящи амбулаторни условия, докато не отшуми нежеланата реакция. Дозата и скоростта на инфузия не трябва да се променят без да се направи консултация с лекуващия лекар.
Преди разреждането разтвореният продукт изглежда като бистър до опалесцентен, безцветен до бледожълт разтвор. За указания относно реконституиране и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Анафилаксия и реакции, свързани с инфузията
При някои пациенти са възникнали тежка анафилаксия и РСИ по време на и след инфузията с ципаглюкозидаза алфа, вижте точка 4.8. Може да се приложи премедикация с перорален антихистамин, антипиретици и/или кортикостероиди, за да помогне за овладяването на признаци и симптоми, свързани с РСИ, възникнали при предишно лечение с ЕЗТ. Трябва да се обмисли намаляване на скоростта на инфузията, временно прекъсване на инфузията, симптоматично лечение с перорален антихистамин или антипиретици и предприемането на подходящи реанимационни мерки за овладяване на сериозни РСИ. Леки до умерени по тежест преходни РСИ могат да бъдат адекватно контролирани чрез забавяне на скоростта или прекъсване на инфузията; може да не се наложи медицинско лечение или прекратяване на приложението на ципаглюкозидаза алфа.
Ако възникнат анафилаксия или тежки алергични реакции, инфузията трябва незабавно да се прекъсне и да се започне подходящо медицинско лечение. Трябва да се спазват действащите медицински стандарти за спешно лечение на анафилактични реакции и да има лесно достъпна апаратура за кардиопулмонална реанимация. Рисковете и ползите от повторното приложение на ципаглюкозидаза алфа след анафилаксия или тежка алергична реакция трябва да се обмислят внимателно и да се вземат подходящи мерки за реанимация, ако се вземе решение за повторно приложение на лекарствения продукт. Ако пациентът получи анафилаксия или тежки алергични реакции в домашни условия и ако продължи терапията, следващите инфузии трябва
да се извършват в клинични условия с необходимото оборудване за овладяване на такива спешни медицински случаи.
Риск от остра кардиореспираторна недостатъчност при предразположени пациенти
Пациенти с остро основно респираторно заболяване или нарушена сърдечна и/или дихателна функция могат да бъдат изложени на риск те да се обострят сериозно по време на инфузиите. По време на инфузията на ципаглюкозидаза алфа трябва да има на разположение подходящи мерки за поддържаща медицинска грижа и наблюдение.
Реакции, свързани с образувани имунни комплекси
Съобщава се за реакции, свързани с имунни комплекси, при други ензимозаместителни терапии (ЕЗТ) при пациенти с високи титри на IgG антитела, включително тежки кожни реакции и нефротичен синдром. Не може да се изключи такъв ефект на класа на тези лекарства. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за клинични признаци и симптоми на системни реакции, свързани с имунни комплекси, докато получават ципаглюкозидаза алфа с миглустат. Ако възникнат реакции, свързани с имунни комплекси, трябва да се обмисли преустановяване на приложението на ципаглюкозидаза алфа и да се започне подходящо медицинско лечение. След реакция, свързана с имунни комплекси, при всеки отделен пациент трябва да се обмислят отново рисковете и ползите от повторното приложение на ципаглюкозидаза алфа.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 10,5 mg натрий във всеки флакон. Това количество е еквивалентно на 0,52% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията, свързани с употребата на ципаглюкозидаза алфа или ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат. Тъй като ципаглюкозидаза алфа е рекомбинантен човешки протеин, е малко вероятно да има цитохром P450- или P-gP- медиирани взаимодействия с други лекарствени продукти.
Контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват надеждни контрацептивни мерки по време на лечението с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат и в продължение на 4 седмици след преустановяване на лечението (вижте точка 5.3). Лекарственият продукт не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват надеждна контрацепция.
Бременност
Няма клинични данни от употребата на ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат при бременни жени. Проучванията при животни с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат, както и само с миглустат, показват репродуктивна токсичност (вижте точка 5.3). Терапията с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали ципаглюкозидаза алфа и миглустат се секретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват секреция на миглустат и екскреция на ципаглюкозидаза алфа в млякото (вижте точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородени/кърмачета. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма клинични данни за ефектите на ципаглюкозидаза алфа самостоятелно или в комбинация с миглустат върху фертилитета.
При мъжки плъхове не е наблюдаван ефект върху сперматогенезата след прилагане на ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат или само на ципаглюкозидаза алфа (вж. точка 5.3).
При женски плъхове се наблюдава увеличаване на предимплатационната загуба при прилагане на ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат или само на миглустат (вж. точка 5.3).
Ципаглюкозидаза алфа повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, тъй като има съобщения за замаяност, хипотония и сънливост като нежелани реакции.
Необходимо е повишено внимание при шофиране или работа с инструменти или машини след прилагане на ципаглюкозидаза алфа.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции, които могат да се отдадат само на ципаглюкозидаза алфа, са замаяност (2,6%), зачервяване (2,0%), сънливост (2,0%), дискомфорт в гръдния кош (1,3%), кашлица, (1,3%), подуване на мястото на инфузията (1,3%) и болка (1,3%).
Съобщените сериозни нежелани реакции, които могат да се отдадат само на ципаглюкозидаза алфа, са фарингеален оток (0,7%), пресинкоп (0,7%), пирексия (0,7%), втрисане (0,4%), диспнея
(0,7%) и хрипове (0,7%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Оценката на нежеланите реакции е базирана на информация от участници, лекувани с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат, от сборния анализ за безопасност в 3 клинични изпитвания. Общата средна продължителност на експозицията е 28,0 месеца.
Нежеланите реакции са изброени в Таблица 1 по системо-органен клас по MedDRA. Съответните категории по честота са определени, както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Обобщение на нежеланите реакции припациенти, лекувани с ципаглюкозидаза алфа| Системо-органен клас (СОК) | Честота | Нежелана реакция (предпочитан термин) |
| Нарушения на имунната система | Чести | Анафилактична реакция‡1 |
| Нечести | Свръхчувствителност | |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие |
| Чести | Замаяност*, тремор, сънливост*, дисгеузия, парестезия | |
| Нечести | Нарушение на равновесието, усещане запарене*, мигрена4, пресинкоп* | |
| Сърдечни нарушения | Чести | Тахикардия6 |
| Съдови нарушения | Чести | Зачервяване*, хипотония |
| Нечести | Бледност | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести | Диспнея, кашлица* |
| Нечести | Астма, орофарингеален дискомфорт*, фарингеален оток*, хрипове* | |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Диария, гадене, коремна болка7,флатуленция, подуване на корема, повръщане |
| Нечести | Диспепсия*, болка в хранопровода*, езофагеален спазъм, дискомфорт в устата*, болка в устата, подут език* | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Уртикария3, обрив2, сърбеж, хиперхидроза |
| Нечести | Промяна в цвета на кожата, оток на кожата* | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Чести | Мускулни спазми, миалгия, артралгия, мускулна слабост |
| Нечести | Болка в хълбока, мускулна умора, мускулно- скелетна скованост | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Умора, пирексия, втрисане, дискомфорт вгръдния кош*, оток на мястото на инфузията*, болка*, периферен оток |
| Нечести | Астения, лицева болка, болка на мястото на инфузията*, неразположение*, болка в гръдния кош, която не е свързана със сърцето, подуване на лицето* | |
| Изследвания | Чести | Повишено кръвно налягане5 |
| Нечести | Флуктуация на телесната температура*, намален брой лимфоцити | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | Нечести | Абразия на кожата* |
* Съобщено при самостоятелно приложение на ципаглюкозидаза алфа
‡ Вижте по-долу „Реакции, свързани с инфузията“.
1 „Анафилаксия“, „анафилактичната реакция“ и „анафилактоидна реакция“ са групирани под „анафилактична реакция“.
-
„Обрив, „еритематозен обрив“ и „макулозен обрив“ са групирани под „обрив“.
-
„Уртикария“, уртикариален обрив“ и „механична уртикария“ са групирани под „уртикария“.
-
„Мигрена“ и „мигрена с аура“ са групирани под „мигрена“.
-
„Хипертония“ и „повишено кръвно налягане“ са групирани под „повишено кръвно налягане“.
-
„Тахикардия“ и „синусова тахикардия“ са групирани под „тахикардия“.
-
„Коремна болка“, „болка в горната част на корема“ и „болка в долната част на корема“ са групирани под „коремна болка“.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инфузията (РСИ)
Следните РСИ са съобщени при клиничното проучване фаза 3, по време на инфузията на ципаглюкозидаза алфа или в рамките на 2 часа след завършване на инфузията: подуване на корема, втрисане, пирексия, замаяност, дисгеузия, диспнея, сърбеж, обрив и зачервяване.
По време на изпитването фаза 3 при лечение с ципаглюкозидаза алфа и миглустат, 0,7% от пациентите са имали сериозна нежелана реакция - анафилаксия (характеризираща се с генерализиран сърбеж, диспнея и хипотония). 1,3% от пациентите, получавали ципаглюкозидаза алфа и миглустат, са прекратили лечението поради РСИ (анафилаксия и втрисане). Повечето РСИ са леки или умерени по тежест и с преходен характер.
Имуногенност
В изпитването фаза 3, процентът на лекуваните с ципаглюкозидаза алфа участници, нелекувани преди това с ЕЗТ, с положителен резултат от теста за специфични анти-rhGAA антитела и откриваеми титри, се увеличава от 0% на изходно ниво до 87,5% при последната визита по проучването; процентът на участниците, лекувани преди това с ЕЗТ, с положителен резултат от теста за специфични анти-rhGAA антитела и откриваеми титри остава стабилен при участниците, лекувани с ципаглюкозидаза алфа (83,1% на изходно ниво до 74,1% при последната визита по изпитването).
Повечето от участниците, лекувани и нелекувани преди това с ЕЗТ, получавали ципаглюкозидаза алфа са с положителен резултат от теста за неутрализиращи антитела (neutralising antibodies, Nabs) след лечението. Честотата на инхибиране на ензимната активност от Nabs е сходна между участниците, лекувани с ципаглюкозидаза алфа и тези на алглюкозидаза алфа.
Участници, които са имали РСИ след лечението, са изследвани за анти-rhGAA IgE (имуноглобулин E) след възникването на РСИ; не е установена ясна тенденция по отношение на връзката между възникването на РСИ и честотата на поява на анти-rhGAA IgE или общия брой анти-rhGAA антитела.
Като цяло няма забележима връзка между имуногенността и безопасността, фармакокинетиката или фармакодинамичните ефекти. Пациентите обаче трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на системни реакции, свързани с образуване на имунни комплекси, вижте точка 4.4.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Pombiliti 105 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ензими. ATC код: A16AB23
Механизъм на действие
Болестта на Pompe се причинява от дефицит на кисела алфа-глюкозидаза (GAA), която разгражда гликогена до глюкоза в лизозомите. Ципаглюкозидаза алфа е предназначена да замести липсващия или с променена структура ендогенен ензим.
Ципаглюкозидаза алфа се стабилизира чрез миглустат, като се свежда до минимум загубата на ензимна активност в кръвта по време на инфузията на този хидролитичен гликоген- специфичен ензим, обогатен с бис-M6P N-гликани за свързване с висок афинитет с катион- независим маноза-6-фосфатен рецептор (cation-independent mannose-6-phosphate receptor,
CI-MPR). След свързване той навлиза в лизозомата, където претърпява протеолитично разцепване и скъсяване на N-свързаните гликани, което е необходимо за получаване на най- зрялата и активна форма на ензима GAA. След това ципаглюкозидаза алфа проявява ензимната си активност при разцепването на гликогена, при което се редуцира интрамускулния гликоген, и намалява тъканното увреждане.
Клинична ефикасност и безопасност
Проведено е 52-седмично, рандомизирано, двойносляпо, активно-контролирано, международно, многоцентрово клинично изпитване фаза 3 при възрастни участници (≥ 18 години), диагностицирани с болестта на Pompe. Участниците са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават ципаглюкозидаза алфа 20 mg/kg в комбинация със 195 mg или 260 mg миглустат на базата на теглото на участника или алглюкозидаза алфа 20 mg/kg в комбинация с плацебо през седмица в продължение на 52 седмици. Популацията за оценка на ефикасност включва общо 122 участници, от които 95 участници са получавали преди това ЕЗТ с алглюкозидаза алфа (лекувани с ЕЗТ) и 27 участници никога не са получавали ЕЗТ (нелекувани преди това с EЗТ).
Демографските данни, разстоянието, извървяно за 6 минути (6-Minute Walk Distance, 6MWD) на изходно ниво и прогнозираният форсиран витален капацитет (ФВК) в седнало положение, изразен в проценти, като цяло са сходни в 2-те рамена на лечение, вижте таблица 2. Повече от две трети (67%) от участниците, лекувани преди това с ЕЗТ, са на лечение с ЕЗТ повече от 5 години, преди да бъдат включени в изпитването фаза 3 (средно 7,4 години).
Таблица 2: Демографски данни на участниците и характеристики на изходно ниво| Характеристики на изходно ниво | Ципаглюкозидаза алфа вкомбинация с миглустат n = 85 | Алглюкозидаза алфа в комбинация с плацебоn = 37 |
| Възраст при даване на информираното съгласие (години),средна стойност (SD) | 47,6 (13,3) | 45,4 (13,4) |
| Мъжки пол, n % | 36 (42,4) | 19 (51,4) |
| Тегло (kg), средна стойност (SD) | 72,8 (14,7) | 79,4 (25,0) |
| Лекувани преди това с ЕЗТ, n (%) | 65 (76,5) | 30 (81,1) |
| Възраст при първата доза ЕЗТ (години), | 40,8 (12,7) | 38,7 (15,1) |
| Характеристики на изходно ниво | Ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат n = 85 | Алглюкозидаза алфа в комбинация с плацебоn = 37 |
| средна стойност (SD) | ||
| 6MWD (m), средна стойност (SD) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
| ФВК (%) в седнало положение, среднастойност (SD) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
6MWD: разстояние, извървяно за 6 минути; ЕЗТ: ензимозаместителна терапия; ФВК: прогнозиран форсиран витален капацитет в седнало положение, в проценти; SD: стандартно отклонение
Ключовите крайни точки за ефикасност включват оценка на 6MWD (първична крайна точка) и прогнозиран ФВК в седнало положение, в проценти. Ключовите фармакодинамични крайни точки включват серумна креатин киназа (КK) и тетразахариди на глюкозата в урината (Hex-4).
Двигателна функция
Разстояние, извървяно за 6 минути (6MWD) на седмица 52
Всички участници (лекувани преди това с ЕЗТ и нелекувани преди това с ЕЗТ) на лечение с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат показват средно подобрение 20,0 m в изминатото разстояние спрямо изходното ниво в сравнение с тези, получавали алглюкозидаза алфа-плацебо, при които средното разстояние е 8,3 метра, което показва ефект от лечението с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат 11,7 метра (95% ДИ [-1,0, 24,4]; (p = 0,07)
(таблица 3).
Лекуваните преди това с ЕЗТ участници, които са на терапия с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат (n = 65), имат средно подобрение в извървяното разстояние спрямо изходното ниво 15,8 метра в сравнение със средно 0,9 метра при участниците на алглюкозидаза алфа в комбинация с плацебо (n = 30), което показва ефект от лечението с ципаглюкозидаза алфа/миглустат 14,9 метра (95% ДИ [1,2, 28,6]).
Нелекуваните преди това с ЕЗТ участници, които са на терапия с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат (n = 20), имат средно подобрение в извървяното разстояние спрямо изходното ниво 28,5 метра в сравнение с 52,7 метра при участниците на алглюкозидаза алфа в комбинация с плацебо (n = 7), показващо ефект от лечението с ципаглюкозидаза алфа/миглустат, изразяващ се в разстояние -24,2 метра. (95% ДИ [-60,0, 11,7]).
Таблица 3: Обобщение на 6MWD при всички участници на седмица 52| 6MWD (метри) | Ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат | Алглюкозидаза алфа в комбинация с плацебо |
| Изходно ниво | ||
| n | n = 85 | n = 37 |
| Средна стойност (SD) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
| Медиана | 359,5 | 365,5 |
| Промяна спрямо изходното | ||
| ниво на седмица 52 | ||
| n | n = 85 | n = 37 |
| Средна стойност (SD) | 20,0 (3,5) | 8,3 (5,3) |
| (95% ДИ) | (13,1; 26,9) | (-2,2; 18,8) |
| Промяна до седмица 52 | |
| Разл. в средните стойности | |
| (SE | 11,7 (6,4) |
| (95% ДИ) | (-1,0; 24,4) |
| 2-странна p-стойност | p = 0,07* |
ДИ: доверителен интервал; Разл.: разлика; SD: стандартно отклонение; SE: стандартна грешка
Съобщени данни на базата на анализ чрез смесен модел за многократни измервания (mixed model for repeated measures, MMRM) с оценки в реално време (наблюдавана популация с намерение за лечение, ITT-OBS популация), изключващ стойностите с голямо отклонение в ITT популацията.
* Не е постигнато превъзходство по отношение на първичната крайна точка.
Белодробна функция
Прогнозиран ФВК в проценти, в седнало положение, на седмица 52
Всички участници (лекувани преди това с ЕЗТ и нелекувани преди това с ЕЗТ) на терапия с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат показват средна промяна във ФВК спрямо изходното ниво -1,4% в сравнение с -3,7% при участниците, лекувани с алглюкозидаза алфа/плацебо, което показва ефект от лечението с ципаглюкозидаза алфа/миглустат 2,3% (95% ДИ [0,2, 4,4]) (таблица 4).
Лекуваните преди с ЕЗТ участници на терапия с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат (n = 65) показват средна промяна във ФВК спрямо изходното ниво -0,2% в сравнение с -3,8% при участниците, лекувани с алглюкозидаза алфа в комбинация с плацебо (n = 30), което показва ефект от лечението с ципаглюкозидаза алфа/миглустат 3,6% (95% ДИ [1,3, 5,9]).
Нелекуваните преди това с ЕЗТ участници на терапия с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат (n = 20) показват средна промяна във ФВК спрямо изходното ниво -5,2% в сравнение с -2,4% при участниците на алглюкозидаза алфа-плацебо (n = 7), което показва сходен процент на намаление с разлика -2,8% с 95% ДИ (-7,8, 2,3).
Таблица 4: Обобщение на данните за прогнозирания ФВК в проценти при всички участници на седмица 52| Прогнозиран ФВК впроценти, в седнало положение | Ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат | Алглюкозидаза алфа в комбинация с плацебо |
| Изходно ниво | ||
| n | n = 85 | n = 37 |
| Средна стойност (SD) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
| Медиана | 70,0 | 71,0 |
| Промяна спрямо | ||
| изходното ниво на | ||
| седмица 52 | ||
| n | n = 85 | n = 37 |
| Средна стойност (SD) | -1,4 (0,6) | -3,7 (0,9) |
| (95% ДИ) | (-2,5; -0,3) | (-5,4; -2,0) |
| Промяна до седмица 52 | ||
| Разл. в средните | ||
| стойности (SE) | 2,3 (1,1) | |
| (95% ДИ) | (0,2; 4,4) | |
ДИ: доверителен интервал; Разл.: разлика; SD: стандартно отклонение; SE: стандартна грешка
Съобщените данни на базата на анализ чрез смесен модел за многократни измервания (MMRM) с оценки в реално време (ITT-OBS популация), изключващ стойностите с голямо отклонение в ITT популацията.
Вторични крайни точки
Наблюдаваните ефекти за вторичните крайни точки подкрепят заключенията, направени въз основа на 6MWD и ФВК в проценти, в седнало положение.
Участниците, които са лекувани с 20 mg/kg ципаглюкозидаза алфа в комбинация с ензимния стабилизатор миглустат през седмица, показват средно намаление -22,4% в стойностите на КК в сравнение със средно увеличение +15,6% при участниците, лекувани с алглюкозидаза алфа и плацебо и средно намаление -31,5% в стойностите на Hex-4 в сравнение със средно увеличение +11,0% при участниците, които са лекувани с алглюкозидаза алфа и плацебо след 52 седмици.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ципаглюкозидаза алфа в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на болестта на натрупването на гликоген тип II (болест на Pompe) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Ципаглюкозидаза алфа е оценена със и без прием на миглустат при 11 амбулаторни участници с късно проявяваща се болест на Pompe, лекувани преди това с ЕЗТ, като пикови концентрации се достигат приблизително в края на интравенозната инфузия, продължаваща 4 часа и намаляват двуфазно до 24 часа след началото на инфузията.
Таблица 5: Обобщение на стойностите на фармакокинетичните параметри при клинична доза| ФК параметър | Ципаглюкозидаза алфа20 mg/kg в комбинация с миглустат 260 mg | Ципаглюкозидаза алфа 20 mg/kg |
| Cmax. (µg/ml) | 345 (18,5) | 325 (13,5) |
| AUC0-∞ (µg*h/ml) | 1 812 (20,8) | 1 410 (15,9) |
AUC0-∞= площ под кривата плазмена концентрация/време от нулевия момент до безкрайност; Cmax = наблюдавана максимална плазмена концентрация
Разпределение
Не се очаква свързване на ципаглюкозидаза алфа с плазмените протеини. Средният обем на разпределение на ципаглюкозидаза алфа варира от 2,0 до 4,7 l. Полуживотът на разпределение се увеличава с 48% след употреба и на двете лекарства - ципаглюкозидаза алфа и миглустат. Съответно плазменият клирънс намалява с 27%.
След приложение на единична доза миглустат 260 mg в комбинация с ципаглюкозидаза алфа 20 mg/kg на гладно при възрастни с болест на Pompe в изпитване фаза 1/2, частичната AUCtmax-24h (време от достигане на максимална плазмена концентрация в края на инфузията до
24 часа след началото на инфузията) на общия GAA протеин се увеличава с 44% в сравнение с ципаглюкозидаза алфа 20 mg/kg самостоятелно.
Ципаглюкозидаза алфа не преминава през кръвно-мозъчната бариера.
Елиминиране
Ципаглюкозидаза алфа се елиминира предимно чрез протеолитична хидролиза в черния дроб. Средният терминален елиминационен полуживот на ципаглюкозидаза алфа варира от 1,6 до 2,6 часа.
Специални популации
Пол, старческа възраст и расова/етническа принадлежност
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на сборни данни полът, възрастта (18 до 74 години) и расовата/етническа принадлежност нямат клинично значим ефект върху експозицията на ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат. От общия брой пациенти, лекувани с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат при клинични изпитвания при късно проявяващата се болест на Pompe, 17 (11%) са на възраст 65 до 74 години и нито един не е на възраст 75 и повече години.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката при терапия с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат не е оценявана при пациенти с чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания при терапия с ципаглюкозидаза алфа в комбинация с миглустат при участници с нарушена бъбречна функция. Не се очаква разпределението на ципаглюкозидаза алфа да бъде повлияна от бъбречно увреждане.
Фармацевтични данни - Pombiliti 105 mg
Натриев цитрат дихидрат (Е331) Лимонена киселина монохидрат (E330) Манитол (E421)
Полисорбат 80 (E433)
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворена опаковка
3 години
Разтворен лекарствен продукт
След реконституиране е демонстрирана химическа, физическа и микробиологична стабилност за период от 24 часа при температура от 2°C до 8°C.
От микробиологична гледна точка разтвореният продукт трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно за разреждане, времето и условията за съхранение в периода на използване преди разреждането са отговорност на потребителя и нормално не трябва да надвишава 24 часа при температура от 2°C до 8°C.
Разреден лекарствен продукт
Демонстрирана е химическа, физическа и микробиологична стабилност на реконституирания разтвор след разреждане при концентрация между 0,5 mg/ml и 4 mg/ml за 24 часа при температура от 2°C до 8°C, последвано от 6 часа време за инфузия на стайна температура (до 25°C).
Използване на асептични техники
От микробиологична гледна точка, лекарственият продукт трябва да се използва веднага. Ако не се използва незабавно, времето и условията за съхранение в периода на използване са
отговорност на потребителя и нормално не трябва да е повече от 24 часа при температура от 2°C до 8°C, последвано от 6 часа време за инфузия на стайна температура (до 25°C).
Не замразявайте разтворения флакон или разредения разтвор на ципаглюкозидаза алфа в инфузионния сак.
Да се съхранява в хладилник (2°С – 8°С).
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разтваряне и реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
105 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор във флакон с обем 20 ml от неутрално боросиликатно прозрачно стъкло тип I, запечатан с хлоробутилова гумена запушалка 20 mm и с алуминиева обкатка с тъмносиво пластмасово капаче.
Опаковки, съдържащи 1, 10 и 25 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Подготовка преди инфузията
Използвайте асептична техника.
Всеки флакон Pombiliti е само за еднократна употреба. Изчисляване на дозата
Определете броя на флаконите с Pombiliti, които трябва да се разтворят на базата на теглото на
пациента.
-
Тегло на пациента (kg) x доза (mg/kg) = доза на пациента (mg)
-
Дозата на пациента (в mg), разделена на 105 (mg на флакон) = брой флакони за реконституиране
-
Ако броят на флаконите не е цяло число, закръглете до следващото цяло число. Пример: при пациент с тегло 65 kg за доза 20 mg/kg
-
Доза на пациента (mg): 65 kg x 20 mg/kg = 1300 mg обща доза
-
Брой флакони за реконституиране: 1300, делено на 105 mg на флакон = 12,38 флакона, които се закръгляват до 13 флакона.
-
Изтеглете по 7,0 ml от всеки от първите 12 флакона;
-
количеството, което трябва да се изтегли от 13-ия флакон се изчислява така: 0,38 флакона x 7,0 ml = 2,66 ml, закръглява се до 2,7 ml.
Компоненти, необходими за реконституиране и разреждане
-
Pombiliti 105 mg флакони
-
Стерилна вода за инжекции при стайна температура от 20°C до 25°C
-
Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор при стайна температура от 20°C до 25°C
Забележка: Изберете размер на сака на базата на теглото на пациента.
-
Игла с диаметър 18 G или по-малък
Действия преди реконституиране
-
Флаконите Pombiliti трябва да се извадят от хладилника (2°С до 8°C) и да се оставят да достигнат до стайна температура (т.е. приблизително 30 минути при температура 20°C до 25°C).
-
Да не се използва, ако цветът на лиофилизирания прах е променен, ако запушалката е повредена или капачето на обкатката е отстранено.
Pеконституиране на лиофилизирания прах
-
Разтворете съдържанието на всеки флакон, като добавите 7,2 ml стерилна вода за инжекции бавно, чрез накапване по вътрешната стена на флакона, а не директно върху лиофилизирания прах. Избягвайте да попада силна струя стерилна вода за инжекции върху лиофилизирания прах, както и разпенването му.
-
Наклонете и внимателно потъркаляйте всеки флакон, за да разтворите праха. Не обръщайте, не въртете и не разклащайте. Pеконституирането на лиофилизирания прах обикновено отнема 2 минути.
-
Проверете флаконите с разтвор за наличие на видими частици и промяна в цвета. Разтвореният обем на разтвора изглежда бистър до опалесцентен, безцветен до бледожълт, без да съдържа чужди частици, и практически не съдържа частици под формата на бели до полупрозрачни частици. Да не се използва, ако при непосредствения оглед се забележат чужди частици или ако цветът на разтвора е променен.
-
Повторете горните стъпки за всички флакони, необходими за разреждане.
Разреждане и приготвяне на инфузионния сак
-
Изберете сак за интравенозна (i.v.) инфузия с достатъчен обем за постигане на крайната концентрация, която трябва да бъде в диапазона от 0,5 mg/ml до 4 mg/ml на разредения разтвор на ципаглюкозидаза алфа за интравенозна инфузия.
-
Изгонете въздуха от инфузионния сак. Отстранете такъв обем натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, който да е равен на този, който ще бъде заменен с общия обем (ml) на разтворената ципаглюкозидаза алфа.
-
Разтвореният обем позволява изтегляне на точно 7,0 ml (равни на 105 mg) от всеки флакон. Като използвате спринцовка с диаметър на иглата не по-голям от 18 G, бавно изтеглете разтвора от флаконите, включително от флакона, от който ще се изтегля по-малко от
7,0 ml, докато се получи дозата на пациента. Избягвайте разпенване в спринцовката. Изхвърлете останалия разтвор в последния флакон.
-
Бавно инжектирайте разтвора на ципаглюкозидаза алфа направо в сака с натриев хлорид
9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. Не инжектирайте директно в празното пространство, което може да е останало в инфузионния сак.
-
Внимателно обърнете наопаки или разтрийте сака, за да смесите разредения разтвор. Не разклащайте и не разбърквайте прекомерно съдържанието на инфузионния сак. Инфузионният сак не трябва да се транспортира чрез пневматична тръбна система.
-
Повторете стъпките за останалите инфузионни сакове, за да достигнете общия обем (ml) реконституирана ципаглюкозидаза алфа, необходим за дозата на пациента.
Инфузионният разтвор трябва да се приложи възможно най-скоро след приготвяне на разредения разтвор при стайна температура, вижте точка 4.2.
Подготовка за приложение
Ако инфузията не може да започне след разреждането, разреденият разтвор е стабилен до 24 часа, ако се съхранява в хладилник при 2°C до 8°C. Не се препоръчва съхранение при стайна температура, вижте условията на съхранение относно стабилността в периода на употреба. Да не се замразява или разклаща.
Съдържанието на сака с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтворът, съдържащ разредената ципаглюкозидаза алфа, се прилага с помощта на инфузионна помпа.
Преди инфузия проверете дали в инфузионния сак има пяна и ако има такава, изчакайте, докато изчезне. Избягвайте да разклащате и работете с инфузионния сак внимателно, за да предотвратите образуване на пяна.
Трябва да се използва система за интравенозно приложение с вграден в системата филтър с размер 0,2 микрона с ниско протеинно свързване. Ако интравенозната система се запуши по време на инфузията, сменете филтъра.
Не трябва да се вливат други лекарствени продукти през съща интравенозна система, през която се влива разредения разтвор на ципаглюкозидаза алфа.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.