Ozempic 2 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ozempic 2 mg
Ozempic е показан за лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и физически упражнения
-
като монотерапия, когато метформин се счита за неподходящ поради непоносимост или противопоказания
-
като допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет.
За резултатите от изпитвания по отношение на комбинации, ефекти върху гликемичния контрол, сърдечносъдови заболявания и бъбречни събития, както и за изследваните популации, вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.
Дозировка
Началната доза е 0,25 mg семаглутид веднъж седмично. След 4 седмици дозата трябва да се повиши на 0,5 mg веднъж седмично. След поне 4 седмици приложение на доза 0,5 веднъж седмично дозата може да се повиши на 1 mg веднъж седмично, за да се подобри допълнително гликемичният контрол. След поне 4 седмици приложение на доза 1 mg веднъж седмично дозата може да се повиши на 2 mg веднъж седмично, за да се подобри допълнително гликемичния контрол.
Семаглутид 0,25 mg не е поддържаща доза. Не се препоръчват седмични дози над 2 mg.
Когато Ozempic се добавя към съществуваща терапия с метформин и/или тиазолидиндион, или към инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2), приемът на настоящата доза метформин и/или тиазолидиндион, или инхибитор на SGLT2 може да продължи без промяна.
Когато Ozempic се добавя към съществуваща терапия със сулфонилурейни производни или инсулин, трябва да се има предвид понижаване на дозата сулфонилурейно производно или инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точки 4.4 и 4.8).
Не е необходим самоконтрол на глюкозата в кръвта за адаптиране на дозата Ozempic. Самоконтрол на глюкозата в кръвта е необходим за адаптиране на дозата сулфонилурейно производно и инсулин, особено когато се започне терапия с Ozempic, а инсулинът се намали. Препоръчва се намаляването на инсулина да става постепенно.
Пропусната доза
Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро и до 5 дни след пропуснатата доза. Ако са изминали повече от 5 дни, пропуснатата доза не трябва да се прилага, а да се продължи със следващата доза в деня от редовния график. При всички случаи пациентът може да възобнови редовното прилагане веднъж седмично.
Промяна на деня на прилагане
При необходимост денят на седмичното приложение може да се променя, стига интервалът от време между две дози да е поне 3 дни (>72 часа). След избирането на нов ден, прилагането веднъж седмично трябва да продължи.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане. Опитът с употребата на семаглутид при пациенти с терминално бъбречно заболяване е ограничен.
Чернодробно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Опитът от употребата на семаглутид при пациенти с тежко чернодробно увреждане е ограничен. При лечение на тези пациенти със семаглутид е необходимо повишено внимание (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на семаглутид при деца и юноши под 18-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Подкожно приложение.
Ozempic се инжектира подкожно в корема, бедрото или горната част на ръката. Мястото на инжектиране може да се променя без адаптиране на дозата. Ozempic не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно.
Ozempic се прилага веднъж седмично по което и да е време на деня, със или без храна. За допълнителна информация относно приложението вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Общи
Семаглутид не трябва да се използва за лечение на диабетна кетоацидоза. Семаглутид не е заместител на инсулина. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти, при които има бързо спиране на инсулина или намаляване на дозата инсулин, когато е започнато лечение с GLP 1 рецепторен агонист (вж. точка 4.2).
Липсва опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по NYHA и затова семаглутид не се препоръчва при тези пациенти.
Аспирация във връзка с обща анестезия или дълбока седация
Съобщени са случаи на белодробна аспирация при пациенти, получаващи GLP-1 рецепторни агонисти, които са подложени на обща анестезия или дълбока седация. Поради това преди
извършването на процедури с обща анестезия или дълбока седация трябва да се има предвид повишеният риск от наличие на остатъчно стомашно съдържимо поради забавено изпразване на стомаха (вж. точка 4.8).
Стомашно-чревни ефекти и дехидратация
Употребата на GLP-1 рецепторни агонисти може да е свързана със стомашно-чревни нежелани реакции. Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като гаденето, повръщането и диарията могат да причинят дехидратация, която в редки случаи може да доведе до влошаване на бъбречната функция (вж. точка 4.8). Пациентите лекувани със семаглутид трябва да бъдат посъветвани относно потенциалния риск от дехидратация във връзка със стомашно-чревни нежелани ефекти и да вземат предпазни мерки, за да се избегне загубата на течности.
Остър панкреатит
Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на семаглутид трябва да бъде прекратена, а ако съмненията се потвърдят, лечението със семаглутид не трябва да бъде подновявано. При пациенти с анамнеза за панкреатит трябва да се подхожда внимателно.
Хипогликемия
При пациенти, лекувани със семаглутид в комбинация със сулфонилурейни производни или инсулин, е възможно да има повишен риск от хипогликемия. Рискът от хипогликемия може да бъде понижен чрез намаляване на дозата сулфонилурейни производни или инсулин при започване на лечение със семаглутид (вж. точка 4.8).
Диабетна ретинопатия
При пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин и семаглутид, е наблюдаван повишен риск от развитие на усложнения на диабетна ретинопатия (вж. точка 4.8). Необходимо е повишено внимание при използване на семаглутид при пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин. Тези пациенти трябва да се проследяват внимателно и да се лекуват съобразно клиничните указания. Бързото подобряване на гликемичния контрол е свързано с временно влошаване на диабетната ретинопатия, но други механизми не могат да бъдат изключени.
Няма опит от лечението със семаглутид 2 mg при пациенти с диабет тип 2 с неконтролирана и потенциално нестабилна диабетна ретинопатия и затова семаглутид 2 mg не се препоръчва при тези пациенти.
Неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НПИОН)
Данните от епидемиологични проучвания показват повишен риск от неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НПИОН) по време на лечението със семаглутид. Няма определен интервал от време след започване на лечението, през който може да се развие НПИОН. Внезапната загуба на зрение трябва да е повод за офталмологично изследване и ако НПИОН се потвърди, лечението със семаглутид трябва да се преустанови, (вж. точка 4.8).
Пациенти с гастропареза
Пациентите, лекувани със семаглутид, които имат гастропареза могат да получат по-сериозни или по-тежки стомашно-чревни нежелани събития. Семаглутид трябва да се използва с
повишено внимание при тези пациенти, като употребата му не се препоръчва, ако гастропарезата е тежка (вж. точка 4.8).
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Семаглутид забавя изпразването на стомаха и може да повлияе върху скоростта на абсорбция на съпътстващо прилагани перорални лекарствени продукти. Семаглутид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи перорални лекарствени продукти, които изискват бърза стомашно-чревна абсорбция.
Парацетамол
Фармакокинетиката на парацетамол по време на тест със стандартизирано хранене показва, че семаглутид забавя скоростта на изпразване на стомаха. След съпътстваща употреба с 1 mg семаглутид AUC0-60min и Cmax на парацетамол се понижават съответно с 27% и 23%. Не се повлиява общата експозиция на парацетамол (AUC0-5h). При лечение със семаглутид 2,4 mg не се наблюдава клинично значим ефект върху скоростта на изпразване на стомаха след
20-седмично приложение, вероятно поради ефект на привикване. Не е необходимо адаптиране на дозата парацетамол, когато се прилага със семаглутид.
Перорални контрацептиви
Не се очаква семаглутид да понижава ефекта от перорални контрацептиви, тъй като семаглутид не променя цялостната експозиция на етинилестрадиол и на левоноргестрел до клинично значима степен при едновременното му приложение с комбиниран перорален контрацептивен лекарствен продукт (0,03 mg етинилестрадиол/0,15 mg левоноргестрел). Не се повлиява експозицията на етинилестрадиол. Наблюдава се 20% повишение на експозицията на левоноргестрел в стационарно състояние. Не се повлиява Cmax на което и да е от съединенията.
Аторвастатин
Семаглутид не променя общата експозиция на аторвастатин след прилагане на еднократна доза аторвастатин (40 mg). Cmax на аторвастатин намалява с 38%. Това е оценено като клинично незначимо.
Дигоксин
Семаглутид не променя общата експозиция или Cmax на дигоксин след еднократна доза дигоксин (0,5 mg).
Метформин
Семаглутид не променя общата експозиция или Cmax на метформин след прилагане на 500 mg
два пъти дневно за 3,5 дни.
Варфарин и други кумаринови производни
Семаглутид не променя общата експозиция или Cmax на R- и S-варфарин след еднократна доза варфарин (25 mg), а фармакодинамичните ефекти на варфарин, измерени чрез международното нормализирано отношение (INR), не се повлияват по клинично значим начин. Въпреки това се съобщава за случаи на намалено INR при съпътстващо приложение на аценокумарол и
семаглутид. При започване на лечение със семаглутид при пациенти на варфарин или други кумаринови производни се препоръчва често проследяване на INR.
Жени с детероден потенциал
Препоръчва се жените с детероден потенциал да използват контрацепция по време на лечението със семаглутид.
Бременност
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Има ограничени данни за употребата на семаглутид при бременни жени. Затова семаглутид не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, семаглутид трябва да се прекрати. Лечението със семаглутид трябва да се прекрати поне 2 месеца преди планираната бременност поради дългия му полуживот (вж. точка 5.2).
Кърмене
При плъхове семаглутид се екскретира в млякото. Тъй като не може да се изключи риск за кърмачето, семаглутид не трябва да се използва в периода на кърмене.
Фертилитет
Ефектът на семаглутид върху фертилитета при хора не е известен. Семаглутид не влияе върху фертилитета на мъжки плъхове. При женски плъхове са наблюдавани удължаване на естралния цикъл и слабо намаляване на броя овулации при дози, свързани със загуба на майчиното телесно тегло (вж. точка 5.3).
Семаглутид не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Когато се използва в комбинация със сулфонилурейни производни или инсулин, пациентите трябва да бъдат предупреждавани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или използват машини (вж. точка 4.4).
Резюме на профила на безопасност
В 8 изпитвания фаза 3a 4 792 пациенти са експонирани на семаглутид до 1 mg. Най-често съобщаваните нежелани реакции в клинични изпитвания са стомашно-чревни нарушения, включително гадене (много чести), диария (много чести) и повръщане (чести). Тези реакции обикновено са слаби или умерени по тежест и с кратка продължителност.
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 1 представя нежеланите реакции, установени във всички изпитвания фаза 3 (включително дългосрочното изпитване за сърдечносъдови резултати) и от постмаркетингови съобщения при пациенти със захарен диабет тип 2 (допълнително описани в точка 5.1).
Честотите на нежеланите реакции (с изключение на усложнения при диабетната ретинопатия, вж. бележката под линия в Таблица 1) се основават на сбора от изпитванията фаза 3a, която не включва изпитването за сърдечносъдови резултати (за допълнителни подробности вижте текста под таблицата).
Реакциите са изброени по-долу по системо-органен клас и абсолютна честота. Честотите са определени, както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до
<1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота: (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Честота на нежелани реакции на семаглутид
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | Снеизвестн а честота |
| Наруше | Свръхчувствит | Анафилак | ||||
| ния на | елноств | тична | ||||
| имуннат | реакция | |||||
| а | ||||||
| система | ||||||
| Наруше ния на метабол изма и хранене то | Хипоглике мияa при употреба с инсулин или сулфонилу рейнипроизводн и | Хипогликеми яa при употреба с други перорални антидиабетни лекарства (OAD) | ||||
| Намаленапетит | ||||||
| Наруше ния на | Замайване Главоболие | Дисгеузия | Дизестезияг | |||
| нервнат | ||||||
| а | ||||||
| система | ||||||
| Наруше ния на очите | Усложнения на диабетна ретинопатияб | Неартери итна предна исхемич на оптична невропат ия (НПИОН) | ||||
| Сърдечн и нарушения | Повишена сърдечна честота | |||||
| Стомаш | Гадене | Повръщане | Остър | Чревна | ||
| но- | Диария | Абдоминалн | панкреатит | непроходи | ||
| чревни | а болка | Забавено | мостг | |||
| наруше | Абдоминалн | изпразване на | ||||
| ния | а дистензия | стомаха | ||||
| Запек | ||||||
| Диспепсия | ||||||
| Гастрит | ||||||
| Гастроезофа |
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | Снеизвестн а честота |
| геална рефлуксна болест ОригванеФлатуленци я | ||||||
| Хепатоб илиарни нарушения | Холелитиаза | |||||
| Наруше ния на | Ангиоедемг | |||||
| кожата | ||||||
| и | ||||||
| подкожн | ||||||
| ата | ||||||
| тъкан | ||||||
| Общи | Умора | Реакции на | ||||
| наруше | мястото на | |||||
| ния и | инжектиране | |||||
| ефекти | ||||||
| на | ||||||
| мястото | ||||||
| на | ||||||
| приложе | ||||||
| ние | ||||||
| Изследв | Повишена | |||||
| ания | липаза | |||||
| Повишена | ||||||
| амилаза | ||||||
| Понижено | ||||||
| тегло |
a) Хипогликемия, определена като тежка (налагаща помощ от друго лице) или симптоматична, в комбинация с кръвна глюкоза < 3,1 mmol/l.
б) Усложненията на диабетна ретинопатия са комбинация от: фотокоагулация на ретината, лечение с интравитреални средства, кръвоизлив в стъкловидното тяло, свързана с диабет слепота (с категория нечести). Честотата е въз основа на изпитването за сърдечносъдови резултати.
в) Групов термин, покриващ също нежелани събития, свързани със свръхчувствителност, като обрив и уртикария.
г) От постмаркетингови съобщения.
2-годишно изпитване за сърдечносъдови резултати и безопасност
При популацията с висок сърдечносъдов риск профилът на нежеланите реакции е подобен на този, наблюдаван в останалите изпитвания фаза 3a (описан в точка 5.1).
Описание на избрани нежелани реакции
Хипогликемия
Не са наблюдавани епизоди на тежка хипогликемия при използване на семаглутид като монотерапия. Тежка хипогликемия се наблюдава предимно при използване на семаглутид в комбинация със сулфонилурейни производни (1,2% от участниците,
0,03 събития/пациентогодина) или инсулин (1,5% от участниците,
0,02 събития/пациентогодина). Наблюдавани са няколко епизоди (0,1% от участниците, 0,001 събития/пациентогодина) при семаглутид в комбинация с перорални антидиабетни лекарства, различни от сулфонилурейни производни.
Класифицирана от Американската диабетна асоциация (American Diabetes Association, ADA) хипогликемия настъпва при 11,3% (0,3 събития/пациентогодина) от пациентите, когато семаглутид 1 mg е добавен към инхибитор на SGLT2 в SUSTAIN 9 спрямо 2,0%
(0,04 събития/пациентогодина) от пациентите, на които се прилага плацебо. Тежка хипогликемия е съобщена при съответно 0,7% (0,01 събития/пациентогодина) и 0% от пациентите.
В едно 40-седмично изпитване фаза 3b при пациенти, получаващи семаглутид 1 mg и 2 mg, болшинството хипогликемични епизоди (45 от 49 епизода) възникват, когато семаглутид е използван в комбинация със сулфонилурейни производни или инсулин. Като цяло, при семаглутид 2 mg няма повишен риск от хипогликемия.
Стомашно-чревни нежелани реакции
Гадене възниква при 17% и 19,9% от пациентите, лекувани със семаглутид съответно 0,5 mg и 1 mg, диария – при 12,2% и 13,3%, а повръщане – при 6,4% и 8,4%. Повечето събития са слаби или умерени по тежест и с кратка продължителност. Събитията довеждат до прекратяване на лечението съответно при 3,9% и 5% от пациентите. Събитията най-често са съобщавани през първите месеци от лечението.
Пациентите с ниско телесно тегло могат да получат повече стомашно-чревни нежелани реакции при лечение със семаглутид.
В едно 40-седмично изпитване фаза 3b при пациенти, получаващи семаглутид 1 mg и 2 mg, гадене се появява при сходен процент от пациентите, лекувани съответно със семаглутид 1 mg и 2 mg. Диария и повръщане се появяват при по-висок процент от пациентите, когато са лекувани със семаглутид 2 mg в сравнение със семаглутид 1 mg. Стомашно-чревните нежелани реакции водят до прекъсване на лечението при сходен процент в групите на лечение, получаващи семаглутид 1 mg и 2 mg.
При съпътстваща употреба с инхибитор на SGLT2 в SUSTAIN 9 настъпват констипация и гастроезофагеална рефлуксна болест съответно при 6,7% и 4% от пациентите, лекувани със семаглутид 1 mg спрямо липса на събития при пациенти, на които се прилага плацебо. Разпространението на тези събития не намалява с течение на времето.
Пациентите с гастропареза могат да получат по-сериозни или по-тежки стомашно-чревни ефекти, когато се лекуват със семаглутид.
Остър панкреатит
Честотата на остър панкреатит, потвърден чрез експертна оценка, съобщен в клинични изпитвания фаза 3а, е съответно 0,3% при семаглутид и 0,2% при продукта за сравнение. В 2-годишното изпитване за оценка на сърдечносъдови резултати, честотата на остър панкреатит, потвърден чрез експертна оценка, е 0,5% за семаглутид и 0,6% за плацебо (вж. точка 4.4).
Усложнения на диабетна ретинопатия
2-годишно клинично изпитване изследва 3 297 пациенти с диабет тип 2, висок сърдечносъдов риск, голяма продължителност на диабета и лошо контролирана кръвна глюкоза. В това изпитване възникват събития, определени като усложнения на диабетна ретинопатия, при
повече пациенти, лекувани със семаглутид (3%), в сравнение с плацебо (1,8%). Това се наблюдава при пациентите, лекувани с инсулин, които имат известна диабетна ретинопатия. Разликата в леченията възниква рано и продължава по време на изпитването. Систематична оценка на усложненията на диабетна ретинопатия е извършена само в изпитването за сърдечносъдови резултати. В клинични изпитвания до 1 година, включващи 4 807 пациенти с диабет 2, се съобщават нежелани събития, свързани с диабетна ретинопатия, в подобни дялове сред участниците, лекувани със семаглутид (1,7%) и сравнителен продукт (2,0%).
Неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НПИОН)
Резултатите от няколко големи епидемиологични проучвания показват, че експозицията на семаглутид при възрастни с диабет тип 2 е свързана с приблизително двукратно увеличение на относителния риск от развитие на НПИОН, което съответства на приблизително един допълнителен случай на 10 000 човекогодини лечение.
Прекратяване поради нежелано събитие
Честотата на прекратяване на лечението поради нежелани събития е 6,1% и 8,7% при пациентите, лекувани със семаглутид съответно 0,5 mg и 1 mg, спрямо 1,5% при плацебо. Най-честите нежелани събития, водещи до прекратяване, са стомашно-чревни.
Реакции на мястото на инжектиране
Съобщават се реакции (напр. обрив и еритем) на мястото на инжектиране от 0,6% и 0,5% от пациентите, лекувани със семаглутид съответно 0,5 mg и 1 mg. Тези реакции обикновено са леки.
Имуногенност
В съответствие с потенциалните имуногенни свойства на лекарствените продукти, съдържащи протеини или пептиди, пациентите могат да развият антитела след лечение със семаглутид.
Делът на пациентите с положителен тест за антитела срещу семаглутид в който и да е момент след изходното ниво е нисък (1−3%) и нито един пациент няма неутрализиращи антитела срещу семаглутид или антисемаглутид антитела с неутрализиращ ефект спрямо ендогенния GLP-1 в края на изпитването.
Повишена сърдечна честота
Повишена сърдечна честота е наблюдавана при GLP-1 рецепторните агонисти. При изпитвания фаза 3а, е наблюдавано средно повишение от 1 до 6 удара в минута от изходно ниво 72 до 76 удара в минута при участници, лекувани с Ozempic. В дългосрочно клинично изпитване при участници със сърдечносъдови рискови фактори, 16% от участниците, лекувани с Ozempic са имали повишена сърдечна честота от >10 удара в минута, в сравнение с 11% от участниците на плацебо след 2 години лечение.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В клинични изпитвания се съобщават случаи на предозиране до 4 mg на единична доза и до 4 mg на седмица. Най-често съобщаваната нежелана реакция е гадене. Всички пациенти са се възстановили без усложнения.
Липсва конкретен антидот при предозиране със семаглутид. В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. За тези симптоми може да е необходим продължителен период на наблюдение и
лечение, имайки предвид дългия полуживот на семаглутид приблизително 1 седмица (вж. точка 5.2).
Фармакологични свойства - Ozempic 2 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, аналози на глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1), ATC код: A10BJ06
Механизъм на действие
Семаглутид е аналог на GLP-1 с 94% степен на хомоложност спрямо човешкия GLP-1. Семаглутид действа като GLP-1 рецепторен агонист, който избирателно се свързва към и активира GLP-1 рецептора, прицелен за естествения GLP-1.
GLP-1 е физиологичен хормон с няколко действия по отношение на регулацията на глюкоза и апетита, върху сърдечносъдовата система и бъбреците. Ефектите върху глюкозата и апетита се медиират специфично чрез GLP-1 рецепторите в панкреаса и мозъка.
Семаглутид понижава кръвната глюкоза по глюкозозависим начин, като стимулира секрецията на инсулин и намалява секрецията на глюкагон при висока кръвна глюкоза. Механизмът на понижаване на кръвната глюкоза включва и леко забавяне на изпразването на стомаха в ранната фаза след хранене. При хипогликемия семаглутид намалява секрецията на инсулин и не нарушава секрецията на глюкагон.
Семаглутид намалява телесното тегло и телесните мазнини чрез намален енергиен прием, включващ цялостно понижен апетит. Освен това семаглутид намалява желанието за храни с високо съдържание на мазнини.
GLP-1 рецептори се намират също и в сърцето, съдовете, имунната система и бъбреците. Механизмът на действие на семаглутид вероятно е многофакторен. Индиректните ефекти се проявяват чрез благоприятния ефект на семаглутид върху плазмените липиди, понижаването на систоличното кръвно налягане и намаляване на възпалението в клинични проучвания, но вероятно са налични и преки ефекти. В проучвания при животни семаглутид отслабва развитието на атеросклероза, като предотвратява развитието на аортна плака и намалява възпалението в плаката.
Клиничните данни показват, че семаглутид понижава албуминурията при пациенти с бъбречно заболяване.
Фармакодинамични ефекти
Всички фармакодинамични оценки са извършени след 12-седмично лечение (включително повишаването на дозата) в стационарно състояние с 1 mg семаглутид седмично.
Глюкоза на гладно и след хранене
Семаглутид понижава концентрациите на глюкоза на гладно и след хранене. При пациенти с диабет тип 2 лечението с 1 mg семаглутид води до понижаване на глюкозата като абсолютна промяна спрямо изходното ниво (mmol/l) и относително понижаване в сравнение с плацебо (%) при глюкозата на гладно (1,6 mmol/l; понижение 22%), глюкозата 2 часа след хранене
(4,1 mmol/l; понижение 37%), средната концентрация на глюкоза за 24 часа (1,7 mmol/l; понижение 22%) и постпрандиалните колебания на глюкозата след 3 хранения (0,6–1,1 mmol/l) в сравнение с плацебо. Семаглутид понижава глюкозата на гладно след първата доза.
Бета-клетъчна функция и инсулинова секреция
Семаглутид подобрява бета-клетъчната функция. В сравнение с плацебо семаглутид подобрява инсулиновия отговор в първа и втора фаза, съответно 3- и 2-кратно и увеличава максималния бета-клетъчен секреторен капацитет при пациенти с диабет тип 2. Освен това лечението със семаглутид повишава концентрациите на инсулин на гладно в сравнение с плацебо.
Секреция на глюкагон
Семаглутид понижава концентрациите на глюкагон на гладно и след хранене. При пациенти с диабет тип 2 семаглутид постига следните относителни понижения на глюкагон в сравнение с плацебо: глюкагон на гладно (8–21%), глюкагонов отговор след хранене (14–15%) и средна концентрация на глюкагон за 24 часа (12%).
Глюкозозависима секреция на инсулин и глюкагон
Семаглутид понижава високите концентрации на кръвна глюкоза, като стимулира секрецията на инсулин и намалява секрецията на глюкагон по глюкозозависим начин. С помощта на семаглутид скоростта на инсулинова секреция при пациенти с диабет тип 2 е сравнима с тази при здрави участници.
При индуцирана хипогликемия семаглутид в сравнение с плацебо не променя противорегулаторните отговори с повишен глюкагон и не нарушава понижаването на C-пептида при пациенти с диабет тип 2.
Изпразване на стомаха
Семаглутид причинява леко забавяне на изпразването на стомаха след хранене и по този начин понижава скоростта, с която глюкозата навлиза в кръвообращението след хранене.
Апетит, енергиен прием и хранителни предпочитания
Семаглутид в сравнение с плацебо понижава енергийния прием от 3 последователни хранения по желание (ad libitum) с 18–35%. Това се подпомага чрез индуцираното от семаглутид потискане на апетита в състояние както на гладно, така и след хранене, подобрен контрол на храненето, по-слабо желание за хранене и относително по-слабо предпочитание към храни с високо съдържание на мазнини.
Липиди на гладно и след хранене
Семаглутид в сравнение с плацебо понижава концентрациите на триглицериди на гладно и холестерол в липопротеини с много ниска плътност (VLDL) съответно с 12% и 21%.
Повишаването на постпрандиалните триглицериди и VLDL холестерола като отговор към храни, богати на мазнини, е намалено с >40%.
Сърдечна електрофизиология (QTc)
В цялостно изпитване за QTc се изследва ефектът на семаглутид върху сърдечната реполяризация. Семаглутид не удължава QTc интервала при дозови нива до 1,5 mg в стационарно състояние.
Клинична ефективност и безопасност
Подобряването на гликемичния контрол, намаляването на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност, загубата на тегло и намаляването на риска от прогресия на хронично бъбречно заболяване са неразделна част от лечението на диабет тип 2.
Ефикасността и безопасността на семаглутид 0,5 mg и 1 mg веднъж седмично са оценени в шест рандомизирани, контролирани изпитвания фаза 3a, включващи 7 215 пациенти със захарен диабет тип 2 (4 107 лекувани със семаглутид). Основна цел в пет изпитвания (SUSTAIN 1–5) е оценката на гликемичната ефикасност, а в едно изпитване (SUSTAIN 6) – сърдечносъдовите резултати.
Ефикасността и безопасността на семаглутид 2 mg веднъж седмично е оценена в изпитване фаза 3b (SUSTAIN FORTE), което включва 961 пациенти.
В допълнение изпитване фаза 3б (SUSTAIN 7), включващо 1 201 пациенти, е проведено за сравнение на ефикасността и безопасността на семаглутид 0,5 mg и 1 mg веднъж седмично съответно с дулаглутид 0,75 mg и 1,5 mg веднъж седмично. Изпитване фаза 3б (SUSTAIN 9) е проведено за изследване на ефикасността и безопасността на семаглутид като допълнение към лечение с инхибитор на SGLT2.
Лечението със семаглутид демонстрира трайни, статистически превъзхождащи и клинично значими понижения в HbA1c и телесното тегло за период до 2 години в сравнение с плацебо и лечение с активна контрола (ситаглиптин, инсулин гларжин, екзенатид с удължено освобождаване (ER) и дулаглутид).
Ефикасността на семаглутид не се повлиява от възрастта, пола, расата, етноса, изходния ИТМ, изходното телесно тегло (kg), продължителността на диабета и степента на увреждане на бъбречната функция.
Резултатите се насочват към периода на лечение при всички рандомизирани участници (анализи, базирани на смесени модели при повторни измервания или множествено приписване на стойности).
Допълнително е проведено изпитване фаза 3b (SUSTAIN 11) за изследване на ефекта на семаглутид спрямо инсулин аспарт, като допълваща терапия към метформин и оптимизиран инсулин гларжин (U100).
Проведени са изпитвания за резултати по отношение на бъбреците фаза 3b (FLOW), включващи 3 533 пациенти, за изследване на ефектите на семаглутид 1 mg веднъж седмично спрямо плацебо върху прогресията на бъбречното увреждане при пациенти с диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване.
Проведено е изпитване за функционален капацитет фаза 3b (STRIDE), включващо
792 пациенти, за изследване на ефектите на семаглутид 1 mg веднъж седмично спрямо плацебо при пациенти с диабет тип 2 и периферна артериална болест.
Подробна информация е представена по-долу.
SUSTAIN 1 – Монотерапия
В 30-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване 388 неподходящо контролирани чрез диета и упражнения пациенти са рандомизирани на семаглутид 0,5 mg или семаглутид 1 mg веднъж седмично или на плацебо.
Таблица 2 SUSTAIN 1: Резултати на седмица 30
| Семаглутид 0,5 mg | Семаглутид1 mg | Плацебо | |
| Популация Intent-to-Treat (ITT) (N) | 128 | 130 | 129 |
| HbA1c (%) | |||
| Изходно ниво (средно) | 8,1 | 8,1 | 8,0 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -1,5 | -1,6 | 0 |
| Разлика спрямо плацебо [95% CI] | -1,4 [-1,7; -1,1]a | -1,5 [-1,8; -1,2]a | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c< 7% | 74 | 72 | 25 |
| ППГ (mmol/l) | |||
| Изходно ниво (средно) | 9,7 | 9,9 | 9,7 |
| Семаглутид 0,5 mg | Семаглутид1 mg | Плацебо | |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -2,5 | -2,3 | -0,6 |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Изходно ниво (средно) | 89,8 | 96,9 | 89,1 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -3,7 | -4,5 | -1,0 |
| Разлика спрямо плацебо [95% CI] | -2,7 [-3,9; -1,6]a | -3,6 [-4,7; -2,4]a | - |
ap < 0,0001 (2-странен) за превъзходство
SUSTAIN 2 – Семаглутид спрямо ситаглиптин, и двата продукта в комбинация с 1–2 перорални антидиабетни лекарствени продукти (метформин и/или тиазолидиндиони)
В 56-седмично активно-контролирано, двойно-сляпо изпитване 1 231 пациенти са рандомизирани на семаглутид 0,5 mg веднъж седмично, семаглутид 1 mg веднъж седмично или ситаглиптин 100 mg веднъж дневно, при всички случаи в комбинация с метформин (94%) и/или тиазолидиндиони (6%).
Таблица 3 SUSTAIN 2: Резултати на седмица 56
| Семаглутид 0,5 mg | Семаглутид1 mg | Ситаглипти н100 mg | |
| Популация Intent-to-Treat (ITT) (N) | 409 | 409 | 407 |
| HbA1c (%) | |||
| Изходно ниво (средно) | 8,0 | 8,0 | 8,2 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 56 | -1,3 | -1,6 | -0,5 |
| Разлика спрямо ситаглиптин [95% CI] | -0,8 [-0,9; -0,6]a | -1,1 [-1,2; -0,9]a | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c< 7% | 69 | 78 | 36 |
| ППГ (mmol/l) | |||
| Изходно ниво (средно) | 9,3 | 9,3 | 9,6 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 56 | -2,1 | -2,6 | -1,1 |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Изходно ниво (средно) | 89,9 | 89,2 | 89,3 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 56 | -4,3 | -6,1 | -1,9 |
| Разлика спрямо ситаглиптин [95% CI] | -2,3 [-3,1; -1,6]a | -4,2 [-4,9; -3,5]a | - |
ap < 0,0001 (2-странен) за превъзходство
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, ,
,
,
,
, ,
,
,
,
,
,
Време от рандомизирането (седмица) Семаглутид 0,5 mg Семаглутид 1 mg Ситаглиптин
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, ,
,
,
,
,
,
.
Време от рандомизирането (седмица)
Семаглутид 0,5 mg Семаглутид 1 mg
Ситаглиптин
HbA1c (%)
Промяна спрямо изходното ниво
Телесно тегло (kg)
Промяна спрямо изходното ниво
Фигура 1 Средна промяна в HbA1c (%) и телесното тегло (kg) от изходното ниво до 56-та седмица
SUSTAIN 7 – Семаглутид спрямо дулаглутид, и двата продукта в комбинация с метформин В 40-седмично открито изпитване 1 201 пациенти на метформин са рандомизирани 1:1:1:1 съответно на семаглутид 0,5 mg, дулаглутид 0,75 mg, семаглутид 1 mg, или дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично.
Изпитването сравнява 0,5 mg семаглутид с 0,75 mg дулаглутид и 1 mg семаглутид с 1,5 mg
дулаглутид.
Най-честите нежелани събития са стомашно-чревните нарушения и са настъпили при подобни дялове пациенти, лекувани със семаглутид 0,5 mg (129 пациенти [43%]), семаглутид 1 mg (133
[44%]) и дулаглутид 1,5 mg (143 [48%]); по-малко пациенти са получили стомашно-чревни
нарушения с дулаглутид 0,75 mg (100 [33%]).
На седмица 40, повишението на честотата на пулса при семаглутид (0,5 mg и 1 mg) и дулаглутид (0,75 mg и 1,5 mg) е 2,4; 4,0, и 1,6; 2,1, удара/min, съответно.
Таблица 4 SUSTAIN 7: Резултати на седмица 40
| Семаглутид 0,5 mg | Семаглутид1 mg | Дулаглутид 0,75 mg | Дулаглутид 1,5 mg | |
| Популация Intent-to-Treat (ITT) (N) | 301 | 300 | 299 | 299 |
| HbA1c (%) | ||||
| Изходно ниво (средно) | 8,3 | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 40 | -1,5 | -1,8 | -1,1 | -1,4 |
| Разлика спрямо дулаглутид [95% CI] | -0,4б[-0,6, -0,2]a | -0,4в[-0,6, -0,3]a | - | - |
| Пациенти (%), достигналиHbA1c < 7% | 68 | 79 | 52 | 67 |
| ППГ (mmol/l) | ||||
| Изходно ниво (средно) | 9,8 | 9,8 | 9,7 | 9,6 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 40 | -2,2 | -2,8 | -1,9 | -2,2 |
| Телесно тегло (kg) | ||||
| Изходно ниво (средно) | 96,4 | 95,5 | 95,6 | 93,4 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 40 | -4,6 | -6,5 | -2,3 | -3,0 |
| Разлика спрямо дулаглутид [95% CI] | -2,3б[-3,0, -1,5]a | -3,6в[-4,3, -2,8]a | - | - |
ap <0,0001 (2-странен) за превъзходство
б семаглутид 0,5 mg спрямо дулаглутид 0,75 mg
HbA1c (%)
Телесно тегло (kg)
в семаглутид 1 mg спрямо дулаглутид 1,5 mg
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
Време от рандомизирането (седмица)
Семаглутид 0,5 mg Семаглутид1 mg
Дулаглутид 0,75 mg Дулаглутид 1,5 mg
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
Време от рандомизирането (седмица)
Семаглутид 0,5 mg Семаглутид 1 mg
Дулаглутид 0,75 mg Дулаглутид 1,5 mg
Фигура 2 Средна промяна в HbA1c (%) и телесното тегло (kg) от изходното ниво до седмица 40
SUSTAIN 3 – Семаглутид спрямо екзенатид ER, и двата продукта в комбинация с метформин или метформин със сулфонилурейни производни
В 56-седмично открито изпитване 813 пациенти, приемащи само метформин (49%), метформин със сулфонилурейни производни (45%) или друго (6%), са рандомизирани на семаглутид 1 mg или екзенатид ER 2 mg веднъж седмично.
Таблица 5 SUSTAIN 3: Резултати на седмица 56
| Семаглутид1 mg | Екзенатид ER2 mg | |
| Популация Intent-to-Treat (ITT) (N) | 404 | 405 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво (средно) | 8,4 | 8,3 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 56 | -1,5 | -0,9 |
| Разлика спрямо екзенатид [95% CI] | -0,6 [-0,8; -0,4]a | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c < 7% | 67 | 40 |
| ППГ (mmol/l) | ||
| Изходно ниво (средно) | 10,6 | 10,4 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 56 | -2,8 | -2,0 |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво (средно) | 96,2 | 95,4 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 56 | -5,6 | -1,9 |
| Разлика спрямо екзенатид [95% CI] | -3,8 [-4,6; -3,0]a | - |
ap < 0,0001 (2-странен) за превъзходство
SUSTAIN 4 – Семаглутид спрямо инсулин гларжин, и двата продукта в комбинация с 1–2 перорални антидиабетни лекарствени продукти (метформин или метформин и сулфонилурейни производни)
В 30-седмично открито изпитване със сравнителен продукт 1 089 пациенти са рандомизирани на семаглутид 0,5 mg веднъж седмично, семаглутид 1 mg веднъж седмично или инсулин гларжин веднъж дневно при фонова терапия с метформин (48%) или метформин и сулфонилурейни производни (51%).
Таблица 6 SUSTAIN 4: Резултати на седмица 30
| Семаглутид 0,5 mg | Семаглутид1 mg | Инсулин гларжин | |
| Популация Intent-to-Treat (ITT) (N) | 362 | 360 | 360 |
| HbA1c (%) | |||
| Изходно ниво (средно) | 8,1 | 8,2 | 8,1 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -1,2 | -1,6 | -0,8 |
| Разлика спрямо инсулин гларжин [95% CI] | -0,4 [-0,5; -0,2]a | -0,8 [-1,0; -0,7]a | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c < 7% | 57 | 73 | 38 |
| ППГ (mmol/l) | |||
| Изходно ниво (средно) | 9,6 | 9,9 | 9,7 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -2,0 | -2,7 | -2,1 |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Изходно ниво (средно) | 93,7 | 94,0 | 92,6 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -3,5 | -5,2 | +1,2 |
| Разлика спрямо инсулин гларжин [95% CI] | -4,6 [-5,3; -4,0]a | -6,34 [-7,0; -5,7]a | - |
ap < 0,0001 (2-странен) за превъзходство
SUSTAIN 5 – Семаглутид спрямо плацебо, и двата продукта в комбинация с базален инсулин В 30-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване 397 неподходящо контролирани с базален инсулин със или без метформин пациенти са рандомизирани на семаглутид 0,5 mg веднъж седмично, семаглутид 1 mg веднъж седмично или плацебо.
Таблица 7 SUSTAIN 5: Резултати на седмица 30
| Семаглутид 0,5 mg | Семаглутид1 mg | Плацебо | |
| Популация Intent-to-Treat (ITT) (N) | 132 | 131 | 133 |
| HbA1c (%) | |||
| Изходно ниво (средно) | 8,4 | 8,3 | 8,4 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -1,4 | -1,8 | -0,1 |
| Разлика спрямо плацебо [95%CI] | -1,4 [-1,6; -1,1]a | -1,8 [-2,0; -1,5]a | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c< 7% | 61 | 79 | 11 |
| ППГ (mmol/l) | |||
| Изходно ниво (средно) | 8,9 | 8,5 | 8,6 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -1,6 | -2,4 | -0,5 |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Изходно ниво (средно) | 92,7 | 92,5 | 89,9 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -3,7 | -6,4 | -1,4 |
| Разлика спрямо плацебо [95%CI] | -2,3 [-3,3; -1,3]a | -5,1 [-6,1; -4,0]a | - |
ap < 0,0001 (2-странен) за превъзходство
SUSTAIN FORTE – Семаглутид 2 mg спрямо семаглутид 1 mg
В 40-седмично, двойно-сляпо изпитване 961 пациенти, недостатъчно добре контролирани с метформин със или без сулфонилурейни производни, са рандомизирани на семаглутид 2 mg веднъж седмично или семаглутид 1 mg веднъж седмично.
Лечението със семаглутид 2 mg води до статистическо превъзходство в понижението на НbA1c след 40-седмично лечение в сравнение със семаглутид 1 mg.
Таблица 8 SUSTAIN FORTE: Резултати на седмица 40
| Семаглутид1 mg | Семаглутид2 mg | |
| Популация Intent-to-Treat (ITT) (N) | 481 | 480 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво (средно) | 8,8 | 8,9 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 40 | -1,9 | -2,2 |
| Разлика спрямо семаглутид 1 mg[95% CI] | - | -0,2 [-0,4; -0,1]a |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c <7% | 58 | 68 |
| ППГ (mmol/l) | ||
| Изходно ниво (средно) | 10,9 | 10,7 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 40 | -3,1 | -3,4 |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво (средно) | 98,6 | 100,1 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 40 | -6,0 | -6.9 |
| Разлика спрямо семаглутид 1 mg[95% CI] | -0,9 [-1,7; -0,2]b |
ap<0,001 (2-странен) за превъзходство
bp<0,05 (2-странен) за превъзходство
SUSTAIN 9 – Семаглутид спрямо плацебо като допълнение към инхибитор на SGLT2 ±
метформин или сулфонилурейни производни
В 30-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване 302 пациенти, неподходящо контролирани с инхибитор на SGLT2 със или без метформин или сулфонилурейни производни, са рандомизирани на семаглутид 1,0 mg веднъж седмично или плацебо.
Таблица 9 SUSTAIN 9: Резултати на седмица 30
| Семаглутид1 mg | Плацебо | |
| Популация Intent-to-Treat (ITT) (N) | 151 | 151 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво (средно) | 8,0 | 8,1 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -1,5 | -0,1 |
| Разлика спрямо плацебо [95% CI] | -1,4 [-1,6; -1,2]a | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c < 7% | 78,7 | 18,7 |
| FPG (mmol/L) | ||
| Изходно ниво (средно) | 9,1 | 8,9 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -2,2 | 0,0 |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво (средно) | 89,6 | 93,8 |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 30 | -4,7 | -0,9 |
| Семаглутид1 mg | Плацебо | |
| Разлика спрямо плацебо [95% CI] | -3,8 [-4,7; -2,9]a | - |
ap < 0,0001 (2-странен) за превъзходство, коригиран за множественост въз основа на йерархично тестване на стойността на HbA1c и телесното тегло
SUSTAIN-11 – Семаглутид спрямо инсулин аспарт като допълваща терапия към инсулин гларжин + метформин
В 52-седмично открито изпитване 1 748 участници с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 след 12-седмичен период на въвеждане на инсулин гларжин и метформин са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или семаглутид веднъж седмично (0,5 mg или 1,0 mg), или инсулин аспарт три пъти дневно. Включената популация е със средна продължителност на диабета 13,4 години и средна стойност на HbA1c 8,6%, при прицелен HbA1c 6,5-7,5%.
Лечението със семаглутид води до намаляване на HbA1c на седмица 52 (-1,5% при семаглутид спрямо -1,2% при инсулин аспарт).
Тежките хипогликемични епизоди в двете рамена на лечение са малко на брой (4 епизода при семаглутид спрямо 7 епизода при инсулин аспарт).
Средното телесно тегло на изходно ниво намалява при семаглутид (-4,1 kg) и се повишава при инсулин аспарт (+2,8 kg), като изчислената разлика в лечението е -6,99 kg (95% CI -7,41 до - 6,57) на седмица 52.
Комбинация със сулфонилурейни производни като монотерапия
В SUSTAIN 6 (вж. подточка „Сърдечносъдово заболяване“) 123 пациенти на изходното ниво приемат сулфонилурейни производни като монотерапия. HbA1c на изходното ниво е 8,2%, 8,4% и 8,4% съответно за семаглутид 0,5 mg, семаглутид 1 mg и плацебо. На седмица 30 промяната в HbA1c е -1,6%, -1,5% и 0,1% съответно за семаглутид 0,5 mg, семаглутид 1 mg и плацебо.
Комбинация с предварително смесен инсулин ± 1 – 2 OAD
В SUSTAIN 6 (вж. подточка „Сърдечносъдово заболяване“) 867 пациенти на изходното ниво приемат предварително смесен инсулин (със или без OAD). HbA1c на изходното ниво е 8,8%, 8,9% и 8,9% съответно за семаглутид 0,5 mg, семаглутид 1 mg и плацебо. На седмица 30 промяната в HbA1c е -1,3%, -1,8% и -0,4% съответно за семаглутид 0,5 mg, семаглутид 1 mg и плацебо.
Сърдечносъдово заболяване
В 104-седмично двойно-сляпо изпитване (SUSTAIN 6) 3 297 пациенти със захарен диабет тип 2 и висок сърдечносъдов риск са рандомизирани на семаглутид 0,5 mg веднъж седмично, семаглутид 1 mg веднъж седмично или съответно плацебо в допълнение към стандартните грижи, проследявани по-нататък в продължение на 2 години. Общо 98% от пациентите завършват изпитването, а жизненият статус в края на изпитването е известен за 99,6% от пациентите.
Популацията в изпитването се разпределя по възраст: 1 598 пациенти (48,5%) ≥ 65 години, 321 (9,7%) ≥ 75 години и 20 (0,6%) ≥ 85 години. 2 358 пациенти са без или с леко бъбречно увреждане, 832 – с умерено и 107 – с тежко бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност. 61% са мъже, средната възраст е 65 години, а средният ИТМ е 33 kg/m2.
Средната продължителност на диабета е 13,9 години.
Първичната крайна точка е времето от рандомизирането до първата поява на голямо нежелано сърдечносъдово събитие (MACE): сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт.
Общият брой на случаите, отнасящи се към първичната съставна крайна точка MACE e 254, съответно 108 (6,6%) в групата със семаглутид и 146 (8,9%) в групата с плацебо. Вижте фигура 4 за резултати относно първичните и вторичните сърдечносъдови крайни точки. Лечението със семаглутид води до понижаване с 26% на риска в първичния съставен резултат смърт по сърдечносъдови причини, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт. Общият брой сърдечносъдови смъртни случаи, нефатален миокарден инфаркт и нефатален инсулт е съответно 90, 111 и 71, съответно 44 (2,7%), 47 (2,9%) и 27 (1,6%) в групата със семаглутид (фигура 4). Понижаването на риска в първичния съставен резултат се дължи основно на спад в честотите на нефатален инсулт (39%) и нефатален миокарден инфаркт (26%) (фигура 3).
Семаглутид
Плацебо Брой участници в рискHR: 0,74
Пациенти със събитие (%)
95% CI 0,58: 0,95
Време от рандомизирането (седмица)
Семаглутид Плацебо
Фигура 3 Диаграма на Kaplan-Meier за времето до първата поява на съставния резултат: сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт
FAS Първична крайна цел – MACE Компоненти на MACEСърдечносъдова смърт Нефатален инсулт
Нефатален миокарден инфаркт
Други вторични крайни целиСмърт по каквато и да е причина
0,2 В полза на Семаглутид В полза на плацебо(SUSTAIN 6)
| Относителен риск (95% CI) | СемаглутидN (%) | ПлацебоN (%) | |
| 1648 | 1649 | ||
| (100) | (100) | ||
| 0,74 | 108 | 146 | |
| (0,58- 0,95) | (6,6) | (8,9) | |
| 0,98 | 44 | 46 | |
| (0,65-1,48) | (2,7) | (2,8) | |
| 0,61 | 27 | 44 | |
| (0,38-0,99) | (1,6) | (2,7) | |
| 0,74 | 47 | 64 | |
| (0,51-1,08) | (2,9) | (3,9) | |
| 1,05 | 62 | 60 | |
| (0,74-1,50) | (3,8) | (3,6) | |
| 1 | 5 |
Фигура 4: Диаграма на Forest: анализи на времето до първата поява на съставния резултат, неговите компоненти и смърт по каквато и да е причина (SUSTAIN 6)
Има 158 събития, свързани с нова или влошаваща се нефропатия. Относителният риск [95% CI] относно времето до поява на нефропатия (новопоявила се, персистираща макроалбуминурия, двукратно увеличен серумен креатинин за продължителен период, необходимост от продължителна бъбречно-заместителна терапия и смърт поради бъбречно заболяване) е
0,64 [0,46; 0,88] и е за сметка на новопоявила се, персистираща макроалбуминурия.
В 52-седмично двойносляпо изпитване (STRIDE, NCT04560998) 792 пациенти с диабет тип 2 (ДТ2) и периферна артериална болест (ПАБ) с интермитентна клаудикация на Fontaine стадий IIa са рандомизирани или на семаглутид 1 mg веднъж седмично, или на плацебо в допълнение към стандартното лечение. Първичната крайна точка е промяна в максималното изминато разстояние при тест с с постоянно натоварване на бягаща пътека от изходното ниво
до седмица 52. Потвърдителните вторични крайни точки са промяна в скора по Въпросника за качество на живот, свързано със съдови заболявания-6 (Vascular Quality of Life Questionnaire-6, VascuQoL-6) от изходното ниво до седмица 52 и промяна в изминатото разстояние без болка от изходното ниво до седмица 52. VascuQoL-6 е въпросник, който включва домените болка, социално и емоционално въздействие и ограничения на активността. Скорът варира от 6 до 24, като по-високите скорове показват по-добро здравословно състояние. Средната възраст на проучваната популация е 67 години, а 75,4% от пациентите са мъже. Средният ИТМ е
29,6 kg/m2, а средната продължителност на диабета е 13,3 години.
В STRIDE лечението със семаглутид 1 mg веднъж седмично води до статистически значимо подобрение на резултатите за функционалния капацитет (максимално изминато разстояние, изминато разстояние без болка) и пациентът съобщава за симптоми и повлияване на интермитентна клаудикация (общ резултат по VascuQol-6) на седмица 52 в сравнение с плацебо. Относителното подобрение от 13% представлява медианата на промяната в максималното изминато разстояние от 26 метра на бягаща пътека с постоянно натоварване [12 – 41] 95% CI (Таблица 10).
Таблица 10: Резултати за функционалния капацитет и общ скор по VascuQoL-6 от STRIDE
| Популация Intent-to-Treata | OzempicN = 396 | ПлацебоN = 396 |
| Максимално изминато разстояние (метри) | ||
| Седмица 52 | ||
| Изходно нивоб (медиана) | 184,50 | 185,75 |
| Съотношение към медианата на изходното ниво | 1,21 | 1,08 |
| Съотношение в лечението (HL Оценка) [95% CI]в | 1,13 [1,056; 1,211]* | |
| Пациенти (%), постигнали значима промяна при определен пациентг | 49,1 | 35,1 |
| Изминато разстояние без болка (метри), седмица 52 | ||
| Изходно нивоб (медиана) | 119,00 | 109,00 |
| Съотношение към медианата на изходното ниво | 1,21 | 1,10 |
| Съотношение в лечението (HL Оценка) [95% CI]в | 1,11 [1,033; 1,197]* | |
| Общ скор по VascuQol-6, седмица 52 | ||
| Изходно ниво (медиана) | 15,0 | 15,0 |
| Промяна спрямо медианата на изходното ниво | 2,0 | 1,0 |
| Разлика в лечението (HL Оценка) [95% CI]в | 1,00 [0,478; 1,518]* | |
HL = оценка по Hodges-Lehmann за промяна на местоположението (медиана на всички двойки разлики между семаглутид и плацебо); CI = доверителен интервал.
a Популацията Intent-to-Treat включва всички рандомизирани пациенти. Липсващите данни на седмица 52 поради смърт или физическа невъзможност за извършване на оценки на бягащата пътека са обработени с помощта на композитна стратегия. Липсващите данни при посещенията след изходното ниво по други причини са импутирани с помощта на множество приписани стойности в рамките на групи, определени спрямо рандомизираното лечение и статус на завършване на седмица 52.
б Изходното ниво е определено като средна стойност на измерванията на изминатото разстояние, направени при посещението на изходното ниво (седмица 0).
в 95% CI са изчислени чрез метода на Hodges-Lehmann.
* p <0,05 (двустранна стойност) за превъзходство на семаглутид спрямо плацебо, получена чрез рангов тест на Wilcoxon (Wilcoxon-rank sum test), коригиран за множественост.
г Значимата промяна при определен пациент в максималното изминато разстояние на седмица 52 се определя като подобрение от поне 1,2 (20%) спрямо изходното изминато разстояние. Тези оценки са получени чрез „anchor-based“ анализ, въз основа на подобрение в 1 категория по скалата PGI-S (Patient Global Impression of Severity). Бинарната крайна точка е анализирана чрез логистичен регресионен модел с рандомизирано лечение като фиксиран фактор.
Резултати по отношение на бъбреците
В двойносляпо изпитване за резултати по отношение на бъбреците (FLOW) 3 533 пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване с eGFR 50-75 ml/min/1,73 m2 и UACR
>300 и <5 000 mg/g, или eGFR 25-<50 ml/min/1,73 m2 и UACR от >100 и <5 000 mg/g са рандомизирани или на семаглутид 1 mg веднъж седмично, или на съответстващо плацебо в допълнение към стандартното лечение.
Проучването е спряно рано във връзка с ефикасността след планирания междинен анализ въз основа на препоръка на независимия Комитет за наблюдение на данните (Data Monitoring Committee). Средното време на проследяване е 40,9 месеца.
Средната възраст на популацията е 66,6 години, като 69,7% са мъже. Средният изходен ИТМ е 32,0 kg/m2. Средната продължителност на диабета на изходно ниво е 17,4 години, а средният изходен HbA1c е 7,8% (61,5 mmol/mol). Средната изходна eGFR е 47 ml/min/1,73 m2, а средната UACR е 568 mg/g. На изходното ниво около 95% от пациентите са били лекувани с инхибитори на ренин-ангиотензин-алдостероновата система и 16% с инхибитори на SGLT2.
Семаглутид превъзхожда плацебо, в допълнение към стандартното лечение, за предотвратяване на първичния съставен резултат – персистираща ≥50% редукция на eGFR, поява на персистираща eGFR <15 ml/min/1,73 m2, започване на дългосрочна бъбречна заместителна терапия, бъбречна смърт или сърдечносъдова смърт, с коефициент на риск 0,76 [0,66; 0,88]95% CI, съответстващ на намаление на относителния риск при прогресия на бъбречното заболяване с 24% (вж. Фигура 5). Индивидуалните компоненти на първичния съставен резултат допринасят за лечебния ефект, но са настъпили няколко случая на бъбречна смърт (вж. Фигура 6).
Семаглутид показва превъзходство спрямо плацебо, в допълнение към стандартното лечение, при намаляване на годишната скорост на промяна в eGFR с изчислена разлика в лечението 1,16 (ml/min/1,73 m2/година) [0,86; 1,47]95%CI. Лечението със семаглутид подобрява общата преживяемост със значително намаляване на смъртността по каквато и да е причина (вж.
Фигура 6).
Пациенти със събитие (%)
HR: 0,76
95% CI [0,66 – 0,88]
Брой участници в риск СемаглутидПлацебо
Време от рандомизирането (месеци)
Семаглутид ПлацебоФигура 5 Функция на кумулативната честота на времето до първата поява на първичния съставен резултат: начало на персистиращо ≥50% намаление на eGFR, начало на персистиращ eGFR <15 ml/min/1,73 m2, започване на хронична бъбречна заместителна терапия, бъбречна смърт или сърдечносъдова смърт (FLOW)
HR [95% CI]
Броъ събития/ анализирани участници (Sema 1,0 mg; Плацебо)
Първична крайна точка
Персистираща >=50% редукция на eGFR Персистираща eGFR<15
Бъбречна заместителна терапия Бъбречна смърт Сърдечносъдова смърт
MACE
Нефатален миокарден инфаркт Нефатален инсулт Сърдечносъдова смърт
Смърт по каквато и да е причина
0,76 [0,66; 0,88]
0,73 [0,59; 0,89]
0,80 [0,61; 1,06]
0,84 [0,63; 1,12]
0,97 [0,27; 3,49]
0,71 [0,56; 0,89]
0,82 [0,68; 0,98]
0,80 [0,55; 1,15]
1,22 [0,84; 1,77]
0,71 [0,56; 0,89]
0,80 [0,67; 0,95]
331/1 767; 410/1 766
165/1 766; 213/1 766
92/1 767; 110/1 766
87/1 767; 100/1 766
5/1 767; 5/1 766
123/1 767; 169/1 766
212/1 767; 254/1 766
52/1 767; 64/1 766
63/1 767; 51/1 766
123/1 767; 169/1 766
227/1 767; 279/1 766
В полза на В полза на
Sema 1,0 mg Плацебо
0,2 0,5 1 2 5
Фигура 6 Диаграма на Forest: анализи на времето до първата поява на първичния съставен резултат и неговите компоненти, първа поява на MACE и неговите компоненти и смърт по каквато и да е причина (FLOW)
Телесно тегло
След една година на лечение се постига загуба на теглото с ≥ 5% и с ≥ 10% при повече участници, приемащи семаглутид 0,5 mg (46% и 13%) и 1 mg (52–62% и 21–24%), в сравнение с
активните сравнителни продукти ситаглиптин (18% и 3%) и екзенатид ER (17% и 4%).
В 40-седмичното изпитване спрямо дулаглутид се постига загуба на теглото с ≥5% и ≥10% при повече участници, приемащи семаглутид 0,5 mg (44% и 14%) в сравнение с дулаглутид 0,75 mg (23% и 3%) и семаглутид 1 mg (до 63% и 27%) в сравнение с дулаглутид 1,5 mg (30% и 8%).
Наблюдава се значимо и трайно намаляване на телесното тегло от изходното ниво до седмица 104 при семаглутид 0,5 mg и 1 mg спрямо плацебо 0,5 mg и 1 mg в допълнение към стандартните грижи (-3,6 kg и -4,9 kg спрямо -0,7 kg и -0,5 kg, съответно) в SUSTAIN 6.
В изпитването FLOW за резултати по отношение на бъбреците лечението със семаглутид 1 mg води до трайно намаляване на телесното тегло на седмица 104 спрямо плацебо, в допълнение към стандартното лечение (-5,6 kg за семаглутид и 1,4 kg за плацебо).
Кръвно налягане
Наблюдава се значимо понижение на систоличното кръвно налягане при използване на семаглутид 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) и 1 mg (5,4–7,3 mmHg) в комбинация с перорални антидиабетни лекарствени продукти или базален инсулин. При диастолното кръвно налягане няма значими разлики между семаглутид и сравнителните продукти. Наблюдаваните понижения на систоличното кръвно налягане при семаглутид 2 mg и 1 mg на седмица 40 са съответно 5,3 mmHg и 4,5 mmHg.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от изпитванията с Ozempic в една или повече подгрупи на педиатричната популация със захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
В сравнение с естествения GLP-1 семаглутид има по-дълъг полуживот от около 1 седмица, което го прави подходящ за подкожно приложение веднъж седмично. Основният механизъм на удължаване е свързването с албумина, което води до намаляване на бъбречния клирънс и предпазва от метаболитно разграждане. Освен това семаглутид е стабилизиран срещу разграждане от ензима DPP-4.
Абсорбция
Максималната концентрация се достига от 1 до 3 дни след дозиране. Стационарна експозиция се достига 4–5 седмици след приложение веднъж седмично. При пациенти с диабет тип 2 средната концентрация в стационарно състояние след подкожно приложение на 0,5 mg и 1 mg семаглутид е приблизително съответно 16 nmol/l и 30 nmol/l. В изпитването, сравняващо семаглутид 1 mg и 2 mg, средните концентрации при стационарно състояние са съответно
27 nmol/l и 54 nmol/l. Експозицията на семаглутид се увеличава пропорционално на дозата при дози 0,5 mg, 1 mg и 2 mg. Сходна експозиция се постига при подкожно приложение на семаглутид в корема, бедрото или в горната част на ръката. Абсолютната бионаличност на подкожен семаглутид е 89%.
Разпределение
Средният обем на разпределение на семаглутид след подкожно приложение при пациенти с диабет тип 2 е приблизително 12,5 l. Семаглутид се свързва екстензивно с плазмения албумин (> 99%).
Метаболизъм/биотрансформация
Преди да се екскретира семаглутид основно се метаболизира чрез протеолитично разцепване на пептидната верига и последващо бета-окисление на страничната верига от мастни киселини. В метаболизма на семаглутид се очаква да участва ензимът неутрална ендопептидаза (NEP).
Елиминиране
В изпитване с еднократна подкожна доза семаглутид, маркиран с радиоактивен изотоп, е установено, че първичните пътища на екскреция на веществата, свързани с метаболизма на семаглутид, са чрез урината и изпражненията – приблизително 2/3 от тези вещества се отделят с урината и около 1/3 с изпражненията. Приблизително 3% от дозата се отделя като непроменен
семаглутид с урината. При пациенти с диабет тип 2 клирънсът на семаглутид е приблизително 0,05 l/h. С полуживот на елиминиране приблизително 1 седмица семаглутид остава в кръвообращението около 5 седмици след последната доза.
Специална популация
Старческа възраст
Данни от проучвания фаза 3a, включващи пациенти на възраст 20–86 години, показват, че възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на семаглутид.
Пол, раса и етнос
Полът, расата (бяла, чернокожа или афро-американска, азиатска) и етносът (латиноамерикански, не латиноамерикански) не оказват влияние върху фармакокинетиката на семаглутид.
Телесно тегло
Телесното тегло оказва влияние върху експозицията на семаглутид. По-високото телесно тегло води до по-малка експозиция. Разлика в телесното тегло от 20% между отделни хора ще доведе до разлика в експозицията приблизително 16%. Дозите семаглутид 0,5 mg и 1 mg осигуряват достатъчна системна експозиция в диапазон на телесното тегло 40–198 kg.
Бъбречно увреждане
Бъбречното увреждане не оказва клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на семаглутид. Това е установено с единична доза семаглутид 0,5 mg при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане (леко, умерено, тежко или пациенти на диализа) в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Това е установено също и по данни от проучвания фаза 3a за участници с диабет тип 2 и бъбречно увреждане, въпреки че опитът при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност е ограничен.
Чернодробно увреждане
Чернодробното увреждане не влияе по никакъв начин върху експозицията на семаглутид. Фармакокинетиката на семаглутид е оценена в изпитване с еднократна доза семаглутид 0,5 mg при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане (леко, умерено, тежко) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция.
Педиатрична популация
Семаглутид не е изследван в педиатрична популация.
Имуногенност
Развитие на антисемаглутид антитела при лечение със семаглутид 1 mg и 2,4 mg възниква не често (вж. точка 4.8) и отговорът изглежда не повлиява фармакокинетиката на семаглутид.
Фармацевтични данни - Ozempic 2 mg
Динатриев фосфат дихидрат Пропиленгликол
Фенол
Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Натриев хидроксид (за корекция на рН)
Вода за инжекции
При липса на проучвания за съвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Преди първото използване
Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg и 2 mg
3 години
След първоначално отваряне
Срок на годност по време на употреба
Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg и 2 mg (писалки с 4 дози)
6 седмици
Ozempic 0,5 mg и 1 mg (писалки с 8 дози)
8 седмици
Да се съхранява под 30 °C или в хладилник (2 °C–8 °C). Не замразявайте Ozempic. Когато не използвате писалката, съхранявайте я с поставена капачка, за да се предпази от светлина.
Да се съхранява в хладилник (2 °C–8 °C). Да се съхранява далеч от охлаждащия елемент. Не замразявайте Ozempic.
Съхранявайте писалката с поставена капачка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Стъклен патрон 1,5 ml или 3 ml (стъкло тип I), затворен в единия край с гумена запушалка (хлоробутил), а в другия – с алуминиева капачка с ламиниран гумен диск (бромобутил/полиизопрен). Патронът е поставен в предварително напълнена писалка за еднократна употреба от полипропилен, полиоксиметилен, поликарбонат и акрилонитрил бутадиен стирен.
Вид на опаковката
Ozempic 0,25 mg инжекционен разтвор
Всяка предварително напълнена писалка съдържа 1,5 ml разтвор, доставящ 4 дози по 0,25 mg. 1 предварително напълнена писалка и 4 игли за еднократна употреба NovoFine Plus
Ozempic 0,5 mg инжекционен разтвор
1,5 ml: Всяка предварително напълнена писалка съдържа 1,5 ml разтвор, доставящ 4 дози по
0,5 mg.
1 предварително напълнена писалка и 4 игли за еднократна употреба NovoFine Plus 3 предварително напълнени писалки и 12 игли за еднократна употреба NovoFine Plus
3 ml: Всяка предварително напълнена писалка съдържа 3 ml разтвор, доставящ 4 дози по
0,5 mg.
1 предварително напълнена писалка и 4 игли за еднократна употреба NovoFine Plus 3 предварително напълнени писалки и 12 игли за еднократна употреба NovoFine Plus
3 ml: Всяка предварително напълнена писалка съдържа 3 ml разтвор, доставящ 8 дози по
0,5 mg.
1 предварително напълнена писалка и 8 игли за еднократна употреба NovoFine Plus
Ozempic 1 mg инжекционен разтвор
Всяка предварително напълнена писалка съдържа 3 ml разтвор, доставящ 4 дози по 1 mg. 1 предварително напълнена писалка и 4 игли за еднократна употреба NovoFine Plus
3 предварително напълнени писалки и 12 игли за еднократна употреба NovoFine Plus
Всяка предварително напълнена писалка съдържа 3 ml разтвор, доставящ 8 дози по 1 mg. 1 предварително напълнена писалка и 8 игли за еднократна употреба NovoFine Plus
Ozempic 2 mg инжекционен разтвор
Всяка предварително напълнена писалка съдържа 3 ml разтвор, доставящ 4 дози по 2 mg. 1 предварително напълнена писалка и 4 игли за еднократна употреба NovoFine Plus
3 предварително напълнени писалки и 12 игли за еднократна употреба NovoFine Plus Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да изхвърлят иглите след всяка инжекция и да съхраняват писалката без поставена игла. Това може да предотврати запушване на иглите, замърсяване, инфекция, изтичане на разтвор и неточно дозиране.
Писалката е предназначена за употреба само от един човек.
Ozempic не трябва да се използва, ако не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен. Ozempic не трябва да се използва, ако е бил замразяван.
Ozempic може да се прилага с игли за еднократна употреба 30G, 31G и 32G с дължина до 8 mm.
Неизползваният лекарствен продукт и другите отпадъчни материали трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
