Zolgensma 2 x 10^13 vg/ml - Solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zolgensma 2 x 10¹³ vg/ml
Zolgensma е показан за лечение на:
-
пациенти с 5q спинална мускулна атрофия (СМА) с биалелна мутация в гена SMN1 и клинична диагноза за СМА тип 1, или
-
пациенти с 5q СМА с биалелна мутация в гена SMN1 и до 3 копия на гена SMN2.
Лечението трябва да започне и да се прилага в клинични центрове, и да се наблюдава от лекар с опит в лечението на пациенти със СМА.
Преди приложение на онасемноген абепарвовек e необходимо да се извърши лабораторно изследване на изходни стойности, включително, но не само:
-
изследване за AAV9 антитела с помощта на подходящ валидиран анализ,
-
чернодробна функция: аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST), общ билирубин, албумин, протромбиново време, парциално тромбопластиново време (PTT) и международно нормализирано съотношение (INR),
-
креатинин,
-
пълна кръвна картина (включително хемоглобин и брой на тромбоцитите), и
-
тропонин-I.
Необходимостта от наблюдение отблизо на чернодробната функция и броят на тромбоцитите след приложение и нуждата от лечение с кортикостероиди трябва да се вземат предвид при определяне на времето на лечение с онасемноген абепарвовек (вж. точка 4.4).
Поради повишения риск от сериозен системен имунен отговор се препоръчва пациентите да са клинично стабилни по отношение на общото си здравословно състояние (напр. хидратация и хранителен статус, липса на инфекция) преди инфузията с онасемноген абепарвовек. В случай на остри или хронични неконтролирани активни инфекции, лечението трябва да се отложи, докато инфекцията отшуми и пациентът е клинично стабилен (вж. подточки 4.2 „Схема за имуномодулация“ и 4.4 „Системен имунен отговор“).
Дозировка
Само за еднократна интравенозна инфузия.
Пациентите ще получат номинална доза 1,1 х 1014vg/kg онасемноген абепарвовек. Общият обем се определя от телесното тегло на пациента.
В таблица 1 са дадени препоръчителните дози за пациенти с тегло от 2,6 kg до 21,0 kg.
Таблица 1 Прилагане на препоръчителна доза въз основа на телесното тегло на пациента
| Диапазон на теглото на пациента (kg) | Доза (vg) | Общ обем на дозатаа (ml) |
| 2,6 – 3,0 | 3,3 × 1014 | 16,5 |
| 3,1 – 3,5 | 3,9 × 1014 | 19,3 |
| 3,6 – 4,0 | 4,4 × 1014 | 22,0 |
| 4,1 – 4,5 | 5,0 × 1014 | 24,8 |
| 4,6 – 5,0 | 5,5 × 1014 | 27,5 |
| 5,1 – 5,5 | 6,1 × 1014 | 30,3 |
| 5,6 – 6,0 | 6,6 × 1014 | 33,0 |
| 6,1 – 6,5 | 7,2 × 1014 | 35,8 |
| 6,6 – 7,0 | 7,7 × 1014 | 38,5 |
| 7,1 – 7,5 | 8,3 × 1014 | 41,3 |
| 7,6 – 8,0 | 8,8 × 1014 | 44,0 |
| 8,1 – 8,5 | 9,4 × 1014 | 46,8 |
| 8,6 – 9,0 | 9,9 × 1014 | 49,5 |
| 9,1 – 9,5 | 1,05 × 1015 | 52,3 |
| 9,6 – 10,0 | 1,10 × 1015 | 55,0 |
| 10,1 – 10,5 | 1,16 × 1015 | 57,8 |
| 10,6 – 11,0 | 1,21 × 1015 | 60,5 |
| 11,1 – 11,5 | 1,27 × 1015 | 63,3 |
| Диапазон на теглото на пациента (kg) | Доза (vg) | Общ обем на дозатаа (ml) |
| 11,6 – 12,0 | 1,32 × 1015 | 66,0 |
| 12,1 – 12,5 | 1,38 × 1015 | 68,8 |
| 12,6 – 13,0 | 1,43 × 1015 | 71,5 |
| 13,1 – 13,5 | 1,49 × 1015 | 74,3 |
| 13,6 – 14,0 | 1,54 × 1015 | 77,0 |
| 14,1 – 14,5 | 1,60 × 1015 | 79,8 |
| 14,6 – 15,0 | 1,65 × 1015 | 82,5 |
| 15,1 – 15,5 | 1,71 × 1015 | 85,3 |
| 15,6 – 16,0 | 1,76 × 1015 | 88,0 |
| 16,1 – 16,5 | 1,82 × 1015 | 90,8 |
| 16,6 – 17,0 | 1,87 × 1015 | 93,5 |
| 17,1 – 17,5 | 1,93 × 1015 | 96,3 |
| 17,6 – 18,0 | 1,98 × 1015 | 99,0 |
| 18,1 – 18,5 | 2,04 × 1015 | 101,8 |
| 18,6 – 19,0 | 2,09 × 1015 | 104,5 |
| 19,1 – 19,5 | 2,15 × 1015 | 107,3 |
| 19,6 – 20,0 | 2,20 × 1015 | 110,0 |
| 20,1 – 20,5 | 2,26 × 1015 | 112,8 |
| 20,6 – 21,0 | 2,31 × 1015 | 115,5 |
а ЗАБЕЛЕЖКА: Броят на флаконите в комплект и необходимият брой комплекти зависят от теглото. Обемът на дозата се изчислява, като се използва горната граница на диапазона на теглото на пациента.
Схема за имуномодулация
Имунен отговор към капсида на AAV9 настъпва след прилагане на онасемноген абепарвовек (вж. точка 4.4). Това може да доведе до повишаване на чернодробните аминотрансферази, повишаване на тропонин-I или понижен брой на тромбоцитите (вж. точки 4.4 и 4.8). За да се намали повлияването на имунната система, се препоръчва имуномодулация с кортикостероиди. Където е възможно, схемата на ваксинация на пациента трябва да се коригира, за да се приспособи съпътстващото приложение на кортикостероид преди и след инфузия на онасемноген абепарвовек (вж. точка 4.5).
Преди започване на схема за имуномодулация и преди приложение на онасемноген абепарвовек, пациентът трябва да бъде проверен за признаци и симптоми на активно инфекциозно заболяване от всякакво естество.
Двадесет и четири часа преди инфузия на онасемноген абепарвовек се препоръчва да се започне схема за имуномодулация, спазвайки графика по-долу (вж. таблица 2). Ако в някакъв момент пациентите не се повлияват адекватно от еквивалента на 1 mg/kg/ден преднизолон перорално, въз основа на клиничната картина на пациента, трябва да се обмисли навременна консултация с детски гастроентеролог или хепатолог и да се коригира препоръчителната схема за имуномодулация, включително повишаване на дозата, по-дълга продължителност или удължаване на времето за постепенното намаляване на приема на кортикостероиди (вж.
точка 4.4). Ако лечението с перорален кортикостероид не се понася добре, може да се обмисли интравенозно приложение на кортикостероид според клиничните показания.
Таблица 2 Схема за имуномодулация преди и след инфузия
| Преди инфузия | 24 часа преди онасемноген абепарвовек | Преднизолон перорално1 mg/kg/ден (или еквивалент, акосе използва друг кортикостероид) |
| След инфузия | 30 дни (включително денят на приложение на онасемноген абепарвовек) | Преднизолон перорално1 mg/kg/ден (или еквивалент, акосе използва друг кортикостероид) |
| Последвани от 28 дни:За пациенти без необичайни резултати (нормален клиничен преглед, нормален общ билирубин и чиито стойности наALT и AST са под 2 × горната граница на нормата (ULN) в края на 30-дневния период:или | Системните кортикостероиди трябва да се намаляват постепенно.Постепенно намаляване на преднизолон (или еквивалент, ако се използва друг кортикостероид), напр.2 седмици по 0,5 mg/kg/ден и след това 2 седмици по0,25 mg/kg/ден перорален преднизолон | |
| За пациенти с аномалии на чернодробната функция в края на30-дневния период: продължете, докато стойностите на AST и ALT са под2 × ULN и всички други измерени стойности (напр. общ билирубин) се върнат в нормални граници, последвани от постепенно намаляване впродължение на 28 дни или по-дълго, ако е необходимо. | Системни кортикостероиди (еквивалентни на перорален преднизолон 1 mg/kg/ден)Системните кортикостероиди трябва да се намаляват постепенно. |
Чернодробната функция (ALT, AST, общ билирубин) трябва да се проследява на редовни интервали в продължение на поне 3 месеца след инфузията с онасемноген абепарвовек (ежеседмично през първия месец и по време на целия период на постепенно намаляване на приема на кортикостероид, последвано от изследване на всеки две седмици през следващия месец) и в други моменти според клиничните показания. Пациентите с влошаване на резултатите от чернодробните функционални тестове и/или признаци или симптоми за остро заболяване, трябва да бъдат навременно клинично оценени и внимателно наблюдавани (вж. точка 4.4).
Ако лекарят използва друг кортикостероид вместо преднизолон, трябва да се предприемат сходни съображения и подход за постепенно намаляване на дозата след 30 дни.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на онасемноген абепарвовек при пациенти с бъбречно увреждане не са установени и терапията с онасемноген абепарвовек трябва внимателно да се обмисли. Не трябва да се има предвид корекция на дозата.
Чернодробно увреждане
Пациенти със стойности на ALT, AST, общ билирубин (изключение при неонатална жълтеница) >2 × ULN или положителна серология за хепатит В или хепатит С не са проучвани в клинични проучвания с онасемноген абепарвовек. Терапията с онасемноген абепарвовек трябва внимателно да се обмисли при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 4.8). Не трябва да се има предвид корекция на дозата.
0SMN1/1SMN2 генотип
Не трябва да се има предвид корекция на дозата при пациенти с биалелна мутация на гена
SMN1 и само едно копие на SMN2 (вж. точка 5.1).
Анти-AAV9 антитела
Не трябва да се има предвид корекция на дозата при пациенти с изходни титри на анти-AAV9 антитела над 1:50 (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на онасемноген абепарвовек при недоносени новородени преди достигане на пълна гестационна възраст не са установени. Липсват данни. Приложението на онасемноген абепарвовек трябва внимателно да се обмисли, тъй като съпътстващо лечение с кортикостероиди може да повлияе неблагоприятно на неврологичното развитие.
Има ограничен опит при пациенти на 2 и повече години или с телесно тегло над 13,5 kg. Безопасността и ефикасността на онасемноген абепарвовек при тези пациенти не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1. Не трябва да се има предвид корекция на дозата (вж. таблица 1).
Начин на приложение
За интравенозно приложение.
Онасемноген абепарвовек се прилага като еднократна интравенозна инфузия. Трябва да се прилага с инжекционна помпа като еднократна интравенозна инфузия с бавно вливане от около 60 минути. Не трябва да се прилага интравенозно струйно или като болус.
Препоръчва се поставяне на вторичен („резервен“) катетър, в случай на запушване на първичния катетър. След приключване на инфузията, линията трябва да се промие с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт
Този лекарствен продукт съдържа генетично модифициран организъм. Следователно, медицинските специалисти трябва да използват подходящи предпазни мерки (използване на ръкавици, защитни очила, лабораторна престилка и ръкави), когато работят с или прилагат продукта (вж. точка 6.6).
За подробни указания относно приготвяне, работа, случайна експозиция и изхвърляне (включително правилната работа с биологични отпадъци) на онасемноген абепарвовек, вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Вече съществуващ имунитет срещу AAV9
Образуването на анти-AAV9 антитела може да се осъществи след естествена експозиция. Има няколко проучвания за разпространението на AAV9 антитела в общата популация, които показват ниски честоти на предходна експозиция на AAV9 в педиатричната популация.
Пациентите трябва да се изследват за наличие на AAV9 антитела преди инфузия на онасемноген абепарвовек. Може да се направи повторно изследване, ако се съобщава, че титрите на AAV9 антитела са над 1:50. Все още не е известно дали, или при какви условия онасемноген абепарвовек може да се прилага безопасно и ефективно в присъствието на анти-AAV9 антитела над 1:50 (вж. точки 4.2 и 5.1).
Напреднала СMA
Тъй като СMA води до прогресивно и необратимо увреждане на двигателните неврони, при симптоматични пациенти ползата от онасемноген абепарвовек зависи от степента на тежест на заболяването към момента на лечението, като по-ранното лечение води до по-голяма потенциална полза. Макар че пациентите с напреднала симптоматична СМА няма да постигнат същото общо двигателно развитие като незасегнатите здрави лица, при тях може да има клинична полза от генна заместителна терапия, в зависимост от прогресията на заболяването към момента на лечение (вж. точка 5.1).
Лекуващият лекар трябва да вземе предвид, че ползата е сериозно намалена при пациенти с дълбока мускулна слабост и дихателна недостатъчност, пациенти на непрекъсната вентилация и пациенти, които не могат да преглъщат.
Профилът на съотношението полза/риск на онасемноген абепарвовек при пациенти с напреднала СMA, поддържани живи чрез непрекъсната вентилация и без възможност за нормално развитие, не е установен.
Реакции, свързани с инфузията, и анафилактични реакции
Реакции, свързани с инфузията, включващи анафилактични реакции, са настъпили по време и/или малко след инфузия на онасемноген абепарвовек (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за клинични признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията. В случай че възникне реакция, инфузията трябва да се прекъсне и да се осигури лечение, ако е необходимо. Въз основа на клиничната оценка и стандартната практика, приложението може да бъде възобновено с повишено внимание.
Имуногенност
Имунен отговор към капсида на AAV9 ще възникне след инфузия на онасемноген абепарвовек, включително образуване на антитела срещу AAV9 капсида, както и Т-клетъчно медииран имунен отговор, въпреки препоръчаната в точка 4.2 схема за имуномодулация (вж. също подточка „Системен имунен отговор“ по-долу).
Хепатотоксичност
Имуномедиираната хепатотоксичност обикновено се проявява като повишени стойности на ALT и/или AST. За остро сериозно чернодробно увреждане или остра чернодробна недостатъчност, включително с летален изход, се съобщава при употребата на онасемноген абепарвовек, обикновено в рамките на 2 месеца след инфузията и въпреки приложението на кортикостероиди преди и след инфузията. Имуномедиираната хепатотоксичност може да изисква коригиране на схемата на имуномодулация, включително по-дълга продължителност, повишаване на дозата или удължаване на времето за постепенното намаляване на приложението на кортикостероиди (вж. точка 4.8).
-
Рисковете и ползите от лечението с онасемноген абепарвовек трябва внимателно да се обмислят при пациенти с вече съществуващо чернодробно увреждане.
-
Пациентите с вече съществуващо чернодробно увреждане или остра вирусна инфекция на черния дроб може да са изложени на по-висок риск от остро сериозно чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
-
Данни от малко проучване при деца с телесно тегло ≥8,5 kg до ≤21 kg (на възраст приблизително 1,5 до 9 години) показват по-висока честота на повишаване на AST или ALT (при 23 от 24 пациенти) спрямо честотата на повишаване на AST/ALT, наблюдавани в други проучвания при пациенти с телесно тегло <8,5 kg (при 31 от 99 пациенти) (вж. точка 4.8).
-
Прилагането на AAV вектор често води до повишаване на аминотрансферазите.
-
Настъпило е остро сериозно чернодробно нарушение или остра чернодробна недостатъчност с онасемноген абепарвовек. Съобщава се за случаи на остра чернодробна недостатъчност с летален изход (вж. точка 4.8).
-
Преди инфузия чернодробната функция на всички пациенти трябва да бъде оценена чрез клиничен преглед и лабораторно изследване (вж. точка 4.2).
-
За да се намалят потенциалните повишения на аминотрансферазите, на всички пациенти преди и след инфузия на онасемноген абепарвовек трябва да се прилага системен кортикостероид (вж. точка 4.2).
-
Чернодробната функция трябва да се наблюдава редовно поне 3 месеца след инфузията и в други моменти според клиничните показания (вж. точка 4.2).
-
Пациенти с влошаване на резултатите от чернодробните функционални тестове и/или с признаци и симптоми на остро заболяване, трябва да бъдат навременно клинично оценени и внимателно наблюдавани.
-
В случай че се подозира чернодробно увреждане, се препоръчва навременна консултация с детски гастроентеролог или хепатолог, коригиране на препоръчаната схема за имуномодулация и допълнителни изследвания (напр. албумин, протромбиново време, PTT и INR).
AST/ALT/общ билирубин трябва да се оценяват ежеседмично през първия месец след инфузията с онасемноген абепарвовек и по време на целия период на постепенно намаляване на кортикостероидите. Постепенно намаляване на преднизолона не трябва да се има предвид, докато стойностите на AST/ALT не станат по-ниски от 2 × ULN, както и докато всички други измерени стойности (напр. общ билирубин) се върнат в нормални граници (вж. точка 4.2). Ако пациентът е клинично стабилен с незначителни находки в края на периода на постепенното намаляване на кортикостероидите, чернодробната функция трябва да продължи да се наблюдава на всеки две седмици в рамките на още един месец.
Тромбоцитопения
Наблюдавано е преходно намаляване на броя на тромбоцитите, някои от които отговарят на критериите за тромбоцитопения, в клиничните проучвания с онасемноген абепарвовек.
В повечето случаи най-ниска стойност на тромбоцитите настъпва през първата седмица след инфузията на онасемноген абепарвовек.
Съобщават се постмаркетингови случаи с брой на тромбоцитите <25 x 109/l в рамките на три седмици след приложение.
Броят на тромбоцитите трябва да се изследва преди инфузия на онасемноген абепарвовек и да се следи внимателно в рамките на първите три седмици след инфузията, както и редовно занапред, поне всяка седмица през първия месец и веднъж на две седмици през втория и третия месец, докато броят на тромбоцитите не се върне към изходните стойности.
Данни от малко проучване при деца с телесно тегло ≥8,5 kg до ≤21 kg (на възраст приблизително 1,5 до 9 години) показват по-голяма честота на тромбоцитопения (при 20 от 24 пациенти) спрямо честотата на тромбоцитопения, наблюдавана в други проучвания при пациенти с телесно тегло <8,5 kg (при 22 от 99 пациенти) (вж. точка 4.8).
Повишен тропонин-I
Наблюдавани са повишения на нивата на сърдечния тропонин-I след инфузия на онасемноген абепарвовек (вж. точка 4.8). Повишени нива на тропонин-I, установени при някои пациенти, могат да сочат за потенциално увреждане на миокардната тъкан. Въз основа на тези находки и наблюдаваната сърдечна токсичност при мишки, нивата на тропонин-I трябва да бъдат изследвани преди инфузията на онасемноген абепарвовек и да се проследяват, ако е клинично показано. Да се обмисли консултация със специалист кардиолог, ако е необходимо.
Тромботична микроангиопатия
Съобщава се за няколко случая на възникване на тромботична микроангиопатия (thrombotic microangiopathy, ТМА) с онасемноген абепарвовек (вж. точка 4.8). Като цяло случаите възникват в рамките на първите две седмици след инфузията с онасемноген абепарвовек. ТМА е остро и животозастрашаващо заболяване, което се характеризира с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия. Съобщава се за случаи с летален изход. Наблюдава се също и остро увреждане на бъбреците. В някои случаи се съобщава за едновременно активиране на имунната система (напр. инфекции, ваксинации) (вж. точки 4.2 и 4.5 за информация относно приложението на ваксинациите).
Тромбоцитопенията е ключова характеристика на ТМА, следователно броят на тромбоцитите трябва внимателно да се следи в рамките на първите три седмици след инфузията и редовно занапред (вж. подточка „Тромбоцитопения“). В случай на тромбоцитопения трябва да се предприеме навременна допълнителна оценка, включително диагностично изследване за хемолитична анемия и бъбречна дисфункция. Ако пациентите показват клинични признаци, симптоми или лабораторни находки, съответстващи на ТМА, трябва веднага да се направи консултация със специалист за лечението на ТМА според клиничните показания. Лицата, полагащи грижи, трябва да бъдат уведомени за признаците и симптомите на ТМА и трябва да бъдат посъветвани да потърсят спешна медицинска помощ, ако възникнат такива симптоми.
Системен имунен отговор
Поради повишения риск от сериозен системен имунен отговор се препоръчва пациентите да са клинично стабилни по отношение на общото си здравословно състояние (напр. хидратация и хранителен статус, липса на инфекция) преди инфузията с онасемноген абепарвовек. Лечението не трябва да се започва при едновременно наличие на активни инфекции, както остри (като остри респираторни инфекции или остър хепатит), така и неконтролирани хронични (като хроничен активен хепатит В), докато инфекцията не отшуми и пациентът е клинично стабилен (вж. точки 4.2 и 4.4).
Схемата за имуномодулация (вж. точка 4.2) може също да повлияе на имунния отговор към инфекции (напр. респираторни), което потенциално води до по-тежко клинично протичане на инфекцията. Пациентите с инфекция са изключени от участие в клиничните изпитвания с онасемноген абепарвовек. Препоръчва се повишена бдителност при превенция, проследяване и лечение на инфекция преди и след инфузията с онасемноген абепарвовек. Сезонните профилактични лечения, които предотвратяват инфекции с респираторно-синцитиален вирус (RSV), се препоръчват и трябва да бъдат актуални. Където е възможно, схемата на ваксинация на пациента трябва да се коригира, за да се приспособи съпътстващото приложение на кортикостероид преди и след инфузия на онасемноген абепарвовек (вж. точка 4.5).
Ако продължителността на лечението с кортикостероиди се удължава или е повишена дозата, лекуващият лекар трябва да е запознат с вероятността от надбъбречна недостатъчност.
Риск от туморогенност в резултат на векторна интеграция
Съществува теоретичен риск от туморогенност поради интегриране на ДНК от AAV вектора в генома.
Онасемноген абепарвовек е съставен от нерепликиращ се AAV9 вектор, чиято ДНК продължава да съществува главно в епизомална форма. При приложение на рекомбинантен AAV са възможни редки случаи на случайна векторна интеграция в човешката ДНК. Клиничното значение на отделните случаи на интеграция не е известно, но се приема, че отделните случаи на интеграция биха могли да допринесат за риск от туморогенност.
Досега не са съобщени случаи на злокачествени образувания при лечение с онасемноген абепарвовек. При поява на тумор, трябва да свържете с Притежателя на разрешението за употреба за указания за събиране на проби от пациента за изследване.
Отделяне
Временното отделяне на онасемноген абепарвовек се осъществява предимно чрез екскрементите. Лицата, полагащи грижи, и семействата на пациентите трябва да бъдат информирани относно следните указания за правилното боравене с изпражненията на пациента:
-
изисква се добра хигиена на ръцете, когато се влиза в пряк контакт с екскрементите на пациента, в продължение на най-малко 1 месец след лечение с онасемноген абепарвовек;
-
пелените за еднократна употреба може да се опаковат в двойни найлонови торби и да се изхвърлят в битовите отпадъци (вж. точка 5.2).
Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки
Пациентите, лекувани със Zolgensma, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани или клетки за трансплантация.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа 4,6 mg натрий на ml, които са еквивалентни на 0,23% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий на СЗО за възрастен. Всеки флакон с 5,5 ml съдържа 25,3 mg натрий и всеки флакон с 8,3 ml съдържа 38,2 mg натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Опитът от употребата на онасемноген абепарвовек при пациенти, получаващи хепатотоксични лекарствени продукти или използващи хепатотоксични вещества, е ограничен. Безопасността на онасемноген абепарвовек при тези пациенти не е установена.
Опитът от употребата на съпътстващи вещества за 5q СМА, е ограничен.
Ваксинации
Когато е възможно, схемата на ваксинация на пациента трябва да бъде коригирана, за да се приспособи съпътстващото приложение на кортикостероиди преди и след инфузия на онасемноген абепарвовек (вж. точки 4.2 и 4.4). Препоръчва се сезонна профилактика за RSV (вж. точка 4.4). Живите ваксини, като например срещу морбили, паротит и рубеола (MMR) и срещу варицела, не трябва да се прилагат на пациенти на имуносупресия с доза стероид
(т.е. ≥ 2 седмици дневен прием на 20 mg или 2 mg/kg телесно тегло на преднизолон или еквивалент).
Бременност
Липсват данни от употребата на онасемноген абепарвовек при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Не се знае дали онасемноген абепарвовек може да премине във фетуса при хора. Zolgensma не е предназначен за приложение на жени с детероден потенциал.
Кърмене
Липсва информация относно наличието на онасемноген абепарвовек в кърмата, ефектите върху кърмачето или ефектите върху образуването на кърма. Zolgensma не е предназначен за приложение на жени с детероден потенциал.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на онасемноген абепарвовек върху фертилитета при хора. В проучвания на фертилитета при животни, онасемноген абепарвовек не повлиява фертилитета при мъжки и женски мишки при дози до 1,1 × 1014 vg/kg, приложени интравенозно (вж. точка 5.3).
Онасемноген абепарвовек не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на онасемноген абепарвовек е оценена при 99 пациенти, които са получили онасемноген абепарвовек в препоръчителната доза (1,1 x 1014 vg/kg) в 5 открити клинични проучвания. Най-често съобщаваните нежелани реакции след приложение са повишени чернодробни ензими (24,2%), хепатотоксичност (9,1%), повръщане (8,1%), тромбоцитопения
(6,1%), повишен тропонин (5,1%) и пирексия (5,1%) (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, идентифицирани при онасемноген абепарвовек при всички пациенти, лекувани с интравенозна инфузия в препоръчителната доза с причинно-следствена връзка към лечението, са представени в Таблица 3. Нежеланите реакции са класифицирани според системо-органната класификация и честота по MedDRA. Категориите по честота се определят съгласно следните конвенции: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести
(≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3 Табличен списък на нежеланите реакции към онасемноген абепарвовек
| Нежелани реакции по MedDRA системо-органен клас/предпочитан термин и честота | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести | Тромбоцитопения1) |
| Нечести | Тромботична микроангиопатия2)3) |
| Нарушения на имунната система | |
| Редки | Анафилактични реакции |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Чести | Повръщане |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | Хепатотоксичност4) |
| Нечести | Остра чернодробна недостатъчност2)3) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести | Пирексия |
| Нечести | Реакции, свързани с инфузията |
| Изследвания | |
| Много чести | Повишени чернодробни ензими5) |
| Чести | Повишен тропонин6) |
| 1)Тромбоцитопения включва тромбоцитопения и понижен брой тромбоцити.2)Нежелани реакции, свързани с лечението, съобщени извън клиничните проучвания преди пускането на пазара, включително в постмаркетинговите условия.3)Включва случаи с летален изход.4)Хепатотоксичност включва чернодробна стеатоза и хипертрансаминаземия.5)Повишени чернодробни ензими включва: повишена аланин аминотрансфераза, повишен амоняк, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена гама-глутамилтрансфераза, повишени чернодробни ензими, повишени стойности на чернодробните функционални тестове и повишени трансаминази.6)Повишен тропонин включва повишен тропонин, повишен тропонин-Т и повишен тропонин-I (съобщавани извън клиничните проучвания, включително в постмаркетинговите условия). | |
Описание на избрани нежелани реакции
Хепатобилиарни нарушения
В програмата за клинично разработване (вж. точка 5.1) повишени трансаминази > 2 × ULN (а в някои случаи > 20 × ULN) са наблюдавани при 31% от пациентите, лекувани с препоръчителната доза. Тези пациенти са били клинично асимптоматични и при никой от тях не са наблюдавани клинично значими повишения на билирубин. Повишенията в серумните трансаминази обикновено са отшумявали при лечение с преднизолон и пациентите се възстановяват без клинични последствия (вж. точки 4.2 и 4.4).
В постмаркетинговите условия се съобщава за деца, развили признаци и симптоми на остра чернодробна недостатъчност (напр. жълтеница, коагулопатия, енцефалопатия) обикновено в рамките на 2 месеца след лечението с онасемноген абепарвовек, въпреки приема на кортикостероиди преди и след инфузията. Съобщава се за случаи на остра чернодробна недостатъчност с летален изход.
В едно проучване (COAV101A12306), включващо 24 деца с телесно тегло ≥8,5 kg до ≤21 kg (на възраст приблизително 1,5 до 9 години; 21 с преустановено предходното лечение за СМА), се наблюдават повишени трансаминази при 23 от 24 пациенти. Пациентите са асимптоматични и нямат повишение на билирубина. Повишенията на AST и ALT са лекувани с използване на кортикостероиди, обикновено с дълга продължителност (на Седмица 26, 17 пациенти продължават с преднизолон, на Седмица 52, 6 пациенти все още получават преднизолон) и/или в по-висока доза.
Преходна тромбоцитопения
В програмата за клинично разработване (вж. точка 5.1) преходна тромбоцитопения се наблюдава в много моменти от времето след прилагане на дозата и обикновено отшумява в рамките на две седмици. Намаляването на броя на тромбоцитите е по-ясно изразено през първата седмица от лечението. Съобщават се постмаркетингови случаи с преходно намаляване на броя на тромбоцитите до <25 x 109/l в рамките на три седмици след приложение (вж.
точка 4.4).
В проучване (COAV101A12306), включващо 24 деца с телесно тегло ≥8,5 kg до ≤21 kg (на възраст приблизително 1,5 до 9 години) се наблюдава тромбоцитопения при 20 от 24 пациенти.
Повишаване в нивата на тропонин-I
Наблюдавани са повишения до 0,2 mcg/l на нивата на сърдечния тропонин-I след инфузия на онасемноген абепарвовек. В програмата на клиничното проучване не са наблюдавани клинично значими сърдечни находки след приложение на онасемноген абепарвовек (вж. точка 4.4).
Имуногенност
Титрите на анти-AAV9 антитела са измерени преди и след генната терапия в клинични проучвания (вж. точка 4.4). Всички пациенти, които са получили онасемноген абепарвовек, са имали анти-AAV9 титри на или под 1:50 преди лечението. Средните повишения от изходното ниво в AAV9 титъра са наблюдавани при всички пациенти, с изключение на 1 времева точка за нивата на титри на антитела към AAV9 пептида, отразявайки нормалния отговор на не-свой вирусен антиген. Някои пациенти са имали AAV9 титри, превишаващи нивото на количествено определяне, но повечето от тези пациенти не са имали потенциално клинично значими нежелани реакции. По този начин не е установена връзка между високите титри на анти-AAV9 антителата и потенциала за нежелани реакции или параметрите за ефикасност.
В клинично проучване AVXS-101-CL-101 16 пациенти са преминали скрининг за титър на антитела на анти-AAV9: 13 са имали титри под 1:50 и са включени в проучването; трима пациенти са имали титри по-големи от 1:50, двама от които са повторно изследвани след прекъсване на кърменето и техните титри са измерени на по-малко от 1:50, и двамата са включени в проучването. Няма информация дали кърменето трябва да бъде ограничено при майки, които може да са серопозитивни за анти-AAV9 антитела. Всички пациенти са имали титър на AAV9 антитяло по-малко или равно на 1:50 преди лечение с онасемноген абепарвовек и впоследствие демонстрират увеличение на титрите на анти-AAV9 антитела до най-малко 1:102 400 и до повече от 1:819 200.
Откриването на образуването на антитела силно зависи от чувствителността и спецификата на анализа. Освен това наблюдаваната честота на позитивността на антителата (включително неутрализиращи антитела) в даден анализ може да се повлияе от няколко фактора, включително методология на анализа, обработка на пробите, време за събиране на пробите, съпътстващи лекарствени продукти и основно заболяване.
Никой от пациентите, лекувани с онасемноген абепарвовек, не демонстрира имунен отговор на трансгена.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Липсват данни от клинични проучвания по отношение на предозирането на онасемноген абепарвовек. Препоръчва се коригиране на дозата на преднизолон, внимателно клинично наблюдение и мониторинг на лабораторните параметри (включително клинична химия и хематология) за системен имунен отговор (вж. точка 4.4).
Фармакологични свойства - Zolgensma 2 x 10¹³ vg/ml
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за нарушения на мускулно-скелетната система, ATC код: M09AX09
Механизъм на действие
Онасемноген абепарвовек е генна терапия, предназначена да въведе функционално копие на гена на преживяемост на двигателния неврон (SMN1) в трансдуцираните клетки, за справяне с моногенната първопричина за болестта. Като осигурява алтернативен източник на експресия на SMN протеин в двигателните неврони, се очаква да стимулира преживяемостта и функцията на трансдуцирани двигателни неврони.
Онасемноген абепарвовек представлява нерепликиращ се рекомбинантен AAV вектор, който използва AAV9 капсид за доставяне на стабилен, напълно функционален човешки SMN трансген. Показана е способността на AAV9 капсида да премине през кръвно-мозъчната бариера и да трансдуцира двигателни неврони. Генът SMN1, присъстващ в онасемноген абепарвовек, е предназначен да пребивава като ДНК епизом в ядрото на трансдуцирани клетки и се очаква да бъде стабилно експресиран за продължителен период от време в постмитотичните клетки. Вирусът AAV9 не е известен като причинител на заболявания при хората. Трансгенът се въвежда в прицелните клетки като самостоятелно-комплементарна двойноверижна молекула. Експресията на трансгена се управлява от конститутивен промотор (пилешки β-актинов хибрид, усилен от цитомегаловирус), което води до непрекъсната и устойчива експресия на протеин SMN. Доказателството за механизма на действие се подкрепя от неклинични проучвания и от данни за биоразпределение при хора.
Клинична ефикасност и безопасност
AVXS-101-CL-303 Фаза 3 проучване при пациенти с тип 1 SМА
AVXS-101-CL-303 (Проучване CL-303) е фаза 3, отворено, с едно рамо, с една доза проучване на интравенозно приложение на онасемноген абепарвовек при терапевтичната доза
(1,1 × 1014 vg/kg). Включени са двадесет и двама пациенти със СMA тип 1 и 2 копия на SMN2. Преди лечение с онасемноген абепарвовек при нито един от 22–мата пациенти не се налага неинвазивна вентилация (NIV), като всички пациенти са можели да се хранят изключително перорално (т.е. не са имали необходимост от не-перорално хранене). Средният скор на Теста за невромускулни нарушения при бебета на Детската болница във Филаделфия (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CHOP-INTEND) на изходното ниво е 32,0 (диапазон, 18 до 52). Средната възраст на 22–мата пациенти по време на лечението е 3,7 месеца (0,5 до 5,9 месеца).
От 22-мата включени пациенти, 21 пациенти са преживяли без непрекъсната вентилация (т.е. преживяемост без събитие) до възраст от ≥10,5 месеца, 20 пациенти преживяват до възраст
≥14 месеца (ко-първична крайна точка за ефикасност), а 20 пациенти имат преживяемост без събитие до възраст от 18 месеца.
Трима пациенти не завършват проучването, от които 2 пациенти са имали едно събитие (смърт или непрекъсната вентилация), водещо до 90,9% (95% CI: 79,7%, 100,0%) преживяемост без събитие (живи без непрекъсната вентилация) на 14-месечна възраст, вижте фигура 1.
Фигура 1 Време (месеци) до смърт или непрекъсната вентилация, обединени от проучвания на i.v. онасемноген абепарвовек (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304 - кохорта с 2 копия)
+ Цензурирани
101/кох. 2
копия
Възраст (месеци)
Проучване
101/кох. 2
304/2 копия
Вероятност за преживяемост без събитие
С брой на участниците в риск
PNCR = невромускулни клинични изследвания при педиатрична кохорта с естествен ход на заболяването NeuroNext = Кохорта с естествен ход на заболяването в проучване, проведено от Мрежата за върхови постижения в клинични проучвания в областта на неврологията (Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials natural history cohort)
За 14-те пациенти в проучване CL-303, които са постигнали ключовата точка на независимо седене за поне 30 секунди на някое посещение по време на проучването, медианата на възрастта, когато тази точка е демонстрирана за първи път, е била 12,6 месеца (диапазон от 9,2 до 18,6 месеца. Тринадесет пациенти (59,1%) са потвърдили ключовата точка на независимо седене за поне 30 секунди при посещението на месец 18 (ко-първична крайна точка, p < 0,0001). Един пациент е постигнал ключовата точка на независимо седене за 30 секунди на 16-месечна възраст, но тази точка не е потвърдена при посещението на месец 18. Потвърдените с видео ключови точки на развитие за пациенти в проучване CL-303 са обобщени в таблица 4. Трима пациенти не постигнаха никоя от двигателните ключови точки (13,6%), а други 3 пациенти (13,6%) постигнаха задържане на главата като максимална двигателна ключова точка преди окончателното посещение по проучването на 18-месечна възраст.
Taблица 4 Meдиана на времето до документирано с видео постигане на двигателна ключова точка в Проучване CL-303
| Видео документирана ключова точка | Брой пациенти, постигнали ключова точкаn/N (%) | Медиана на възрастта до постигане на ключовата точка(месеци) | 95% Доверителен интервал |
| Задържа главата | 17/20* (85,0) | 6,8 | (4,77, 7,57) |
| Преобръща се от „по гръб“ до настрани | 13/22 (59,1) | 11,5 | (7,77, 14,53) |
| Седене без подкрепа за30 секунди (Bayley) | 14/22 (63,6) | 12,5 | (10,17, 15,20) |
| Седене без подкрепа поне10 секунди (СЗО) | 14/22 (63,6) | 13,9 | (11,00, 16,17) |
* Съобщено е, че 2-ма пациенти задържат главата си чрез оценка на клиницист на изходно ниво.
Един пациент (4,5%) на 12,9 месеца също може да ходи с помощ. Въз основа на естествения ход на заболяването не се очаква пациентите, които отговарят на критериите за влизане в проучването, да постигнат способността да седят без подкрепа. В допълнение, 18 от 22-мата пациенти на възраст 18 месеца не са зависили от асистирана вентилация.
Наблюдавани са и подобрения в двигателната функция, измерени съгласно CHOP-INTEND, вж. фигура 2. Двадесет и един пациенти (95,5%) са постигнали резултат ≥ 40 в CHOP-INTEND,
14 пациенти (63,6%) са постигнали резултат ≥ 50 в CHOP-INTEND, а 9 пациенти (40,9%) са постигнали резултат ≥ 58 в CHOP-INTEND. Пациентите с нелекувана СMA тип 1 почти никога не постигат резултат ≥ 40 в CHOP-INTEND. Постигане на двигателната ключова точка се наблюдава при някои пациенти въпреки достигането и оставането на определено ниво „плато“ в CHOP-INTEND. Не се наблюдава явна корелация между резултатите в CHOP-INTEND и постигането на двигателната ключова точка.
Фигура 2 CHOP-INTEND резултати за двигателната функция – Проучване CL-303 (N=22)
60
CHOP-INTEND резултати
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Възраст (месеци)
AVXS-101-CL-302 Фаза 3 проучване при пациенти със СМА тип 1
AVXS-101-CL-302 (проучване CL-302) е фаза 3, открито, с едно рамо, с една доза проучване за интравенозно приложение на онасемноген абепарвовек в терапевтичната доза (1,1 × 1014 vg/kg). Включени са тридесет и трима пациенти със СМА тип 1 с 2 копия на SMN2. Преди лечението с онасемноген абепарвовек за 9 пациенти (27,3%) се съобщава за нужда от асистирана вентилация и за 9 пациенти (27,3%) се съобщава за необходимост от помощ с храненето.
Среднитe CHOP-INTEND резултати на 33–мата пациенти на изходното ниво е 27,9 (диапазон: 14 до 55). Средната възраст на 33–мата пациенти по време на лечението е 4,1 месеца (диапазон: 1,8 до 6,0 месеца).
От 33–мата включени пациенти (популация за постигане на ефикасност), на един пациент (3%) е приложена доза извън възрастовия диапазон по протокол и следователно не е включен в популацията с намерение за лечение (intent-to-treat, ITT). От 32–мата пациенти в ITT популацията, един пациент (3%) е починал по време на проучването поради прогресия на заболяването.
От 32–мата пациенти в ITT популацията, 14 пациенти (43,8%) са постигнали ключовата точка за седене без подкрепа за поне 10 секунди на всяка визита до и включително визитата на
месец 18 (първична крайна точка за ефикасност). Медианата на възрастта, когато тази ключова точка е постигната за пръв път, е 15,9 месеца (диапазон: 7,7 до 18,6 месеца). Тридесет и един пациенти (96,9%) в ITT популацията преживяват без непрекъсната вентилация (т.е. преживяемост без събитие) до възраст ≥ 14 месеца (вторична крайна точка за ефикасност).
Допълнителните потвърдени с видео ключови точки на развитие за пациенти в популацията за постигане на ефикасност в проучване CL-302 на всяка визита, до и включително визитата на месец 18, са обобщени в Таблица 5.
Таблица 5 Медиана на времето до документирано с видео постигане на двигателна ключова точка в проучване CL-302 (популация за постигане на ефикасност)
| Видео документирана ключова точка | Брой пациенти, постигнали ключова точкаn/N (%) | Медиана на възрастта до постигане на ключовата точка(месеци) | 95% Доверителен интервал |
| Задържа главата | 23/30* (76,7) | 8,0 | (5,8, 9,2) |
| Преобръща се от „по гръб“ до настрани | 19/33 (57,6) | 15,3 | (12,5, 17,4) |
| Седене без подкрепа за поне 30 секунди | 16/33 (48,5) | 14,3 | (8,3, 18,3) |
* Съобщено е, че 3-ма пациенти задържат главата си чрез оценка на клиницист на изходно ниво.
Един пациент (3%) е постигнал двигателните ключови точки за пълзене, стоене с помощ, самостоятелно стоене, ходене с помощ и самостоятелно ходене, всички до възраст 18 месеца.
От 33–мата включени пациенти, 24 пациенти (72,7%) са постигнали CHOP-INTEND резултат
≥ 40, 14 пациенти (42,4%) са постигнали CHOP-INTEND резултат ≥ 50, а 3 пациенти (9,1%) са постигнали CHOP-INTEND резултат ≥ 58 (вж. Фигура 3). Пациенти с нелекувана СМА тип 1 почти никога не постигат CHOP-INTEND резултат ≥ 40.
CHOP-INTEND резултати
Фигура 3 Резултати в CHOP-INTEND за двигателна функция в проучване CL-302 (популация за постигане на ефикасност; N=33)*
Възраст (месеци)
*Забележка: Общият резултат, изчислен програмно за един пациент () на месец 7 (общ резултат=3), се счита за невалиден. Не са отбелязани всички елементи и общият резултат трябва да бъде зададен като „липсващ“ (т.е. неизчислен).
AVXS-101-CL-101 Фаза 1 проучване при пациенти със СМА тип 1
Резултатите, наблюдавани в проучване CL-303, се подкрепят от проучване AVXS-101-CL-101 (проучване CL-101), фаза 1 проучване при пациенти със СМА тип 1, в което онасемноген абепарвовек е прилаган като една интравенозна инфузия при 12 пациенти от 3,6 kg до 8,4 kg (възраст от 0,9 до 7,9 месеца). На 14-месечна възраст всички лекувани пациенти са без събития; т.е. преживели без непрекъсната вентилация, в сравнение с 25% в кохортата с естествен ход на заболяването. В края на проучването (24 месеца след дозата) всички лекувани пациенти са били без събития, в сравнение с по-малко от 8% при естествения ход на заболяването, вижте
фигура 1.
След 24 месеца проследяване след прилагане на дозата, 10 от 12 пациенти са могли да седят без подкрепа за ≥ 10 секунди, 9 пациенти са били в състояние да седят без поддръжка за
≥ 30 секунди и 2-ма пациенти са били в състояние да стоят и да ходят без помощ. Един от 12 пациенти не постигна задържане на главата като максимална двигателна ключова точка преди навършването на 24-месечна възраст. Десет от 12 пациенти от проучване CL-101
продължават да бъдат проследявани в дългосрочно проучване (до 6,6 години след прилагане на дозата) и всички 10 пациенти са били живи и без непрекъсната вентилация към 23 май 2021 г. Всички пациенти са поддържали постигнатите преди това ключови точки или са постигнали нови ключови точки, като да седят с подкрепа, да стоят с помощ и да ходят самостоятелно. Пет от 10-те пациенти са получили съпътстваща терапия с нусинерсен или рисдиплам в някой момент по време на дългосрочното проучване. Следователно поддържането на ефикасността и постигането на ключови точки не може да се припише единствено на онасемноген абепарвовек при всички пациенти. Ключовата точка да стоят с помощ бе новопостигната от 2 пациенти, които никога не са получавали нусинерсен или рисдиплам преди момента, в който е постигната тази ключова точка.
AVXS-101-CL-304 Фаза 3 Проучване при пациенти с предсимптомна СMA
Проучване CL-304 е глобално, фаза 3, отворено, с едно рамо, с една доза проучване за интравенозно приложение на онасемноген абепарвовек при предсимптомни новородени пациенти на възраст до 6 седмици с 2 (кохорта 1, n=14) или 3 (кохорта 2, n=15) копия на SMN2.
Кохорта 1
-
те лекувани пациенти с 2 копия на SMN2 са проследявани до възраст от 18 месеца. Всички пациенти са имали преживяемост без събития до възраст от ≥ 14 месеца без непрекъсната вентилация.
Всички 14 пациенти са постигнали самостоятелно седене в продължение на поне 30 секунди на всяка визита до визитата на възраст 18 месеца (първична крайна точка за ефикасност), на възраст от 5,7 до 11,8 месеца, като 11 от 14-те пациенти, които са успели да седят самостоятелно на или преди навършване на възраст 279 дни, постигат 99-ти персентил на развитие от тази важна ключова точка. Девет пациенти са постигнали ключовата точка за самостоятелно ходене (64,3%). Всички 14 пациенти са постигнали CHOP-INTEND скор ≥ 58 на всяка визита до визитата на възраст 18 месеца. По време на проучването на никой пациент не се налага да използва каквато и да е асистирана вентилация или помощ с храненето.
Кохорта 2
-
те лекувани пациенти с 3 копия на SMN2 са проследявани до възраст от 24 месеца. Всички пациенти са имали преживяемост без събития до възраст 24 месеца без непрекъсната вентилация.
Всички 15 пациенти са били в състояние да стоят самостоятелно без подкрепа поне 3 секунди (първична крайна точка за ефикасност), на възраст в диапазона от 9,5 до 18,3 месеца, като 14 от 15-те пациенти, които са успели да стоят самостоятелно на или преди възрастта 514 дни, постигат 99-ти персентил на развитие от тази важна ключова точка. Четиринадесет пациенти (93,3%) са били в състояние да направят поне пет крачки самостоятелно. Всички 15 пациенти са постигнали скор по скала ≥ 4 според подтестовете на Bayley-III за груба и фина моторика (Bayley-III Gross and Fine Motor Subtests) в рамките на 2 стандартни отклонения от медианата за възрастта на всяка визита след изходното ниво до възраст 24 месеца. По време на проучването нито един пациент няма нужда от каквато и да е асистирана вентилация или помощ с храненето.
COAV101A12306 Фаза 3 проучване при пациенти със СMA с телесно тегло ≥ 8,5 kg до ≤ 21 kg
Проучването COAV101A12306 е завършено, фаза 3, отворено, с едно рамо, с една доза, многоцентрово проучване на интравенозно приложение на онасемноген абепарвовек при терапевтичната доза (1,1 × 1014 vg/kg) при 24 педиатрични пациенти със СМА с телесно тегло
≥ 8,5 kg до ≤ 21 kg (медиана на телесното тегло: 15,8 kg). Възрастта на пациентите варира от приблизително 1,5 до 9 години към момента на приложение. Пациентите имат 2 до 4 копия на SMN2 (две [n=5], три [n=18], четири [n=1] копия). Преди лечението с онасемноген абепарвовек 19/24 пациенти преди това са получавали нусинерсен с медиана на продължителност 2,1 години (диапазон 0,17 до 4,81 години), а 2/24 пациенти преди това са получавали рисдиплам с медиана на продължителност 0,48 години (диапазон 0,11 до 0,85 години). На изходно ниво пациентите имат среден скор 28,3 по Разширената скала за функционално двигателно развитие Хамърсмит (Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded, HFMSE) и среден скор 22,0 за ревизиран модул за горен крайник (Revised Upper Limb Module, RULM). Освен това, всички пациенти демонстрират постигане на ключови точки за контрол на главата и седене с подкрепа, двадесет и един успяват да седят без подкрепа, а шест демонстрират най-високите постижими ключови точки за самостоятелно стоене и самостоятелно ходене.
На седмица 52 средната промяна спрямо изходното ниво на общия скор по HFMSE като цяло е
3,7 (18/24 пациенти). Средното увеличение на общия скор за RULM като цяло е 2,0 (17/24 пациенти) на седмица 52. Четирима пациенти постигат нови ключови точки в развитието. Ключовите точки, наблюдавани при визитата на изходно ниво, се запазват до
седмица 52 за повечето пациенти. Двама пациенти, които не са демонстрирали постигнати преди това ключови точки в развитието, показват подобрение в скора по HFMSE от изходното ниво до седмица 52.
Онасемноген абепарвовек не е проучван в клинични проучвания при пациенти с биалелна мутация на гена SMN1 и само едно копие на SMN2.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с онасемноген абепарвовек в една или повече подгрупи на педиатричната популация със спинална мускулна атрофия за разрешеното показание (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Извършени са проучвания за отделяне на вектора на онасемноген абепарвовек, които оценяват количеството вектор, елиминирано от тялото чрез слюнката, урината, фекалиите и назалните секрети.
Онасемноген абепарвовек векторна ДНК се открива в пробите от отделящите се продукти след инфузия. Отделянето на онасемноген абепарвовек е предимно посредством фекалиите. Пиково отделяне при повечето пациенти се наблюдава в рамките на 7 дни след дозата във фекалиите и в рамките на 2 дни след дозата в слюнка, урина и назални секрети. По-голямата част от вектора се изчиства в рамките на 30 дни след прилагане на дозата.
Биоразпределението е оценено при 2 пациенти, починали съответно 5,7 месеца и 1,7 месеца след инфузия на онасемноген абепарвовек в доза 1,1 × 1014vg/kg. И при двата случая най-високите нива на векторна ДНК са открити в черния дроб. Векторна ДНК е открита и в далака, сърцето, панкреаса, ингвиналния лимфен възел, скелетните мускули, периферните нерви, бъбреците, белите дробове, червата, половите жлези, гръбначния мозък, главния мозък и тимуса. Имунооцветяването за SMN протеин показва генерализирана експресия на SMN в оценяваните гръбначни двигателни неврони, невронни и глиални клетки на мозъка и в сърцето, черния дроб, скелетни мускули и други тъкани.
Фармацевтични данни - Zolgensma 2 x 10¹³ vg/ml
Трометамин Магнезиев хлорид Натриев хлорид Полоксамер 188
Хлороводородна киселина (за коригиране на рН) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
2 години
След размразяване
След размразяване лекарственият продукт не трябва да се замразява повторно и може да се съхранява в хладилник при 2°C до 8°C в оригиналната картонена опаковка в продължение на 14 дни.
След като обемът на дозата бъде изтеглен в спринцовката, той трябва да се влее в рамките на 8 часа. Изхвърлете спринцовката, съдържаща вектор, ако не се влее в рамките на 8-часовия период.
Да се съхранява и транспортира замразен (≤ -60°C).
Да се съхранява в хладилник (от 2°C до 8°C) веднага след получаване. Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка.
За условията на съхранение след размразяване на лекарствения продукт вижте точка 6.3. Датата на получаване трябва да се отбележи на оригиналната картонена опаковка преди съхраняването на продукта в хладилник.
Онасемноген абепарвовек се доставя във флакон (10 ml полимер Crystal Zenith) със запушалка (20 mm хлоробутилова гума) и запечатване (алуминий, отчупваща се) с цветна капачка (пластмасова), в два различни размера на обема на напълване на флакона — или 5,5 ml, или 8,3 ml.
Дозата на онасемноген абепарвовек и точният брой на необходимите за всеки пациент флакони се изчисляват според теглото на пациента (вж. точка 4.2 и таблица 6 по-долу).
Таблица 6 Конфигурации на картонената опаковка/комплекта
| Тегло на пациента (kg) | Флакон 5,5 mla | Флакон 8,3 mlb | Общо флакони в картонената кутия |
| 2,6 – 3,0 | 0 | 2 | 2 |
| 3,1 – 3,5 | 2 | 1 | 3 |
| 3,6 – 4,0 | 1 | 2 | 3 |
| 4,1 – 4,5 | 0 | 3 | 3 |
| 4,6 – 5,0 | 2 | 2 | 4 |
| 5,1 – 5,5 | 1 | 3 | 4 |
| 5,6 – 6,0 | 0 | 4 | 4 |
| 6,1 – 6,5 | 2 | 3 | 5 |
| 6,6 – 7,0 | 1 | 4 | 5 |
| 7,1 – 7,5 | 0 | 5 | 5 |
| 7,6 – 8,0 | 2 | 4 | 6 |
| 8,1 – 8,5 | 1 | 5 | 6 |
| 8,6 – 9,0 | 0 | 6 | 6 |
| Тегло на пациента (kg) | Флакон 5,5 mla | Флакон 8,3 mlb | Общо флакони в картонената кутия |
| 9,1 – 9,5 | 2 | 5 | 7 |
| 9,6 – 10,0 | 1 | 6 | 7 |
| 10,1 – 10,5 | 0 | 7 | 7 |
| 10,6 – 11,0 | 2 | 6 | 8 |
| 11,1 – 11,5 | 1 | 7 | 8 |
| 11,6 – 12,0 | 0 | 8 | 8 |
| 12,1 – 12,5 | 2 | 7 | 9 |
| 12,6 – 13,0 | 1 | 8 | 9 |
| 13,1 – 13,5 | 0 | 9 | 9 |
| 13,6 – 14,0 | 2 | 8 | 10 |
| 14,1 – 14,5 | 1 | 9 | 10 |
| 14,6 – 15,0 | 0 | 10 | 10 |
| 15,1 – 15,5 | 2 | 9 | 11 |
| 15,6 – 16,0 | 1 | 10 | 11 |
| 16,1 – 16,5 | 0 | 11 | 11 |
| 16,6 – 17,0 | 2 | 10 | 12 |
| 17,1 – 17,5 | 1 | 11 | 12 |
| 17,6 – 18,0 | 0 | 12 | 12 |
| 18,1 – 18,5 | 2 | 11 | 13 |
| 18,6 – 19,0 | 1 | 12 | 13 |
| 19,1 – 19,5 | 0 | 13 | 13 |
| 19,6 – 20,0 | 2 | 12 | 14 |
| 20,1 – 20,5 | 1 | 13 | 14 |
| 20,6 – 21,0 | 0 | 14 | 14 |
а Номиналната концентрация на флакона е 2 х 1013 vg/ml и съдържа използваем обем не по-малко от 5,5 ml.
b Номиналната концентрация на флакона е 2 х 1013 vg/ml и съдържа използваем обем не по-малко от 8,3 ml.
Получаване и размразяване на флаконите
-
Флаконите се транспортират замразени (≤ -60ºC). При получаване флаконите трябва да се поставят незабавно в хладилник при температура от 2°C до 8°C и в оригиналната картонена опаковка. Лечението с онасемноген абепарвовек трябва да започне в рамките на 14 дни от получаването на флаконите.
-
Флаконите трябва да се размразят преди употреба. Не използвайте онасемноген абепарвовек, ако не е размразен.
-
За видове опаковки, съдържащи до 9 флакона, продуктът ще се размрази след около 12 часа в хладилника. За видове опаковки, съдържащи до 14 флакона, продуктът ще се размрази след около 16 часа в хладилника. Като алтернатива и за незабавна употреба размразяването може да се извърши при стайна температура.
-
За видове опаковки, съдържащи до 9 флакона, размразяването от замразено състояние ще настъпи след приблизително 4 часа при стайна температура (20°C до 25°C). За видове опаковки, съдържащи до 14 флакона, размразяването от замразено състояние ще настъпи след приблизително 6 часа при стайна температура (20°C до 25°C).
-
Преди да изтеглите обема на дозата в спринцовката, леко завъртете размразения продукт. НЕ разклащайте.
-
Не използвайте това лекарство, ако забележите някакви частици или промяна на цвета, след като замразеният продукт се размрази и преди приложение.
-
След като се размрази, лекарственият продукт не трябва да се замразява повторно.
-
След размразяване онасемноген абепарвовек трябва да се приложи възможно най-скоро. След като обемът на дозата бъде изтеглен в спринцовката, той трябва да се влее в рамките на 8 часа. Изхвърлете спринцовката, съдържаща вектор, ако не се влее в рамките на 8-часовия период.
Приложение на онасемноген абепарвовек на пациента
За да приложите онасемноген абепарвовек, изтеглете целия обем на дозата в спринцовката. Отстранете въздуха от спринцовката преди интравенозна инфузия чрез венозен катетър.
Предпазни мерки при работа, обезвреждане и случайно излагане на лекарствения продукт
Този лекарствен продукт съдържа генетично модифицирани организми. Трябва да се спазват подходящи предпазни мерки при работа, обезвреждане или случайно излагане на онасемноген абепарвовек:
-
Със спринцовката с онасемноген абепарвовек трябва да се борави асептично при стерилни условия.
-
По време на работа или приложение на онасемноген абепарвовек трябва да се носят лични предпазни средства (включващи ръкавици, защитни очила, лабораторна престилка и ръкави). Персоналът не трябва да борави с онасемноген абепарвовек, ако по кожата има порязвания или одрасквания.
-
Всички разливания на онасемноген абепарвовек трябва да се избършат със салфетка от абсорбираща марля и мястото на разливане трябва да се дезинфекцира с помощта на разтвор на белина, последвано от кърпички, напоени със спирт. Всички почистващи материали трябва да бъдат двойно пакетирани и изхвърляни съгласно местните указания за работа с биологични отпадъци.
-
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните указания за работа с биологични отпадъци.
-
Всички материали, които може да са в контакт с онасемноген абепарвовек (например флакон, всички материали, използвани за инжектиране, включително стерилни компреси и игли), трябва да бъдат изхвърлени в съответствие с местните указания за работа с биологични отпадъци.
-
Случайно излагане на онасемноген абепарвовек трябва да се избягва. В случай на излагане на кожата, засегнатият участък трябва да се почисти старателно със сапун и вода в продължение на най-малко 15 минути. В случай на излагане на очите, засегнатото място трябва да се промие обилно с вода в продължение на най-малко 15 минути.
Отделяне
Може да възникне временно отделяне на онасемноген абепарвовек, предимно чрез екскрементите. Лицата, полагащи грижи, и семействата на пациентите трябва да бъдат уведомени за следните указания за правилното боравене с телесните течности и екскрементите на пациента.
-
Изисква се добра хигиена на ръцете (носене на защитни ръкавици и старателно измиване на ръцете след това със сапун и топла течаща вода или препарат за дезинфекция на ръце на алкохолна основа), когато се влиза в пряк контакт с телесните течности и екскрементите на пациента, в продължение на най-малко 1 месец след лечението с онасемноген абепарвовек.
-
Пелените за еднократна употреба трябва да бъдат запечатани в двойни найлонови торби и могат да се изхвърлят в битовите отпадъци.