Febuxostat Krka 80 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Febuxostat 80 mg
Фебуксостат Krka е показан за лечение на хронична хиперурикемия при състояния, при които вече е настъпило отлагане на урати (включително анамнеза или наличие на тофи и/или подагрозен артрит).
Фебуксостат Krka е показан при възрастни.
Дозировка
Препоръчителната доза Фебуксостат Krka е 80 mg един път дневно, независимо от храната. Ако пикочната киселина в серума е > 6 mg/dl (357 µmol/l) след 2-4 седмици, може да се обмисли прилагането на Фебуксостат Krka 120 mg един път дневно.
Фебуксостат Krka действа достатъчно бързо, което позволява повторно изследване на пикочната киселина в серума след 2 седмици. Teрапевтичната цел е да се понижи и поддържа пикочната киселина в серума под 6 mg/dl (357 μmol/l).
Препоръчва се най-малко 6 месеца профилактика на подагрозeн пристъп (вж. точка 4.4).
Хора в старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата при хора в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Ефикасността и безопасността при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min, вж. точка 5.2) не са напълно оценени.
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Ефикасността и безопасността на фебуксостат при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh Class C) не са проучвани.
Препоръчителната доза при пациенти с леко чернодробно увреждане е 80 mg. Има ограничена информация при пациенти с умерено чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Фебуксостат Krka при деца под 18-годишна възраст не са доказани. Няма налични данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Фебуксостат Krka трябва да се приема през устата и може да се приема със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. също точкa 4.8).
Сърдечносъдови заболявания
При пациенти с предшестващи сериозни сърдечносъдови заболявания (напр. инфаркт на миокарда, инсулт или нестабилна стенокардия), по време на разработването на продукта и в едно проучване след разрешаване за употреба (CARES), е наблюдаван по-голям брой летални сърдечносъдови събития при фебуксостат в сравнение с алопуринол.
Въпреки това, в последващо проучване след разрешаване за употреба (FAST), фебуксостат се явява неинфериорен спрямо алопуринол по отношение на честотата, както на летални, така и на нелетални сърдечносъдови събития.
Лечението при тази група пациенти трябва да се извършва внимателно и те трябва да се наблюдават редовно.
За повече подробности относно безопасността по отношение на сърдечносъдовата система на фебуксостат вижте точка 4.8 и точка 5.1.
Алергия към лекарствения продукт/свръхчувствителност
При постмаркетинговия опит рядко са докладвани сериозни алергични реакции/реакции на свръхчувствителност, включително животозастрашаващите синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и остра анафилактична реакция/шок. В повечето случаи тези реакции възникват по време на първия месец от лечението с фебуксостат. Някои, но не всички от тези пациенти, са съобщили за бъбречно увреждане и/или предшевстваща свръхчувствителност към алопуринол.
Сериозните реакции на свръхчувствителност, включително лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), се свързват в някои случаи с висока температура, хематологично, бъбречно и чернодробно засягане.
Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите и да се наблюдaват внимателно за симптоми на алергични реакции/реакции на свръхчувствителност (вж. точка 4.8). Лечението с фебуксостат трябва веднага да бъде спряно, ако възникнат сериозни алергични реакции/реакции на свръхчувствителност, включително синдром на Stevens-Johnson, тъй като ранното прекратяване е свързвано с по-добра прогноза. Ако пациент е развил алергични реакции/реакции на свръхчувствителност, включително синдром на Stevens-Johnson и остра анафилактична реакция/шок, лечението с фебуксостат не трябва никога да бъде започвано отново при този пациент.
Остри подагрозни кризи (подагрозен пристъп)
Лечението с фебуксостат не трябва да се започва преди острата подагрозна криза да е напълно отзвучала. Подагрозни пристъпи могат да настъпят при започване на лечението, поради промяна на серумните нива на пикочната киселина, което води до мобилизиране на урати от тъканните депа (вж. точка 4.8 и 5.1). При започване на лечение с фебуксостат се препоръчва най-малко 6 месеца профилактика на пристъпа с НСПВС или колхицин (вж. точка 4.2).
Ако настъпи подагрозен пристъп по време на лечение с фебуксостат, то не трябва да се преустановява. Подагрозният пристъп трябва да се овладее едновременно, по начин подходящ за отделния пациент. Продължителното лечение с фебуксостат намалява честотата и силата на подагрозните пристъпи.
Отлагане на ксантин
При пациенти със силно повишена скорост на образуване на урати (напр. злокачествено заболяване и неговото лечение, синдром на Lesch-Nyhan) абсолютната концентрация на ксантин в урината може, в редки случаи, да се повиши достатъчно и да доведе до отлагане в пикочните пътища. Поради липса на опит с фебуксостат, употребата му при тези популации не се препоръчва.
Meркаптопурин/aзатиоприн
Не се препоръчва употребата на фебуксостат при пациенти, лекувани едновременно с мeркаптопурин/aзатиоприн, тъй като инхибирането на ксантиноксидазата от фебуксостат може да причини повишени плазмени концентрации на меркаптопурин/азатиоприн, което може да доведе то тежка токсичност.
Когато комбинацията не може да се избегне се препоръчва намаляване на дозите на меркаптопурин/азатиоприндо 20% или по-малко от предходната предписана доза, за да се избегнат възможни хематологични ефекти (вж. точки 4.5 и 5.3).
Пациентите трябва да се мониторират отблизо и дозата на меркаптопурин/азатиоприн трябва да бъде коригирана впоследствие въз основа на оценката на терапевтичния отговор и началото на евентуални токсични ефекти.
Реципиенти на органни присадки
Поради липсата на опит при реципиенти на органни присадки, не се препоръчва употребата на фебуксостат при такива пациенти (вж. точка 5.1).
Tеофилин
Установено е, че липсват фармакокинетични взаимодействия при едновременно прилагане на фебуксостат 80 mg и теофилин 400 mg еднократна доза при здрави хора (вж. точка 4.5).
Фебуксостат 80 mg може да се употребява при пациенти, лекувани едновременно с теофилин, без риск от увеличение на плазмените нива на теофилин. Няма налични данни за фебуксостат 120 mg.
Чернодробни нарушения
По време на комбинираните фаза 3 клинични проучвания са наблюдавани леки отклонения при чернодробните функционални тестове при пациенти, лекувани с фебуксостат (5,0%).
Чернодробен функцонален тест се препоръчва преди започване на терапия с фебуксостат и периодично след това, въз основа на клиничната преценка (вж. точка 5.1).
Тироидни заболявания
Повишени стойности на TSH (>5,5 µIU/ml) са наблюдавани при пациенти на продължително лечение с фебуксостат (5,5%) при дългосрочни отворени разширени проучвания. Налага се
повишено внимание, когато фебуксостат се употребява при пациенти с нарушена тироидна функция (вж. точка 5.1).
Помощни вещества
Фебуксостат Krka съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат това лекарство.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Meркаптопурин/aзатиоприн
Въз основа на механизма на действие на фебуксостат по отношение на инхибирането на ксантиноксидазата (КO), не се препоръчва едновременната им употреба. Инхибирането на КО от фебуксостат може да доведе до увеличаване на плазмената концентрация на тези лекарства, което води до миелотоксичност. В случай на едновременно приложение с фебуксостат, дозата на меркаптопурин/азатиоприн трябва да се намали до 20% или по-малко от предходната предписана доза (вж. точки 4.4 и 5.3).
Адекватността на предложената корекция на дозата, която се основава на моделиране и симулационен анализ от предклинични данни при плъхове, е потвърдена от резултатите от клинично проучване за взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“ при здрави доброволци, приемащи азатиоприн 100 mg самостоятелно и понижена доза на азатиоприн (25 mg) в комбинация с фебуксостат (40 или 120 mg).
Не са провеждани проучвания за лекарствено взаимодействие на фебуксостат с друга цитотоксична химиотерапия. Няма данни относно безопасността на фебуксостат по време на друга цитотоксична терапия.
Розиглитазон/CYP2C8 субстрати
Установено е, че фебуксостат е слаб инхибитор на CYP2C8 in vitro. При проучване при здрави участници, едновременното приложение на 120 mg фебуксостат еднократно дневно и еднократна перорална доза розиглитазон 4 mg няма ефект върху фармакокинетиката на розиглитазон и неговия метаболит N-дисметил розиглитазон, което показва, че фебуксостат не е инхибитор на CYP2C8 ензима in vivo. Ето защо не се очаква едновременното прилагане на фебуксостат с розиглитазон или други CYP2C8 субстрати да налага адаптиране на дозата на тези съединения.
Teoфилин
Проведено е проучване за взаимодействие при здрави хора с фебуксостат, за да се оцени дали инхибирането на КO може да причини повишение на циркулиращите нива на теофилин, както е съобщено при други инхибитори на КO. Резултатите от проучването показват, че едновременното прилагане на фебуксостат 80 mg еднократно дневно с еднократна доза теофилин 400 mg не оказва ефект върху фармакокинетиката или безопасността на теофилин.
Ето защо не се налага повишено внимание, ако фебуксостат 80 mg и теофилин се прилагат едновременно. Няма налични данни за фебуксостат 120 mg.
Напроксен и други инхибитори на глюкуронирането
Метаболизмът на фебуксостат зависи от уридин глюкуронил трансферазни (UGT) ензими. Лекарствените продукти, които инхибират глюкуронирането, като НСПВС и пробеницид, теоретично биха могли да повлияят елиминирането на фебуксостат. При здрави хора, едновременната употреба на фебуксостат и напроксен 250 mg два пъти дневно, е свързана с
повишена експозиция на фебуксостат (Cmax 28%, AUC 41% и t1/2 26%). При клинични проучвания, употребата на напроксен или други НСПВС/Cox-2 инхибитори не е свързана с клинично значимо увеличаване на нежеланите реакции.
Фебуксостат може да се прилага едновременно с напроксен без да е необходимо адаптиране на дозата на фебуксостат или напроксен.
Индуктори на глюкуронирането
Мощни индуктори на UGT ензимите биха могли да доведат до повишен метаболизъм и намалена ефикасност на фебуксостат. Поради това се препоръчва проследяване на пикочната киселина в серума 1-2 седмици след началото на лечение с мощен индуктор на глюкуронирането. Обратно, прекъсване на лечението с индуктор би могло да доведе до повишени плазмени нива на фебуксостат.
Колхицин/индометацин/хидрохлоротиазид/варфарин
Фебуксостат може да се прилага едновременно с колхицин или индометацин, без да е необходимо адаптиране на дозата на фебуксостат или на едновременно прилаганото активно вещество.
Не е необходимо адаптиране на дозата на фебуксостат, когато се прилага с хидрохлоротиазид. Не е необходимо адаптиране на дозата на варфарин, когато се прилага с фебуксостат.
Прилагането на фебуксостат (80 mg или 120 mg веднъж дневно) с варфарин не оказва ефект върху фармакокинетиката на варфарин при здрави доброволци. INR и активността на фактор VII също не се повлияват от едновременното приложение на фебуксостат.
Дезипрамин/CYP2D6 субстрати
Установено е, че фебуксостат е слаб инхибитор на CYP2D6 in vitro. При проучване при здрави участници, 120 mg Фебуксостат Krka дневно е довело до средно увеличение с 22% на AUC на дезипрамина, CYP2D6 субстрат, показвайки потенциален слаб инхибиторен ефект на фебуксостат върху CYP2D6 ензима in vivo. Поради това, не се очаква едновременното прилагане на фебуксостат с други CYP2D6 субстрати да изисква адаптиране на дозата на тези съединения.
Aнтиациди
Установено е, че едновременното приемане на антиацид, съдържащ магнезиев хидроксид и aлуминиев хидроксид забавя абсорбцията на фебуксостат (приблизително 1 час) и причинява 32% намаление на Cmax, но не е наблюдавана значима промяна на AUC. Поради това, фебуксостат може да се приема независимо от употребата на антиацид.
Бременност
Данните от много ограничен брой случаи на експозиция по време на бременност не показват нежелани ефекти на фебуксостат върху бременността или здравето на фетуса/новороденото дете. Експерименталните проучвания при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие или раждането (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Фебуксостат не трябва да се използва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали фебуксостат се екскретира в кърмата. Експерименталните проучвания при животни показват екскреция на това активно вещество в кърмата и нарушено развитие на сучещите малки. Не може да се изключи риска за кърмачето. Фебуксостат не трябва да се употребява по време на кърмене.
Фертилитет
Репродуктивни проучвания при животни с до 48 mg/kg/ден не показват дозо-зависими нежелани реакции върху фертилитета (вж. точка 5.3). Ефектът на Фебуксостат Krka върху фертилитета при хора не е известен.
При употребата на фебуксостат са докладвани сомнолентност, замаяност, парестезия, и замъглено зрение. Пациентите трябва да проявяват повишено внимание преди да шофират, работят с машини или участват в опасни дейности, докато се убедят, че Фебуксостат Krka няма да повлияе неблагоприятно изпълнението.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при клинични изпитвания (4 072 лица, лекувани поне с доза от 10 mg до 300 mg), постмаркетинговото проучване за безопастност (FAST study: 3001 участници са лекувани с дози от 80 mg до 120 mg) и при постмаркетинговия опит са подагрозни пристъпи, абнормна чернодробна функция, диария, гадене, главоболие, замаяност, диспнеа, обрив, сърбеж, артралгия, миалгия, болка в крайниците, оток и умора. Тези нежелани реакции в повечето случаи са леки до умерени по тежест. Рядко при постмаркетинговия опит са възникнали сериозни реакции на свръхчувствителност към фебуксостат, някои от които са свързани със системни симптоми и редки събития на внезапна сърдечна смърт.
Нежелани лекарствени реакции в табличен вид
Чести (≥1/100 дo <1/10), нечести (≥1/1 000 дo <1/100) и редки (≥1/10 000 дo <1/1 000) нежелани реакции, възникнали при пациенти на лечение с фебуксостат са изброени по-долу.
При всяко групиране нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Taблица 1: Нежелани реакции при комбинирани фаза 3 дългосрочни продължения на проучвания, постмаркетингово проучване за безопастност и постмаркетингов опит
| Нарушения на кръвта илимфната система | РедкиПанцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза*, анемия# |
| Нарушения на имуннатасистема | РедкиАнафилактична реакция*, лекарствена свръхчувствителност* |
| Нарушения на ендокринната система | НечестиПовишени нива на тиреостимулиращ хормон в кръвта, хипотиреоидизъм# |
| Нарушения на очите | Нечести Замъглено зрение РедкиЗапушване на ретиналната артерия# |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести*** Подагрозен пристъп НечестиЗахарен диабет, хиперлипидемия, намален апетит, повишаване на теглото |
| РедкиПонижаване на теглото, повишен апетит, анорексия, хиперлипидемия | |
| Психични нарушения | НечестиНамалено либидо, безсъние РедкиНервност, депресивно настроение#, нарушения на съня# |
| Нарушения на нервната система | ЧестиГлавоболие, замаяност НечестиПарестезия, хемипареза, летаргия#, сомнолентност, променен вкус, хипоестезия, хипосмияРедкиАгеузия#, усещане за парене# |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Нечести ТинитРедки Вертиго# |
| Сърдечни нарушения | НечестиПредсърдно мъждене, палпитации, отклонения в ЕКГ, аритмия#РедкиВнезапна сърдечна смърт* |
| Съдови нарушения | НечестиХипертония, зачервяване, горещи вълни РедкиЦиркуларорен колапс# |
| Респираторни нарушения | Чести Диспнея НечестиБронхит, инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на долните дихателни пътища#, кашлица, хрема#Редки Пневмония# |
| Стомашно-чревни нарушения | ЧестиДиария**, гадене Нечести:Абдоминална болка, абдоминална болка в горната част #, раздуване на корема, гастроезофагеална рефлуксна болест, повръщане, сухота в устата, диспепсия, констипация, чести изхождания, флатуленция, гастроинтестинален дискомфорт, язви в устата, подуване на устните#, панкреатитРедкиСтомашно-чревна перфорация#, стоматит# |
| Хепато-билиарни нарушения | ЧестиНарушение на чернодробната функция** НечестиХолелитиаза РедкиХепатит, жълтеница*, чернодробно увреждане*, холецистит# |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ЧестиОбрив (включително различни типове обрив, съобщавани с по-ниска честота, вж. по-долу), пруритусНечестиДерматит, уртикария, обезцветяване на кожата, кожна лезия, петехии, макулозен обрив, макулопапулозен обрив,папулозен обрив, хиперхидроза, алопеция, екзема#, еритем, |
| нощно изпотяване#, псориазис#, сърбящ обрив# РедкиТоксична епидермална некролиза*, Синдром на Stevens- Johnson, ангиоедем*, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми*, генерализиран обрив (сериозен)*, ексфолиативен обрив, фоликуларен обрив, везикулозен обрив, пустулозен обрив, еритематозен обрив,морбилиформен обрив | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | ЧестиАртралгия, миалгия, болка в крайниците# НечестиАртрит, мускулно-скелетна болка, мускулна слабост, мускулни спазми, скованост на мускулите, бурсит, подуване на ставите#, болки в гърба#, мускулно-скелетна скованост#, скованост на ставитеРедкиРабдомиолиза*, неотложни позиви за уриниране, инфекция на пикочните пътища# |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | НечестиБъбречна недостатъчност, нефролитиаза, хематурия, полакиурия, протеинурия, неотложни позиви за уриниране#, инфекции на уринарния тракт#РедкиТубулоинтерстициален нефрит* |
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата | НечестиЕректилна дисфункция |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ЧестиЕдем, умора НечестиБолка в гърдите, усещане на дискомфорт в гръдния кош, болка#, неразположение#РедкиЖажда, усещане за горещина# |
| Изследвания | НечестиПовишена амилаза в кръвта, понижен брой тромбоцити, понижен брой бели кръвни клетки, понижен брой лимфоцити, повишен креатинин в кръвта, понижен хемоглобин, повишена урея в кръвта, повишени триглицериди, повишен холестерол в кръвта, намален хематокрит, повишена лактатна дехидрогеназа в кръвта, повишен калий в кръвта, повишение на INR#РедкиПовишена кръвна захар, удължено активирано парциално тромбопластиново време, намален брой на червените кръвни клетки, повишена алкална фосфатаза в кръвта; повишенакреатин фосфокиназа в кръвта* |
| Нараняване, отравяне и усложнения след процедури | Нечести Контузии# |
* Нежелани лекарствени реакции от постмаркетинговия опит
** Лекарствено-обусловената неинфекциозна диария и отклонения в чернодробните функционални тестове в комбинираните фаза 3 проучвания са по-чести при пациенти, лекувани едновременно с колхицин.
*** Вижте точка 5.1 за честота на подагрозни пристъпи в отделни фаза 3 рандомизирани контролирани проучвания.
# Нежелани реакции от постмаркетингови проучвания за безопасност
Описание на избрани нежелани реакции
При постмаркетинговия опит са възникнали редки сериозни реакции на свръхчувствителност към фебуксостат, включително синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и анафилактична реакция/шок. Синдромът на Stevens-Johnson и токсичната епидермална некролиза се характеризират с прогресиращи кожни обриви, свързани с появата на мехури или лезии на лигавицата и възпаление на очите. Реакциите на свръхчувствителност към фебуксостат могат да бъдат свързани със следните симптоми: кожни реакци, характеризиращи се с инфилтриращи макулопапулозни ерупци, генерализирани или ексфолиативни обриви, но също и лезии на кожата, оток на лицето, висока температура, хематологични отклонения като тромбоцитопения и еозинофилия и единично или множествено органно засягане (на черния дроб и бъбреците, включително тубулоинтерстициален нефрит) (вж. точка 4.4).
Подагрозни пристъпи обикновено са наблюдавани скоро след началото на лечението и по време на първите месеци. След това, честотата на подагрозни пристъпи намалява в зависимост от времето. Профилактиката на подагрозни пристъпи е препоръчителна (вж. точка 4.2 и 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Febuxostat 80 mg
Фармакотерапевтична група: Антиподагрозни препарати, инхибиращи образуването на пикочна киселина, ATC код: M04AA03
Механизъм на действие:
Пикочната киселина е крайният продукт от метаболизма на пурини при хората и се образува по веригата хипоксантин ® ксантин ® пикочна киселина. Двете стъпки на горните превръщания се катализират от ксантиноксидаза (КO). Фебуксостат е 2-aрилтиазолов дериват, който осъществява терапевтичния си ефект като понижава пикочната киселина в серума чрез селективно инхибиране на КO. Фебуксостат е мощен, не-пуринов селективен инхибитор на КO (НП-СИКO) с in vitro Ki стойност на инхибиране по-малка от един наномол. Установено е, че фебуксостат мощно инхибира, както окислената, така и редуцираната форма на КO. При терапевтични концентрации, фебуксостат не инхибира други ензими, участващи в метаболизма на пурини или пиримидини, по-специално гуанин деаминаза, хипоксантин гуанин фoсфoрибозилтрансфераза, oротат фoсфoрибозилтрансфераза, oрoтидин мoнoфoсфат декарбоксилаза или пурин нуклеозид фoсфoрилаза.
Клинична ефикасност и безопасност:
Ефикасността на фебуксостат е доказана при три основни фaза 3 проучвания (двете основни APEX и FACT проучвания и допълнителното проучване CONFIRMS, описани по-долу), проведени при 4101 пациенти с хиперурикемия и подагра. При всяко основно фaза 3 проучване, фебуксостат е показал по-добра способност да понижи и поддържа серумните нива на
пикочната киселина, в сравнение с алопуринол. Първичната крайна точка за ефикасност в проучванията APEX и FACT е съотношението на пациентите, чиито последни 3 месечни серумни нива на пикочната киселина са <6,0 mg/dl (357 µmol/l). В допълнителното фаза 3 проучване CONFIRMS, за което резултатите са налични след издаването на разрешението за употреба на фебуксостат, първичната крайна точка за ефикасност е дялът пациенти, при които серумните нива на пикочната киселина са <6,0 mg/dl при последното посещение. Пациенти с органни присадки не са включени в тези проучвания (вж.точка 4.2).
APEX проучване: Aлопуринол и плацебо-контролирано проучване за ефикасност на фебуксостат (The Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) (APEX) е фаза 3, рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, 28-седмично проучване. Хиляда седемдесет и двама пациенти (1 072) са рандомизирани на: плацебо (n=134), фебуксостат80 mg веднъж дневно (n=267), фебуксостат 120 mg веднъж дневно (n=269), фебуксостат 240 mg веднъж дневно (n=134) или алопуринол (300 mg веднъж дневно [n=258] при пациенти с изходен серумен креатинин ≤1,5 mg/dl или 100 mg веднъж дневно [n=10] при пациенти с изходен серумен креатинин >1,5 mg/dl и ≤2,0 mg/dl). Двеста и четиридесет mg фебуксостат (2 пъти препоръчителната най-висока доза) са използвани като доза за оценка на безопасността.
Проучването APEX показва статистически значимо превъзходство на двете рамена на лечение с фебуксостат 80 mg веднъж дневно и фебуксостат 120 mg веднъж дневно срещу рамената на лечение с конвенционално използваните дози алопуринол 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10), понижавайки sUA под 6 mg/dl (357 µmol/l) (вж. тaблица 2 и фигура 1).
FACT проучване: Алопуринол контролирано проучване на фебуксостат (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) (FACT) е фаза 3, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово, 52- седмично проучване. Седемстотин и шестдесет (760) пациенти са рандомизирани на: фебуксостат 80 mg веднъж дневно (n=256), фебуксостат 120 mg веднъж дневно (n=251) или алопуринол 300 mg веднъж дневно (n=253).
Проучването FACT показва статистически значимо превъзходство на двете рамена на лечение с фебуксостат 80 mg и фебуксостат 120 mg веднъж дневно срещу рамото на лечение с конвенционално използваната доза алопуринол 300 mg, понижавайки и поддържайки sUA под 6 mg/dl (357 µmol/l).
Taблица 2 обобщава резултатите от първичните крайни точки за ефикасност:
Taблица 2 Дял на пациентите със серумни нива на пикочна киселина <6,0 mg/dl (<357 µmol/l) Последни 3 месечни визити| Проучване | фебуксостат 80 mg веднъждневно | фебуксостат 120 mg веднъждневно | Aлопуринол 300/100 mg веднъждневно1 |
| APEX | 48% * | 65% *,# (n=269) | 22% |
| (28 седмици) | (n=262) | (n=268) | |
| FACT | 53%* | 62%* | 21% |
| (52 седмици) | (n=255) | (n=250) | (n=251) |
| Комбинирани | 51%* | 63%*, # | 22% |
| резултати | (n=517) | (n=519) | (n=519) |
| 1 резултатите при хора, получаващи или 100 mg веднъж дневно (n=10:пациенти със серумен креатинин >1,5 и ≤2,0 mg/dl) или 300 mg веднъж дневно (n=509) са събрани за анализите.* p < 0,001 срещу aлопуринол, # p < 0,001 срещу 80 mg | |||
Способността на фебуксостат да понижава серумните нива на пикочната киселина е бърза и постоянна. Понижение на серумното ниво на пикочната киселина до <6,0 mg/dl (357 µmol/l) е
отбелязано при визитата на Седмица 2 и е поддържано по време на цялото лечение. Средните серумни нива на пикочната киселина във времето при всяка група на лечение от двете основни фаза 3 проучвания са показани на фигура 1.
Фигура 1 Средни серумни нива на пикочна киселина, в комбинирани основни фаза 3 проучванияЗабележка: 509 пациенти получават aлопуринол 300 mg веднъж дневно; 10 пациенти със серумен креатинин >1,5 и ≤2,0 mg/dl получават доза 100 mg веднъж дневно (10 пациенти oт 268 при проучването APEX).
240 mg фебуксостат са използвани за оценка на безопасността на фебуксостат при два пъти най-високата препоръчителна доза.
Проучване CONFIRMS: проучването CONFIRMS е фаза 3, рандомизирано, контролирано, 26- седмично проучване за оценка на безопасността и ефикасността на фебуксостат 40 mg и 80 mg в сравнение с алопуринол 300 mg или 200 mg при пациенти с подагра и хиперурикемия. Две хиляди двеста шестдесет и девет (2269) пациента са рандомизирани на: фебуксостат 40 mg веднъж дневно (n=757), фебуксостат 80 mg веднъж дневно (n=756) или алопуринол 300/200 mg веднъж дневно (n=756). Най-малко 65% от пациентите са с леко до умерено бъбречно увреждане (с креатининов клирънс 30-89 ml/min). Профилактиката на подагрозни пристъпи е задължителна по време на 26-седмичния период.
Дялът пациенти със серумни нива на пикочна киселина < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) при последното посещение е съответно 45% за 40 mg фебуксостат, 67% за фебуксостат 80 mg и 42% за алопуринол 300/200 mg.
Първична крайна точка в подгрупата на пациенти с бъбречно увреждане
Проучването APEX оценява ефикасността при 40 пациенти с бъбречно увреждане (т.е., изходна стойност на серумен креатинин > 1,5 mg/dl и ≤ 2,0 mg/dl). При хора с бъбречно увреждане, рандомизирани на aлопуринол, пределната доза е 100 mg веднъж дневно. Фебуксостат достига първичната крайна точка за ефикасност при 44% (80 mg веднъж дневно), 45% (120 mg веднъж дневно) и 60% (240 mg веднъж дневно) oт пациентите, в сравнение с 0% при групите на aлопуринол 100 mg веднъж дневно и плацебо.
Няма клинично значими разлики в процентното намаление на серумната концентрация на пикочна киселина при здрави хора, независимо от тяхната бъбречна функция (58% в групата с нормална бъбречна функция и 55% в групата с тежка бъбречна дисфункция).
Анализ на пациентите с подагра и бъбречно увреждане, проспективно определен в проучването CONFIRMS, показва, че фебуксостат е сигнификантно по-ефективен за понижение на серумните нива на пикочната киселина до стойности < 6 mg/dl в сравнение с алопуринол
300 mg/200 mg при пациенти с подагра, които имат леко до умерено бъбречно увреждане (65% от проучваните пациенти).
Първична крайна точка в подгрупата на пациенти с sUA ≥ 10 mg/dl
Приблизително 40% oт пациентите (обединени от APEX и FACT) имат изходна стойност sUA of ≥ 10 mg/dl. В тази подгрупа фебуксостат достига първичната крайна точка за ефикасност (серумни нива на пикочната киселина < 6 mg/dl при последните три посещения) при 41%
(80 mg веднъж дневно), 48% (120 mg веднъж дневно) и 66% (240 mg веднъж дневно) от пациентите, в сравнение с 9% в групата на aлопуринол 300 mg/100 mg веднъж дневно и 0% в групата на плацебо.
В проучването CONFIRMS дялът на пациентите, които достигат до първичната крайна точка за ефикасност (серумни нива на пикочната киселина < 6 mg/dl при последното посещение) за пациенти с начални серумни нива на пикочната киселина > 10 mg/dl лекувани с фебуксостат
40 mg веднъж дневно е 27% (66/249), с фебуксостат 80 mg веднъж дневно е 49% (125/254) и с алопуринол 300 mg/200 mg веднъж дневно е 31% (72/230).
Клинични резултати: Дял на пациентите, нуждаещи се от лечение на подагрозен пристъп Проучване APEX: през 8-седмичния профилактичен период, по-голям дял лица в групата, лекувана с фебуксостат 120 mg (36%) изискват лечение на подагрозен пристъп спрямо фебуксостат 80 mg (28%), алопуринол 300 mg (23%) и плацебо (20%). Пристъпите се увеличават след профилактичния период и постепенно намаляват с времето. Между 46% и 55% от лицата получават лечение за подагрозните пристъпи от 8. седмица до 28. седмица.
Подагрозни пристъпи през последните 4 седмици от проучването (седмица 24-28) се наблюдават при 15% (фебуксостат 80, 120 mg), 14% (алопуринол 300 mg) и 20 % (плацебо) от лицата.
Проучване FACT: през 8-седмичния профилактичен период, по-голям дял лица в групата, лекувана с фебуксостат 120 mg (36%) изискват лечение на подагрозен пристъп спрямо двете групи лекувани с фебуксостат 80 mg (22%) и алопуринол 300 mg (21%). След 8-седмичния профилактичен период, честотата на пристъпи се увеличава и след това постепенно намалява с времето (64% и 70% от лицата получават лечение за подагрозните пристъпи от 8. до 52. седмица). Подагрозни пристъпи през последните 4 седмици от проучването (седмици 49-52) се наблюдават при 6-8% (фебуксостат 80 mg, 120 mg) и 11% (алопуринол 300 mg) от лицата.
Делът на хората, нуждаещи се от лечение на подагрозен пристъп (APEX и FACT проучвания) е числено по-ниско в групите, които след изходното ниво са достигнали средно ниво на урати в серума <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl или <4,0 mg/dl, сравнени с групата, която след изходното ниво е достигнала средно ниво на урати в серума ≥6,0 mg/dl през последните 32 седмици от периода на лечение (интервали Седмица 20 - Седмица 24 дo Седмица 49 - 52).
По време на проучването CONFIRMS, процентът пациенти, които се нуждаят от лечение на подагрозни пристъпи (ден 1 на месец 6) е 31% и 25% съответно за групите на фебуксостат
80 mg и алопуринол. Не се наблюдава разлика в дяла пациенти, които се нуждаят от лечение на подагрозни пристъпи в групите на фебуксостат 80 mg и 40 mg.
Дългосрочни, отворени, разширени проучвания
Проучване EXCEL (C02-021): проучването EXCEL е три-годишно фаза 3, отворено, многоцентрово, рандомизирано, алопуринол-контролирано, разширено проучване за безопасност за пациенти, които са завършили основните фаза 3 проучвания (APEX или FACT). Общо са включени 1086 пациенти: фебуксостат 80 mg веднъж дневно (n=649), фебуксостат 120 mg веднъж дневно (n=292) или алопуринол 300/100 mg веднъж дневно (n=145). Около 69% от пациентите не изискват промени в лечението за постигане на крайно стабилно лечение.
Пациенти с 3 последователни серумни нива на пикочната киселина >6,0 mg/dl отпадат.
Серумните нива на пикочна киселина се поддържат във времето (т.е. 91% и 93% от пациентите на начално лечение съответно с фебуксостат 80 mg и 120 mg са със серумни нива на пикочната киселина <6 mg/dl на 36 месец).
Тригодишни данни показват намаляване на честотата на подагрозни пристъпи като по-малко от 4% от пациентите са се нуждаели от лечение на пристъп (т.е. повече от 96% от пациентите не са имали нужда от лечение на пристъп) през Месец 16-24 и Месец 30-36.
46% и 38% от пациентите на крайно стабилно лечение съответно с фебуксостат 80 или 120 mg веднъж дневно са с пълно разнасяне на първична палпаторна тофа от изходно ниво до крайното посещение.
Проучването FOCUS (TMX-01-005) е 5-годишно, фаза 2, отворено, многоцентрово, разширено проучване за безопасност за пациенти, които са завършили 4-седмично двойносляпо дозиране на фебуксостат в проучването TMX-00-004. Включени са 116 пациенти, които получават начално фебуксостат 80 mg веднъж дневно. При 62% от пациентите не се изисква коригиране на дозата за поддържане на серумни нива на пикочната киселина <6 mg/dl, а при 38% от пациентите се изисква коригиране на дозата за достигане на стабилна крайна доза.
Дялът пациенти със серумни нива на пикочната киселина <6,0 mg/dl (357 µmol/l) на последното посещение е по-голям от 80% (81-100%) за всяка от дозите фебуксостат.
По време на фаза 3 клинични проучвания са наблюдавани леки отклонения при чернодробните функционални тестове при пациенти, лекувани с фебуксостат (5,0%). Степените на отклоненията са подобни на степените, съобщени при алопуринол (4,2%) (вж. точка 4.4).
Повишени стойности на TSH (>5,5 µIU/ml) са наблюдавани при пациенти на дългосрочно лечение с фебуксостат (5,5%) и пациенти на алопуринол (5,8%) при дългосрочни отворени разширени проучвания (вж. точка 4.4).
Постмаркетингови дългосрочни проучвания
Проучването CARES е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо неинфериорно изпитване, което сравнява сърдечносъдовите резултати при фебуксостат спрямо алопуринол при пациенти с подагра и анамнеза за значими сърдечносъдови заболявания, включително инфаркт на миокарда, хоспитализация поради нестабилна ангина, процедура по коронарна или мозъчна реваскуларизация процедура, инсулт, хоспитализация по повод транзиторна исхемична атака, периферно съдово заболяване или захарен диабет с данни за микроваскуларно или макроваскуларно заболяване. За достигане на sUA под 6 mg/dl, дозата фебуксостат се титрира от 40 mg до 80 mg (независимо от бъбречната функция), а дозата алопуринол се титрира на стъпки по 100 mg от 300 до 600 mg при пациенти с нормална бъбречна функция или бъбречно увреждане в лека степен и от 200 до 400 mg при пациенти с бъбречно увреждане в умерена степен.
Първичната крайна точка на CARES е времето до първа поява на MACE, съставна от нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт, сърдечносъдова смърт или нестабилна ангина със спешна коронарна реваскуларизация.
Крайните точки (първични и вторични) се анализират според ITT (intention to treat, с намерение за лечение) анализ, който включва всички участници, които са рандомизирани и получават поне една доза от лечението в двойносляпото изпитване.
Общо 56,6% от пациентите преустановяват изпитвано лечение преждевременно и 45% от пациентите не завършват всички визити от изпитването.
Общо 6 190 пациенти са проследени с медиана от 32 месеца, а медианата на продължителността на експозицията е 728 дни за пациентите в групата на фебуксостат (n=3098) и 719 дни в групата на алопуринол (n=3092). Първичната MACE крайна точка възниква със сходна честота в групите, лекувани с фебуксостат и алопуринол (съответно 10,8% спрямо 10,4% от пациентите; HR 1,03; двустранно повторен 95% CI 0,89-1,21).
При анализ на отделните компоненти на MACE, честота на сърдечносъдова смъртност е по- висока при фебуксостат спрямо алопуринол (4,3% спрямо 3,2% от пациентите; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Честотата на другите MACE събития е сходна в групите на фебуксостат и
алопуринол – нефатален инфаркт на миокарда (3,6% спрямо 3,8% от пациентите; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), нефатален инсулт (2,3 спрямо 2,3% от пациентите; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) и спешна реваскуларизация поради нестабилна ангина (1,6% спрямо 1,8% от пациентите; HRсъотношение на риска 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Честотата на общата смъртност също е по- висока при фебуксостат спрямо алопуринол (7,8% спрямо 6,4% от пациентите; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), което се дължи основно на по-високата честота на сърдечносъдовата смъртност в тази група (вж. точка 4.4).
Честотата на потвърдена хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, хоспитализации поради аритмии, които не са свързани с исхемия, събития на венозна тромбемболия и хоспитализация поради транзиторни исхемични атаки са сравними за фебуксостат и алопуринол.
Проучването FAST е проспективно, рандомизирано, отворено, със заслепена крайна точка, сравняващо профила на безопасност по отношение на сърдечносъдовата система на фебуксостат спрямо алопуринол при пациенти с хронична хиперурикемия (когато вече е настъпило отлагане на урати) и сърдечносъдови рискови фактори (т.е. пациенти на 60 години или по-възрастни и с поне един сърдечносъдов рисков фактор). Подходящите пациенти са получили лечение с алопуринол преди рандомизацията и при необходимост са направени корекции в дозата, според клиничната преценка, препоръките на EULAR и одобрената дозировка. В края на въвеждащата фаза пациентите, приемащи алопуринол с ниво на sUA от
<0,36 mmol/l (<6 mg/dl) или приемащи максималната поносима или максималната разрешена доза алопуринол са рандомизирани в съотношение 1:1 на лечение с фебуксостат или алопуринол. Първичната крайна точка на проучването FAST е времето до първата поява на което и да е събитие, включено в съставната крайна точка по Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), която включва: i) хоспитализация за нефатален инфаркт на миокарда/остър коронарен синдром с положителни биомаркери (ОКС); ii) нефатален инсулт; iii) смърт поради сърдечносъдово събитие. Първичният анализ се основава на подхода на лечение.
Като цяло 6 128 пациенти са рандомизирани, 3 063 на фебуксостат и 3 065 на алопуринол.
При първичния анализ според подхода на лечение, фебуксостат е неинфериорен спрямо алопуринол по отношение на честотата на първичната крайна точка, която е настъпила при 172 пациенти (1,72/100 пациентогодини) на фебуксостат в сравнение с 241 пациенти (2,05/100 пациентогодини) на алопуринол, с коригиран HR 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), р<0,001. Анализът според подхода на лечение по отношение на първичната крайна точка в подгрупата пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда, инсулт или ОКС не показва значима разлика между двете групи на лечение: 65 (9,5%) пациенти са със събития в групата на фебуксостат и 83 (11,8%) пациенти са със събития в групата на алопуринол; коригиран HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); р=0,202.
Лечението с фебуксостат не е свързано с увеличаване на смъртността поради сърдечносъдови причини или смърт по всякакви причини, като цяло или в подгрупата пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда, инсулт или ОКС на изходното ниво. Като цяло се наблюдават по-малко смъртни случаи в групата с фебуксостат (62 смъртни случая по сърдечносъдови причини и 108 смъртни случая по всякакви причини), отколкото в групата с алопуринол (82 смъртни случая по сърдечносъдови причини и 174 смъртни случая по всякакви причини).
Наблюдава се по-голямо намаление в нивата на пикочната киселина при лечение с фебуксостат в сравнение с лечението с алопуринол.
При здрави хора, максималните плазмени концентрации (Cmax) и площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) на фебуксостат се увеличават пропорционално на дозата след еднократно и многократно прилагане на 10 mg дo 120 mg. При дози между 120 mg и 300 mg, се наблюдава по-голямо от пропорционално на дозата увеличение на AUC на фебуксостат. Няма кумулиране, което може да бъде оценено, при прилагане на дози oт 10 mg дo 240 mg всеки
24 часа. Фебуксостат има привиден среден терминален елиминационен полуживот (t1/2) около 5 дo 8 часа.
Популационни фармакокинетични/фармакодинамични анализи са проведени при 211 пациенти
с хиперурикемия и подагра, лекувани с фебуксостат 40-240 mg веднъж дневно. Като цяло, фармакокинетичните параметри на фебуксостат, оценени чрез тези анализи съответсват на тези, получени при здрави хора, което показва, че здравите хора са представителни за фармакокинетична/фармакодинамична оценка при популацията пациенти с подагра.
Абсорбция
Фебуксостат се абсорбира бързо (tmax 1,0-1,5 h) и добре (най-малко 84%). След еднократно или многократно перорално прилагане на 80 и 120 mg един път дневно, Cmax е съответно приблизително 2,8-3,2 µg/ml и 5,0-5,3 µg/ml. Aбсолютната бионаличност на таблетната форма на фебуксостат не е проучена.
След многократно перорално прилагане на 80 mg един път дневно или еднократно прилагане на 120 mg с храна, богата на мазнини, има 49% и 38% понижение на Cmax и съответно 18% и 16% намаляване на AUC. Обаче, при изследване (многократно прилагане на 80 mg) не е наблюдавана клинично значима промяна в процентното намаление на серумната концентрация на пикочна киселина. Следователно, фебуксостат може да се приема независимо от храната.
Разпределение
Привидният обем на разпределение в стационарно състояние (Vss/F) на фебуксостат е в диапазон от 29 дo 75 l след перорални дози от 10-300 mg. Свързването на фебуксостат с плазмените протеини е приблизително 99,2%, (главно с албумин) и е постоянно в диапазона на концентрацията, постигната с дози от 80 и 120 mg. Свързването с плазмените протеини на aктивните метаболити е в диапазон от 82% дo 91%.
Биотрансформация
Фебуксостат се метаболизира екстензивно чрез конюгация чрез уридин дисфосфат глюкуронoзилтрансферазната (UDPGT) eнзимна система и oксидиране чрез цитохром P450 (CYP) системата. Установени са четири фармакологично активни хидроксил метаболити, три от които се намират в плазмата при хора. In vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че тези оксидативни метаболити са образуват главно от CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, а фебуксостат глюкуронид се образува главно от UGT 1A1, 1A8 и 1A9.
Eлиминиране
Фебуксостат се елиминира по чернодробен и бъбречен път. След 80 mg перорална доза 14C- белязан фебуксостат, приблизително 49% oт дозата се възстановява в урината като: непроменен фебуксостат (3%), aцил глюкуронидът на активното вещество (30%), неговите известни оксидативни метаболити и техните конюгати (13%) и други неизвестни метаболити (3%). Като допълнение към уринарната екскреция, приблизително 45% oт дозата се възстановява във фецеса като: непроменен фебуксостат (12%), aцил глюкуронидът на активното вещество (1%), неговите известни оксидативни метаболити и техните конюгати (25%) и други неизвестни метаболити (7%).
Бъбречно увреждане
След многократно перорално прилагане на 80 mg фебуксостат при пациенти с леко, умерено или тежка степен на бъбречно увреждане, Cmax на фебуксостат не се променя в сравнение с хора с нормална бъбречна функция. Средната обща AUC на фебуксостат се увеличава приблизително 1,8-кратно от 7,5 µg·h/ml в групата с нормална бъбречна функция дo
13,2 µg.h/ml в групата с тежко нарушена бъбречна функция. Cmax и AUC на активните метаболити се увеличава съответно 2- и 4-кратно. Независимо от това, не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
След многократно перорални прилагане на 80 mg фебуксостат при пациенти с леко (Child-Pugh клас A) или умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане, Cmax и AUC на фебуксостат и на неговите метаболити не се променят значимо, в сравнение с хора с нормална чернодробна функция. Не са проведени проучвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child- Pugh клас C).
Възраст
Не са наблюдавани значими промени в AUC на фебуксостат или на неговите метаболити след многократно перорално прилагане на фебуксостат при хора в старческа възраст, в сравнение с по-млади здрави хора.
Пол
След многократно перорално прилагане на фебуксостат, Cmax и AUC са съответно 24% и 12% по-високи при жени, отколкото при мъже. Обаче, коригираните спрямо теглото Cmax и AUC са подобни при двата пола. Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на пола.
Фармацевтични данни - Febuxostat 80 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат Целулоза, микрокристална Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий
Силициев диоксид, колоиден хидратиран Maгнезиев стеарат
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) Maкрoгoл 3350
Tитанов диоксид (E171) Taлк
Железен оксид, червен (E172)
Блистер (PVC/PVDC/PVC//Al): 14, 28, 56 или 84 филмирани таблетки, в кутия. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.