Aybintio 25 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: антинеопластични и имуномодулиращи средства, антинеопластични средства, моноклонални антитела и антитяло лекарствени конюгати, АТС код: L01F G01

Aybintio е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Бевацизумаб се свързва със съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), основен стимулатор на васкулогенезата и ангиогенезата и по този начин инхибира свързването на VEGF с неговите рецептори - Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2), намиращи се на повърхността на ендотелните клетки. Неутрализирането на биологичната активност на VEGF води до регресия на васкуларизацията на туморите, нормализира останалите туморни кръвоносни съдове и инхибира образуването на нови съдове в тумора, като по този начин инхибира туморния растеж.

Фармакодинамични ефекти

Приложението на бевацизумаб или сродното му мише антитяло на ксенотрансплантирани модели на рак при голи мишки е довело до екстензивна антитуморна активност при рак при човека, включително на дебелото черво, млечната жлеза, панкреаса и простатата. Прогресията на метастазиралото заболяване е била потисната и микроваскуларният пермеабилитет е бил намален.

Клинична ефикасност и безопасност

Метастазирал карцином на дебелото черво или ректума (МКРК)

Безопасността и ефикасността на препоръчителната доза (5 mg/kg телесно тегло през две седмици) при метастазирал карцином на дебелото черво или ректума са проучвани в три рандомизирани, активно контролирани клинични изпитвания в комбинация с първа линия химиотерапия, основана на флуоропиримидини. Бевацизумаб е бил комбиниран с две схеми на химиотерапия:

• AVF2107g: Схема на седмично приложение на иринотекан/болус

  5-флуороурацил/фолинова киселина (IFL) в продължение на общо 4 седмици от всеки 6-седмичен цикъл (схема на Saltz).

• AVF0780g: В комбинация с болус 5-флуороурацил/фолинова киселина (5-FU/FA) в продължение на общо 6 седмици от всеки 8-седмичен цикъл (схема на Roswell Park).

• AVF2192g: В комбинация с болус 5-FU/FA в продължение на общо 6 седмици от всеки 8-седмичен цикъл (схема на Roswell Park) при пациенти, които не са били оптималните кандидати за първа линия на лечение с иринотекан.

  Проведени са три допълнителни проучвания с бевацизумаб при пациенти с МКРК: първа линия (NO16966), втора линия без предшестващо лечение с бевацизумаб (E3200) и втора линия с предшестващо лечение с бевацизумаб след прогресия на заболяването при първа линия (ML18147). При тези проучвания, бевацизумаб е прилаган в следните схеми в комбинация с FOLFOX-4 (5FU/LV/оксалиплатин), XELOX (капецитабин/оксалиплатин) и флуоропиримидин/иринотекан и флуоропиримидин/оксалиплатин:

• NO16966: Бевацизумаб 7,5 mg/kg телесно тегло на всеки 3 седмици в комбинация с капецитабин перорално и оксалиплатин интравенозно (XELOX) или бевацизумаб 5 mg/kg на всеки 2 седмици в комбинация с левковорин плюс 5-флуороурацил болус, последвано от инфузия на 5-флуороурацил и оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4).

• E3200: Бевацизумаб 10 mg/kg телесно тегло на всеки 2 седмици в комбинация с левковорин и 5-флуороурацил болус, последвано от инфузия на 5-флуороурацил и оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4) при пациенти, които не са лекувани с бевацизумаб.

• ML18147: Бевацизумаб 5,0 mg/kg телесно тегло на всеки 2 седмици или бевацизумаб

  7,5 mg/kg телесно тегло на всеки 3 седмици в комбинация с флуоропиримидин/иринотекан или флуоропиримидин/оксалиплатин при пациенти с прогресия на заболяването след първа линия на лечение с бевацизумаб. Употребата на схема, съдържаща иринотекан или оксалиплатин е сменена в зависимост от използването на оксалиплатин или иринотекан при първа линия на лечение.

  AVF2107g

  Това е рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано клинично изпитване фаза ІІІ за оценка на бевацизумаб в комбинация с IFL като първа линия лечение на метастазирал карцином на дебелото черво или ректума.

  Осемстотин и тринадесет пациенти са били рандомизирани да получават IFL + плацебо (група 1) или IFL + бевацизумаб (5 mg/kg през 2 седмици, група 2). Трета група от 110 пациенти е получавала болус 5-FU/FA + бевацизумаб (група 3). Набирането на пациенти в група 3 е било преустановено, както е било предвидено, след като е била установена безопасността на схемата на лечение с бевацизумаб и IFL и тя е била преценена като приемлива. Лечението във всички групи е продължило до прогресия на заболяването. Общата средна възраст е била 59,4 години; 56,6 % от пациентите са имали статус по ECOG 0,43 % са

  имали стойност 1, а 0,4 % са имали стойност 2. 15,5 % са получили предварително лъчетерапия, а 28,4 % са лекувани преди това с химиотерапия.

  Първичният показател за ефикасност на клиничното изпитване е ОП. Добавянето на бевацизумаб към IFL е довело до статистически значимо повишение на ОП, ПБПи обща степен на повлияване (вж. Таблица 4). Клинична полза, измерена чрез ОП, е била наблюдавана във всички предварително специфицирани подгрупи пациенти, включително тези, определени по възраст, пол, статус, локализация на първичния тумор, брой на засегнатите органи и продължителност на метастатичното заболяване.

  Резултатите за ефикасност от приложението на бевацизумаб в комбинация с ІFL химиотерапия са показани на Таблица 4.

  Таблица 4 Резултати за ефикасност в клинично изпитване AVF2107g

  	AVF2107g
  	Група 1 IFL + плацебо	Група 2IFL + бевацизумаба
  Брой пациенти	411	402
  Обща преживяемост
  Медиана на времето (месеци)	15,6	20,3
  95 % CI	14,29 – 16,99	18,46 - 24,18
  Коефициент на рискб	0,660(р-стойност = 0,00004)
  Преживяемост без прогресия
  Медиана на времето (месеци)	6,2	10,6
  Коефициент на риск	0,54(р-стойност < 0,0001)
  Обща степен на повлияване
  Степен (%)	34,8	44,8
  	(р-стойност = 0,0036)

  а 5 mg/kg през 2 седмици

  б По отношение на контролната група

  При 110-те пациенти, рандомизирани в група 3 (5-FU/FA + бевацизумаб) преди преустановяване на участието на тази група, медианата на ОП е била 18,3 месеца и медианата на ПБП на заболяването е била 8,8 месеца.

  AVF2192g

  Това е рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано клинично изпитване фаза ІІ за оценка на ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с 5-FU/FA като лечение от първа линия на метастазирал колоректален карцином при пациенти, които не са били оптимални кандидати за лечение от първа линия с иринотекан. Сто и пет пациенти са били рандомизирани в групата с 5-FU/FA + плацебо и 104 пациенти в групата с 5-FU/FA + бевацизумаб (5 mg/kg през 2 седмици). Лечението във всички групи е продължавало до прогресия на заболяването. Добавянето на бевацизумаб 5 mg/kg през две седмици към 5-FU/FA е довело до по-висока степен на обективно повлияване, значимо по-продължителна ПБП на заболяването и тенденция към по-продължителна преживяемост в сравнение с химиотерапия с 5-FU/FA, приложена самостоятелно.

  AVF0780g

  Това е рандомизирано, активно контролирано, отворено клинично изпитване фаза ІІ за оценка на бевацизумаб в комбинация с 5-FU/FA като лечение от първа линия на метастазирал колоректален карцином. Медианата на възрастта е била 64 години. 19 % от пациентите са получили преди това химиотерапия, а 14 % са били с предшестваща лъчетерапия.

  Седемдесет и един пациенти са били рандомизирани да получават болус 5-FU/FA или 5-FU/FA + бевацизумаб (5 mg/kg през 2 седмици). Трета група от 33 пациенти са получавали болус 5-FU/FA + бевацизумаб (10 mg/kg през 2 седмици). Пациентите са били лекувани до прогресия на заболяването. Първичните крайни точки на клиничното изпитване са били степента на обективно повлияване и ПБП на заболяването. Добавянето на бевацизумаб 5 mg/kg през две седмици към 5-FU/FA е довело до по-висока степен на обективно повлияване, по-

  продължителна ПБП на заболяването и тенденция към по-продължителна преживяемост в сравнение с химиотерапията с 5-FU/FA самостоятелно (вж. Таблица 5). Тези данни за ефикасност отговарят на резултатите от клиничното изпитване AVF2107g.

  Данните за ефикасността от клиничните изпитвания AVF0780g и AVF2192g, изследващи бевацизумаб в комбинация с химиотерапия с 5-FU/FA, са обобщени в Таблица 5.

  Таблица 5 Резултати за ефикасност в клинични изпитвания AVF0780g и AVF2192g

  	AVF0780g			AVF2192g
  	5-FU/FA	5-FU/FA +бевацизумаба	5-FU/FA +бевацизумабб	5- FU/FA +плацебо	5-FU/FA +бевацизума б
  Брой пациенти	36	35	33	105	104
  Обща преживяемост
  Медиана на времето (месеци)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
  95 % CI				10,35 - 16,95	13,63 - 19,32
  Коефициент на рискв	-	0,52	1,01		0,79
  р-стойност		0,073	0,978		0,16
  Преживяемост без прогресия
  Медиана на времето (месеци)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
  Коефициент на риск		0,44	0,69		0,5
  р-стойност	-	0,0049	0,217		0,0002
  Обща степен на повлияване
  Степен (процент)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
  95 % доверителен интервал	7,0 – 33,5	24,4 – 57,8	11,7 – 42,6	9,2 - 23,9	18,1 - 35,6
  р-стойност		0,029	0,43		0,055
  Продължителност на повлияване
  Медиана на времето (месеци)	НД	9,3	5,0	6,8	9,2
  Проценти 25-75 (месеци)	5,5 - НД	6,1 - НД	3,8 – 7,8	5,59 - 9,17	5,88 - 13,01

  а5 mg/kg през 2 седмици

  б10 mg/kg през 2 седмици

  вПо отношение на контролната група НД = не е достигнато

  NO16966

  Това е фаза ІІІ, рандомизирано, двойно-сляпо (по отношение на бевацизумаб) клинично изпитване, изпитващо бевацизумаб 7,5 mg/kg в комбинация с капецитабин перорално и оксалиплатин интравенозно (XELOX), прилагано по 3-седмична схема; или бевацизумаб 5 mg/kg в комбинация с левковорин с 5-флуороурацил болус, последвано от инфузия 5-

  флуороурацил с оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4), прилагано по 2-седмична схема. Изпитването се състои от две части: начална отворена част с 2 групи (част I), при която пациентите са рандомизирани в две групи с различно лечение (XELOX и FOLFOX-4) и последваща част с 4 групи, 2 x 2 факторална, (част II), при която пациентите са рандомизирани в четири групи на лечение (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + бевацизумаб, FOLFOX-4 + бевацизумаб). В част II назначението на лечението е било двойно-сляпо по отношение на бевацизумаб.

  Приблизително 350 пациенти са рандомизирани във всяка от 4-те изпитвани групи в част II на изпитването.

  Таблица 6 Схеми на лечение в изпитване NO16966 (МКРК)

  	Лечение	Начална доза	Схема
  FOLFOX-4или	Оксалиплатин	85 mg/m2интравенозно2 ч.	Оксалиплатин в ден 1 Левковорин в ден 1 и 2
  FOLFOX-4 +бевацизумаб	Левковорин5-флуороурацил	200 mg/m2интравенозно 2 ч.400 mg/m2 интравенозно болус, 600 mg/m2интравенозно 22 ч.	5-флуороурацил интравенозно болус/инфузия, всяка в ден 1 и 2
  	Плацебо или бевацизумаб	5 mg/kg интравенозно30-90 мин.	Ден 1, преди FOLFOX-4, на всеки 2 седмици
  XELOXили XELOX+бевацизумаб	Оксалиплатин Капецитабин	130 mg/m2интравенозно 2 ч.1000 mg/m2 2 пъти дневно перорално	Оксалиплатин в ден 1 Капецитабин перорално 2 пъти дневно за 2 седмици(последвано от 1 седмица безлечение)
  	Плацебо или бевацизумаб	7,5 mg/kgинтравенозно 30-90 мин.	Ден 1, преди XELOX, през 3 седмици
  5-флуороурацил: интравенознаболус инжекция веднага след левковорин

  Първичният показател за ефикасност в изпитването е продължителността на ПБП. При това изпитване са поставени две основни цели: да се докаже, че XELOX е не по-малко ефективна схема от FOLFOX-4 и да се докаже, че бевацизумаб в комбинация с химиотерапия с FOLFOX-4 или XELOX е по-ефикасна схема от химиотерапия самостоятелно. И двете основни цели са постигнати:

• При общото сравнение е доказана не по-лоша ефикасност в групите с XELOX в сравнение с групите с FOLFOX-4 по отношение на ПБП и на ОП в популацията според протокола, отговаряща на критериите за включване.

• При общото сравнение е доказана по-добра ефикасност в групите с бевацизумаб в сравнение с групите само с химиотерапия по отношение на ПБП в ITT популацията (Таблица 7).

Вторичните анализи на преживяемост без прогресия (ПБП) на заболяването, въз основа на оценка на отговорите „on-treatment“, потвърждават значимо по-голямата клинична полза при пациентите, лекувани с бевацизумаб (анализите са показани в Таблица 7), което съответства на статистически по-значимата полза, наблюдавана при сборния анализ.

Таблица 7 Основни резултати за ефикасност при анализа за доказване на по-добра ефикасност (ITT популация, изпитване NO16966)

* Анализ на ОП при дата на заключване на клиничните данни 31 януари 2007 г.

** Първичен анализ при дата на заключване на клиничните данни 31 януари 2006 г.

a По отношение на контролната група

В подгрупата със схема на лечение FOLFOX медианата на ПБП е 8,6 месеца при плацебо и 9,4 месеца при пациентите, лекувани с бевацизумаб, коефициент на риска (hazard ratio, HR) = 0,89 ; 97,5 % CI = [0,73; 1,08]; р-стойност = 0,1871, съответните резултати в подгрупата със схема на лечение XELOX са 7,4 спрямо 9,3 месеца, HR = 0,77 ; 97,5 % CI = [0,63; 0,94]; р-

стойност = 0,0026.

Медианата на ОП е 20,3 месеца при плацебо и 21,2 месеца при пациентите, лекувани с бевацизумаб, в подгрупата със схема на лечение FOLFOX, HR = 0,94 ; 97,5 % CI = [0,75; 1,16]; р-стойност = 0,4937, съответните резултати в подгрупата със схема на лечение XELOX са 19,2 спрямо 21,4 месеца, HR = 0,84; 97,5 % CI = [0,68; 1,04]; р-стойност = 0,0698.

ECOG E3200

Това е рандомизирано, активно контролирано, отворено клинично изпитване фаза ІІІ, изпитващо бевацизумаб 10 mg/kg в комбинация с левковорин с 5-флуороурацил болус и след това инфузия с 5-флуороурацил, с оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4), прилагани по 2-седмична схема при вече лекувани пациенти (втора линия) с авансирал колоректален карцином. В групите с химиотерапия в схемата с FOLFOX-4 са използвани същите дози и схема, показана в Таблица 6 за клинично изпитване NO16966.

Първичният показател за ефикасност в изпитването е ОП, определена като времето от рандомизиране до смърт поради всякаква причина. Осемстотин двадесет и девет пациенти са рандомизирани (292 FOLFOX-4, 293 бевацизумаб +_FOLFOX-4 и 244 бевацизумаб монотерапия). Добавянето на бевацизумаб към FOLFOX-4 води до статистически значимо

удължаване на преживяемостта. Наблюдавани са и статистически значимо подобрение на ПБПи на степента на обективно повлияване (вж. Таблица 8).

Таблица 8 Резултати за ефикасност в изпитване E3200

a 10 mg/kg на всеки 2 седмици

б по отношение на контролната група

Не е наблюдавана значима разлика в продължителността на ОП между пациентите, получавали монотерапия с бевацизумаб, в сравнение с пациентите, лекувани с FOLFOX-4. ПБП и степента на обективно повлияване са били по-ниски в групата с монотерапия с бевацизумаб в сравнение с групата с FOLFOX-4.

ML18147

Това е рандомизирано, контролирано отворено клинично изпитване фаза III, изследващо приложението на бевацизумаб 5,0 mg/kg на всеки 2 седмици или 7,5 mg/kg на всеки 3 седмици в комбинация с химиотерапия, базирана на флуоропиримидин спрямо самостоятелното приложение на химиотерапия, базирана на флуоропиримидин при пациенти с МКРК, които са прогресирали при първа линия на лечение със схема, съдържаща бевацизумаб.

Пациентите с хистологично потвърден МКРК и прогресия на заболяването са рандомизирани 1:1 до 3 месеца след преустановяване на първата линия на лечение с бевацизумаб за получаване на химиотерапия, базирана на флуоропиримидин/оксалиплатин или флуоропиримидин/иринотекан (смяната на химиотерапията е в зависимост от първата линия на химиотерапия) със или без бевацизумаб. Лечението е прилагано до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. Първичният показател за изхода е ОП, определена като времето от рандомизацията до настъпването на смърт по каквато и да е причина.

Рандомизирани са общо 820 пациенти. Добавянето на бевацизумаб към химиотерапия, базирана на флуоропиримидин води до статистически значимо удължаване на преживяемостта при пациенти с МКРК, които са прогресирали при първа линия на лечение със схема, съдържаща бевацизумаб (ITT = 819) (вж. Таблица 9).

Таблица 9 Резултати за ефикасност при проучване ML18147 (ITT популация)

a 5,0 mg/kg на всеки 2 седмици или 7,5 mg/kg на всеки 3 седмици

Наблюдавано е също статистически значимо подобрение на ПБП. Степента на обективно повлияване е ниска и в двете групи на лечение и разликата не е значима.

Проучване Е3200 използва еквивалентна доза бевацизумаб от 5 mg/kg седмично при пациенти, нелекувани с бевацизумаб, докато проучване ML18147 използва еквивалентна доза бевацизумаб от 2,5 mg/kg седмично при пациенти, лекувани преди това с бевацизумаб.

Кръстосаното сравнение на данните за ефикасност и безопасност на изпитванията е ограничено поради разликите между тези проучвания, най-вече по отношение на популациите пациенти, предшестваща експозиция на бевацизумаб и химиотерапевтичните схеми. И двете еквивалентни дози бевацизумаб – 5 mg/kg седмично и 2,5 mg/kg седмично, водят до статистически значима полза по отношение на ОП (HR 0,751 при проучване Е3200; HR 0,81 при проучване ML18147) и ПБП (HR 0,518 при проучване Е3200; HR 0,68 при проучване ML18147). По отношение на безопасността се наблюдава по-висока обща честота на нежелани реакции от степен 3-5 при проучване Е3200 в сравнение с проучване ML18147.

Метастазирал рак на млечната жлеза (МРМЖ)

Две големи клинични изпитвания фаза III са предназначени да изследват ефекта от лечението с бевацизумаб в комбинация с три отделни химиотерапевтични средства, измерен чрез първична крайна точка – ПБП. Клинично и статистически значимо подобрение на ПБП е наблюдавано в двете клинични изпитвания.

По-долу са обобщени резултатите от ПБП за отделните химиотерапевтици, включени в показанието:

• Изпитване E2100 (паклитаксел)

  • увеличаване на медианата на ПБП 5,6 месеца, HR 0,421 (p < 0,0001; 95 % CI 0,343; 0,516)

• Изпитване AVF3694g (капецитабин)

  • увеличаване на медианата на ПБП от 2,9 месеца, HR 0,69 (p = 0,0002; 95 % CI 0,56; 0,84)

Допълнителни подробности за всяко клинично изпитване и резултатите са дадени по-долу.

ECOG E2100

Изпитването Е2100 е отворено, рандомизирано, активно-контролирано многоцентрово клинично изпитване, оценяващо приложението на бевацизумаб в комбинация с паклитаксел при локално рецидивиращ или метастазирал рак на млечната жлеза при пациенти, които не са получавали химиотерапия преди това за локално рецидивиращо и метастазирало заболяване. Пациентите са рандомизирани за лечение с паклитаксел самостоятелно (90 mg/m² интравенозно в продължение на 1 час веднъж седмично за три от четири седмици) или в комбинация с бевацизумаб (10 mg/kg интравенозно инфузия през две седмици). Разрешено е предишно хормонално лечение на метастазиралото заболяване. Адювантна терапия с таксан е разрешена само ако е завършила най-малко 12 месеца преди участието в клиничното изпитване. Повечето от 722 пациенти в изпитването са били HER2-отрицателни (90 %), като малък брой болни (8 %) са били с неизвестен статус или доказано HER2-положителни (2 %), които преди това са били лекувани или са преценени като неподходящи за лечение с трастузумаб. Освен това, 65 % от пациентите са получили адювантна химиотерапия, включително предшестващо лечение с таксани при 19 % и с антрациклини при 49 %. Пациентите с метастази в централната нервна система, включително с предшестващо лечение или с резекция на мозъчните лезии, са изключени от изпитването.

В клиничното изпитване Е2100 пациентите са лекувани до прогресия на заболяването. Когато е било необходимо ранно преустановяване на химиотерапията, лечението с бевацизумаб самостоятелно е продължавало до прогресия на заболяването. Характеристиките на пациентите в различните групи са подобни. Първичната крайна точка на това изпитване е ПБП, въз основа на оценката на изследователите на изпитването относно прогресията на заболяването. Освен това е извършен също и независим преглед на първичната крайна точка. Резултатите от това изпитване са представени в Таблица 10.

Таблица 10 Резултати за ефикасност от клинично изпитване Е2100

* първичен анализ

Клинична полза от лечението с бевацизумаб, измерена чрез ПБП, е наблюдавана във всички изследвани, предварително определени подгрупи (включително интервал без заболяване, брой на местата с метастази, предварително получаване на адювантна химиотерапия или статус на естрогенните рецептори /ЕР/).

AVF3694g

Проучване AVF3694g е многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза III, предназначено за оценка на ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с химиотерапия в сравнение с химиотерапия плюс плацебо като първа линия на лечение на пациенти с HER2-отрицателен метастазирал или локално рецидивиращ рак на гърдата.

Химиотерапията е избрана по усмотрение на изследователя преди рандомизирането в съотношение 2:1 за получаване химиотерапия плюс бевацизумаб или химиотерапия плюс плацебо. Изборът на химиотерапия включва капецитабин, таксан (протеин-свързан паклитаксел, доцетаксел), средства на базата на антрациклини (доксорубицин/ циклофосфамид, епирубицин/ циклофосфамид, 5-флуороурацил/ доксорубицин / циклофосфамид, 5-флуороурацил / епирубицин / циклофосфамид), прилагани през три седмици (q3w).

Бевацизумаб или плацебо е прилаган в доза от 15 mg/kg q3w.

Това проучване включва фаза на заслепено лечение, незадължителна открита фаза след прогресия и фаза на проследяване на преживяемостта. По време на фазата на заслепено лечение пациентите получават химиотерапия и изпитвания лекарствен продукт (бевацизумаб или

плацебо) през 3 седмици до настъпване на прогресия на заболяването, токсичност, ограничаваща лечението или смърт. След документирана прогресия на заболяването пациентите, които се включват в незадължителната открита фаза, може да получават открито бевацизумаб заедно с широка гама терапии от втора линия.

Статистическите анализи са извършени независимо за 1) пациенти, получавали капецитабин в комбинация с бевацизумаб или плацебо; 2) пациенти, получавали химиотерапия на базата на таксан или антрациклин в комбинация с бевацизумаб или плацебо. Първичната крайна точка на клиничното изпитване е ПБП според оценката на изследователя. Освен това, първичната крайна точка е оценявана също и от независима надзорна комисия (IRC).

Резултатите в това клинично изпитване от крайните анализи, определени в протокола за ПБП и степента на повлияване при независима кохорта с капецитабин от проучване AVF3694g, са представени в Таблица 11. Резултатите от изследователския анализ на ОП, които включват допълнителни 7 месеца на проследяване (приблизително 46 % от пациентите са починали) също са представени. Процентът пациенти, получавали бевацизумаб в откритата фаза, е 62,1 % в групата с капецитабин + плацебо и 49,9 % в групата капецитабин + бевацизумаб.

Таблица 11 Резултати за ефикасност при проучване AVF3694g: – капецитабин ^a и бевацизумаб/ плацебо (Cap+ бевацизумаб/Pl)

a1000 mg/m2 перорално два пъти дневно в продължение на 14 дни, прилагани през 3 седмици.

бСтратифицираният анализ включва всички събития на прогресия и смърт с изключение на тези, при които е започната терапия извън протокола (ТИП) преди документиране на прогресията; данните от тези пациенти са извадени преди последната оценка на тумора преди началото на ТИП.

Извършен е нестратифициран анализ на ПБП (оценена от изследователя), който не взема предвид извънпротоколната терапия преди прогресията на заболяването. Резултатите от тези анализи са много подобни на първичните резултати за ПБП.

Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД)

Първа линия на лечение на несквамозен НДКРБД в комбинация с химиотерапия на базата на платина

Безопасността и ефикасността на бевацизумаб, добавен към химиотерапия на базата на платина, при лечение от първа линия при пациенти с несквамозен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), са изследвани в изпитвания E4599 и BO17704. Изпитване E4599 с доза от 15 mg/kg бевацизумаб през 3 седмици показва полза по отношение на ОП. Изпитване BO17704 показва, че приложението и на двете дози бевацизумаб – 7,5 mg/kg през 3 седмици и 15 mg/kg през 3 седмици, води до увеличение на ПБП и на степента на повлияване.

E4599

E4599 е отворено, рандомизирано, активно контролирано, многоцентрово клинично изпитване, което оценява бевацизумаб като лечение от първа линия при пациенти с локално авансирал (стадий IIIb със злокачествен плеврален излив), метастазирал или рецидивиращ НДКРБД, с различна от преобладаваща сквамозноклетъчна хистология.

Пациентите са рандомизирани за лечение с химиотерапия на базата на платина (паклитаксел 200 mg/m² и карбоплатин AUC = 6,0, прилагани и двете чрез интравенозна инфузия (паклитаксел/карбоплатин-ПК) на 1-ви ден на всеки 3-седмичен цикъл в продължение на до 6 цикъла или с ПК в комбинация с бевацизумаб в доза от 15 mg/kg интравенозна инфузия на 1-ви ден от всеки 3-седмичен цикъл. След завършване на шест цикъла химиотерапия с карбоплатин-паклитаксел или след преждевременно преустановяване на химиотерапията пациентите от групата с бевацизумаб + карбоплатин-паклитаксел са продължили да получават бевацизумаб като монотерапия през 3 седмици до прогресия на заболяването. Осемстотин седемдесет и осем пациенти са рандомизирани в двете групи.

По време на изпитването 32,2 % (136/422) от пациентите, участващи в него, са получили 7-12 пъти бевацизумаб, а 21,1 % (89/422) от пациентите са получили 13 или повече пъти бевацизумаб.

Първичната крайна точка е продължителността на преживяемост. Резултатите са представени в Таблица 12.

Таблица 12 Резултати за ефикасност в изпитване E4599

При експлораторен анализ, степента на ползата от бевацизумаб за ОП е по-слабо изразена в подгрупата пациенти без хистология на аденокарцином.

BO17704

Изпитване BO17704 е рандомизирано, двойно-сляпо изпитване фаза ІІІ на бевацизумаб, добавен към цисплатин и гемцитабин, в сравнение с плацебо, цисплатин и гемцитабин при пациенти с локално авансирал (стадий IIIb с метастази в супраклавикуларен лимфен възел или злокачествен плеврален или перикардиален излив), метастазирал или рецидивиращ несквамозен НДКРБД, които преди това не са получавали химиотерапия. Първичната крайна точка е била ПБП, вторичните крайни точки на изпитването включват продължителност на ОП.

Пациентите са рандомизирани за химиотерапия на базата на платина, цисплатин 80 mg/m² интравенозна инфузия на ден 1-ви и гемцитабин 1250 mg/m² интравенозна инфузия на ден 1-ви и 8-ми от цикъла през 3 седмици в продължение на до 6 цикъла (цисплатин/гемцитабин-ЦГ) с плацебо или ЦГ с бевацизумаб в доза от 7,5 или 15 mg/kg интравенозна инфузия на ден 1-ви от цикъла през 3 седмици. В групите с бевацизумаб пациентите са получавали бевацизумаб самостоятелно през 3 седмици до прогресия на заболяването или до появата на неприемлива токсичност. Резултатите от изпитването показват, че 94 % (277 / 296) от пациентите, които са подлежали на включване, са продължили да получават бевацизумаб самостоятелно в цикъл 7. Голям процент от пациентите (приблизително 62 %) са продължили да получават различни видове противоракова терапия, невключена в протокола на изпитването, което може да е повлияло анализа на ОП.

Резултатите по отношение на ефикасността са представени в Таблица 13.

Таблица 13 Резултати за ефикасност в изпитване BO17704

a пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво

Първа линия на лечение на несквамозен НДКРБД с EGFR активиращи мутации в комбинация с ерлотиниб

JO25567

Проучване JO25567 е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза II, проведено в Япония за оценка на ефикасността и безопасността на бевацизумаб, прилаган в допълнение към ерлотиниб при пациенти с несквамозен НДКРБД с EGFR активиращи мутации (делеция в екзон 19 или мутация в екзон 21 L858R), които не са получавали преди това системна терапия за стадий IIIB/IV или рецидивиращо заболяване.

Първичната крайна точка е ПБП въз основа на оценка при независим преглед на данните. Вторичните крайни точки включват ОП, степен на повлияване, степен на контрол на заболяването, продължителност на повлияване и безопасност.

EGFR мутационният статус е определен за всеки пациент преди скрининга и 154 пациенти са рандомизирани да получават ерлотиниб + бевацизумаб (ерлотиниб 150 mg перорално дневно + бевацизумаб [15 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици]) или монотерапия с ерлотиниб

(150 mg перорално дневно) до прогресия на заболяването (ПЗ) или неприемлива токсичност. При липса на ПЗ, преустановяването на един от компонентите на изпитваното лечение в групата на ерлотиниб + бевацизумаб не е довело до преустановяване на другия компонент от изпитваното лечение, както е определено в протокола на изпитването.

Резултатите за ефикасност на проучването са представени в Таблица 14.

Таблица 14 Резултати за ефикасност при проучване JO25567

# Рандомизирани са общо 154 пациенти (ECOG функционален статус 0 или 1). Двама от рандомизираните пациенти са прекратили участие в изпитването преди да получат изпитваното лечение.

^ Заслепен независим преглед (определен по протокол първичен анализ).

* Експлораторен анализ: окончателен анализ на ОП при дата на заключване на клиничните данни 31 октомври 2017 г., приблизително 59% от пациентите са починали.

CI, доверителен интервал; HR, коефициент на риск от нестратифициран Cox регресионен анализ; НД, не е достигнато.

Авансирал и/или метастазирал бъбречноклетъчен карцином (МБКК)

Бевацизумаб в комбинация с интерферон алфа-2a за лечение от първа линия на авансирал и/или метастазирал бъбречноклетъчен карцином (BO17705)

Това е рандомизирано, двойно-сляпо изпитване фаза III, проведено с цел оценка на ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с интерферон (IFN) алфа-2a в сравнение с IFN алфа-2a самостоятелно, като първа линия на лечение при МБКК. Шестстотин четиридесет и деветте рандомизирани пациенти (641 лекувани) са имали статус на представяне по Karnofsky (KPS) ≥70 %, липса на метастази в ЦНС и адекватна функция на органите. На пациентите е извършена нефректомия при първичен карцином на бъбречните клетки.

Бевацизумаб 10 mg/kg е бил даван на всеки 2 седмици до прогресия на заболяването. IFN алфа-2a е даван до 52 седмици или до прогресия на заболяването в препоръчителна начална доза от 9 MIU три пъти седмично, което позволява намаление на дозата до 3 MIU три пъти седмично в 2 стъпки. Пациентите са стратифицирани по страни и скор на Motzer, като групите за лечение са балансирани добре по отношение на прогностичните фактори.

Първичната крайна точка е ОП с вторични крайни точки на изпитването, които включват преживяемост без прогресия. Добавянето на бевацизумаб към IFN-алфа-2a значително повишава ПБП и степента на обективно туморно повлияване. Тези резултати се потвърждават от независим рентгенографски преглед. Удължаването на ОП като първична крайна точка с 2 месеца обаче не е статистически значимо (HR= 0,91). Голям процент от пациентите (приблизително 63 % IFN/плацебо; 55 % бевацизумаб/IFN) са получили различни неспецифични видове противотуморно лечение след изпитването, включително антинеопластични средства, които може да са се отразили на анализа на ОП.

Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 15.

Таблица 15 Резултати за ефикасност в изпитване BO17705

a Интерферон алфа-2a 9 MIU 3 x седмично

б Бевацизумаб 10 mg/kg през 2 седмици

Експлораторен многовариантен Cox регресионен модел, който използва обратна селекция, показва, че следните изходни прогностични фактори са силно свързани с преживяемостта, независимо от лечението: пол, брой на бели кръвни клетки, тромбоцити, загуба на тегло през 6-те месеца преди включването в изпитването, брой на местата с метастази, сумата на

най-големите диаметри на таргетните лезии, скор на Motzer. Коригирането според тези изходни фактори води до коефициент на риск от лечението от 0,78 (95 % CI [0,63 ; 0,96], p=0,0219), показващ намаление с 22 % на риска от смърт при пациентите в групата с бевацизумаб + IFN алфа-2a в сравнение с групата с IFN алфа-2a.

Деветдесет и седем пациенти в групата с IFN алфа-2a и 131 пациенти в групата с бевацизумаб са намалили дозата на IFN алфа-2a от 9 MIU до 6 или 3 MIU три пъти седмично, както предварително е уточнено в протокола.

Намаляването на дозата на IFN алфа-2a изглежда не се отразява на ефикасността от комбинацията на бевацизумаб и IFN алфа-2a според честотата на ПБП без събития във времето, както е доказано при анализ на подгрупите. Сто тридесет и един (131) пациенти в групата с бевацизумаб + IFN алфа-2a, които са намалили и поддържали дозата на IFN алфа-2a на 6 или 3 MIU по време на изпитването, са показали на 6, 12 и 18 месеца степен на ПБП без събития от съответно 73, 52 и 21 %, в сравнение с 61, 43 и 17 % в общата популация пациенти, получаващи бевацизумаб + IFN алфа-2a.

AVF2938

Това е рандомизирано, двойно-сляпо клинично изпитване фаза II, изследващо бевацизумаб 10 mg/kg в 2-седмична схема, със същата доза бевацизумаб в комбинация с ерлотиниб 150 mg дневно при пациенти с метастазирал светлоклетъчен БКК. Общо 104 пациенти са рандомизирани за лечение в това изпитване, 53 с бевацизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици

плюс плацебо и 51 с бевацизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици плюс ерлотиниб 150 mg дневно. Анализът на първичната крайна точка не показва разлика между групата с бевацизумаб + плацебо и групата бевацизумаб + ерлотиниб (медиана на ПБП 8,5 спрямо 9,9 месеца). По седем

пациенти във всяка група са имали обективно повлияване. Добавянето на ерлотиниб към бевацизумаб не е довело до подобрение на ОП (HR = 1,764; p=0,1789), продължителността на обективно повлияване (6,7 срещу 9,1 месеца) или времето до прогресиране на симптомите (HR

= 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Това е рандомизирано клинично изпитване фаза II, проведено за сравняване на ефикасността и безопасността на бевацизумаб с плацебо. Общо 116 пациенти са рандомизирани да получават бевацизумаб 3 mg/kg през 2 седмици (n = 39), 10 mg/kg през 2 седмици (n = 37) или плацебо

(n = 40). Междинният анализ е показал, че има значимо удължаване на времето до прогресия на заболяването в групата с 10 mg/kg в сравнение с групата с плацебо (коефициент на риск 2,55;

p < 0,001). Има малка разлика с гранична статистическа значимост между времето до прогресия на заболяването в групата с 3 mg/kg и при групата с плацебо (коефициент на риск 1,26;

p = 0,053). Четирима пациенти са имали обективно (частично) повлияване и всички те са получавали бевацизумаб в доза от 10 mg/kg; степента на обективно повлияване за дозата от 10 mg/kg е 10 %.

Епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби и първичен перитонеален карцином

Първа линия на лечение на карцином на яйчниците

Безопасността и ефикасността на бевацизумаб като първа линия на лечение на пациенти с епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином са изследвани в две фаза III клинични изпитвания (GOG-0218 и BO17707), които оценявaт ефекта на добавянето на бевацизумаб към карбоплатин и паклитаксел, в сравнение със самостоятелна химиотерапевтична схема.

GOG-0218

Клиничното проучване GOG-0218 е фаза III многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с три групи, оценяващо ефекта на добавяне на бевацизумаб към одобрената химиотерапевтична схема (карбоплатин и паклитаксел), при пациентки с напреднал (Стадии IIIB, IIIC и IV, според версията за стадиране по FIGO от 1988 г.) епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

Пациентките, които са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб, предшестваща системна противоракова терапия за карцином на яйчниците (напр. химиотерапия, терапия с моноклонални антитела, терапия с инхибитори на тирозин киназата или хормонална терапия) или предшестващо лъчелечение на корема или таза, са изключени от проучването.

Общо 1 873 пациентки са рандомизирани в еднакво съотношение към следните три групи:

• CPP група: Пет цикъла с плацебо (започващи от цикъл 2), в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) в продължение на 6 цикъла, последвани от приложение само на плацебо, общо до 15 месеца терапия

• CPB15 група: Пет цикъла с бевацизумаб (15 mg/kg на 3 седмици, започнали от цикъл 2) в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²), в продължение на 6 цикъла, последвани от приложение само на плацебо, общо до 15 месеца терапия

• CPB15+ група: Пет цикъла с бевацизумаб (15 mg/kg на 3 седмици, започнали от цикъл 2), в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²), в продължение на 6 цикъла, последвани от продължителна употреба на бевацизумаб (15 mg/kg на 3 седмици), като монотерапия, общо до 15 месеца.

Повечето от пациентите, включени в проучването, са от бялата раса (87 % и в трите групи); средната възраст е 60 години в CPP и CPB15 групите и 59 години в CPB15+ групата, а 29 % от пациентите в CPP или CPB15 и 26 % in CPB15+групата са над 65-годишна възраст. Общо приблизително 50 % от пациентките имат 0 точки по GOG PS на изходно ниво, 43 % имат 1 точка по GOG PS и 7 % - 2 точки по GOG PS. Повечето пациенти имат EOC (82 % при CPP и

CPB15, 85 % при CPB15+), следвано от PPC (16 % при CPP, 15 % при CPB15, 13 % при CPB15+) и FTC (1 % при CPP, 3 % при CPB15, 2 % при CPB15+). Повечето от пациентите са имали серозен хистологичен тип аденокарцином (85 % при CPP и CPB15, 86 % при CPB15+). Общо приблизително 34 % от пациентите са FIGO стадий III, с оптимален регрес и макроскопски с остатъчно заболяване, 40 % са в стадий III със субоптимален регрес и 26 % са пациенти в стадий IV.

Първичната крайна точка е ПБП, въз основа на оценката на изследователя за прогресия основаваща се на резултатите от скенера или нивата на CA 125, или на симптоматично влошаване по протокола. В допълнение е проведен предварително специфициран анализ на данните, оценяващи CA-125 прогресията на събитията, както и независим преглед на ПБП, определена от резултатите от скенера.

Изпитването постига своята първична цел за подобряване на ПБП. В сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) като първа линия на лечение, болните, получавали бевацизумаб в доза 15 mg/kg на 3 седмици, в комбинация с химиотерапия и продължили да получават само бевацизумаб (CPB15+), имат клинично изразено и статистически значимо подобрение на ПБП.

При пациентките, които са получавали само бевацизумаб в комбинация с химиотерапия и не са продължили лечение само с бевацизумаб (CPB15), не е наблюдавана клинично изразена полза по отношение на ПБП.

Резултатите от това проучване са обобщени в Таблица 16.

Таблица 16 Резултати за ефикасност от проучване GOG-0218

1 Анализ на оценената от изследователя ПБП, специфициран в GOG протокола (без проверка за CA-125 прогресия, нито за ТИП преди прогресия на заболяването) с крайна дата за събиране на данните 25 февруари, 2010 г.

2 стратифициран коефициент на риск, отнасящ се за контролната група.

3 Едностранна log-rank p-стойност

4 При граница на p-стойността от 0,0116.

5 Пациентки с измеримо заболяване на изходно ниво.

6 Окончателен анализ на ОП, проведен при смъртта на 46,9 % от пациентките.

Проведени са предварително специфицирани анализи на ПБП, всичките с крайна дата за събиране на данните 29 септември 2009 г. Резултатите от тези предварително специфицирани анализи са както следва:

• Анализът на ПБП, според оценката на изследователя, специфициран в протокола (без проверка за CA-125 прогресия или за терапия извън протокола [ТИП]), показва стратифициран коефициент на риск от 0,71 (95 % CI: 0,61-0,83, 1^но-странна log-rank

  p-стойност < 0,0001), когато CPB15+ се сравнява с CPP, с медиана на ПБП 10,4 месеца в CPP групата и 14,1 месеца в CPB15+ групата.

• Първичният анализ на ПБП, според оценката на изследователя (след проверка за CA-125 прогресия и ТИП), показва стратифициран коефициент на риск от 0,62 (95 % CI: 0,52-0,75, 1^но-странна log-rank p-стойност < 0,0001), когато CPB15+ се сравнява с CPP, с медиана на ПБП 12,0 месеца в CPP групата и 18,2 месеца в CPB15+ групата.

• Анализът на ПБП, определен от независима етична комисия (проверка за ТИП), показва стратифициран коефициент на риск от 0,62 (95 % CI: 0,50-0,77, 1^но-странна log-rank p-стойност < 0,0001), когато CPB15+ се сравнява с CPP, с медиана на ПБП 13,1 в CPP групата и 19,1 месеца в CPB15+ групата.

Подгруповите анализи на ПБП по стадий на заболяването и състояние на регрес са обобщени в Таблица 17. Тези резултати показват нечувствителност на метода на анализ на ПБП, както е показано в Таблица 16.

Таблица 17 Резултати за ПБП¹ по стадий на заболяването и състояние на регрес от проучване GOG-0218

1 Анализ на ПБП според оценката на изследователя, специфициран в GOG протокола (без проверка за CA-125 прогресия, нито за ТИП преди прогресия на заболяването) с крайна дата за събиране на данните 25 февруари 2010 г.

2 Със остатъчно заболяване макроскопски.

3 3,7 % от общата рандомизирана популация пациенти са имали стадий IIIB заболяване.

4 Отнасящ се за контролната група.

BO17707 (ICON7)

BO17707 е многоцентрово фаза III, рандомизирано, контролирано, открито клинично проучване с две групи, сравняващо ефекта от добавяне на бевацизумаб към карбоплатин плюс паклитаксел при пациенти след операция на епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином FIGO стадий I или IIA (степен 3 или само чиста клетъчна хистология; n = 142) или FIGO стадий IIB - IV (всички степени и всички хистологични типове, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3). В това изпитване е използвана версията за стадиране по FIGO от 1988 г.

Пациентите, които са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб или предшестваща системна противоракова терапия за карцином на яйчниците (напр. химиотерапия, терапия с моноклонални антитела, терапия с инхибитори на тирозин киназата или хормонална терапия) или предшестващо лъчелечение на корема или таза, са изключени от проучването.

Общо 1528 пациентки са рандомизирани на равни части към следните две групи:

• CP група: Карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) в продължение на 6 цикъла с продължителност от 3 седмици

• CPB7.5+ група: Карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) в продължение на 6 цикъла от 3 седмици плюс бевацизумаб (7,5 mg/kg на 3 седмици) до 12 месеца (приложението на бевацизумаб започва в цикъл 2 от химиотерапията, ако лечението е започнало до 4 седмици от операцията, или в цикъл 1, ако лечението е започнало повече от 4 седмици след операцията).

Повечето от пациентките, включени в проучването, са били от бялата раса (96 %), средната възраст е 57 години в двете групи на лечение, 25 % от болните във всяка група на лечение са на възраст 65 години или повече и приблизително 50 % от пациентките са имали ECOG PS - 1; 7 % от пациентките във всяка група на лечение са имали ECOG PS - 2. Повечето от пациентите са имали EOC (87,7 %), следвано от PPC (6,9 %) и FTC (3,7 %) или комбинация от трите (1,7 %).

Повечето пациенти са били FIGO стадий III (и двете 68 %), следвани от FIGO стадий IV (13 % и

14 %), FIGO стадий II (10 % и 11 %) и FIGO стадий I (9 % и 7 %). Болшинството пациенти във всяка група на лечение (74 % и 71 %) са имали на изходно ниво слабо диференцирани (степен 3) първични тумори. Честотата на всеки хистологичен подтип EOC е подобна в групите на лечение; 69 % от пациентите във всяка група на лечение са имали серозен хистологичен тип аденокарцином.

Първичната крайна точка е ПБП, оценена от изследователя с помощта на RECIST.

Изпитването постига първичната си цел на подобряване на ПБП. В сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) като първа линия на лечение, пациентите, които са получавали бевацизумаб в доза от 7,5 mg/kg на 3 седмици в комбинация с химиотерапия и са продължили да получават бевацизумаб до 18 цикъла, са имали статистически значимо подобрение на ПБП

Резултатите от това проучване са обобщени в Таблица 18.

Таблица 18 Резултати за ефикасност при проучване BO17707 (ICON7)

1 При пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво.

2 Анализ на ПБП, според оценката на изследователя с крайна дата за събиране на данните 30 ноември, 2010 г.

3 Окончателният анализ на ОП е направен, когато 46,7 % от пациентите са починали, с крайна дата за включване в анализа 31 март 2013 г.

Първичният анализ на ПБП, според оценката на изследователя с крайна дата за събиране на данните 28 февруари, 2010 г. показва нестратифициран коефициент на риск от 0,79 (95 % CI: 0,68-0,91, 2^ву-странна log-rank p-стойност 0,0010) с медиана на ПБП от 16,0 месеца в CP групата и 18,3 месеца в CPB7.5+ групата.

Подгруповите анализи на ПБП според стадия на заболяването и състоянието на регрес са обобщени в Таблица 19. Тези резултати показват нечувствителност на метода на първичния анализ на ПБП, както е показано в Таблица 18.

Таблица 19 Резултати за ПБП¹ според стадия на заболяването и състоянието на регрес от клинично проучване BO17707 (ICON7)

2 С или без остатъчно заболяване макроскопски.

3 5,8 % от общата рандомизирана популация пациенти са имали стадий IIIB заболяване.

4 Отнасящ се за контролната група.

Рецидивиращ карцином на яйчниците

Ефикасността и безопасността на бевацизумаб при лечение на рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби и първичен перитонеален карцином, са изследвани в три проучвания фаза III (AVF4095g, MO22224 и GOG-0213) при различни популации пациенти и схеми на химиотерапия.

• AVF4095g оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с карбоплатин и гемцитабин, последвано от бевацизумаб самостоятелно при пациенти с чувствителен на платина рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

• GOG-0213 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, последвано от бевацизумаб самостоятелно при пациенти с чувствителен на платина рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

• MO22224 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с паклитаксел, топотекан или пегилиран липозомален доксорубицин при пациенти с платина-резистентен рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

AVF4095g

Безопасността и ефикасността на бевацизумаб при лечение на пациентки с рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином, чувствителен към лечение с платина, които не са получавали преди това химиотерапия за рецидивиращо заболяване или лечение с бевацизумаб, са изследвани в едно рандомизирано, двойносляпо плацебо-контролирано клинично изпитване фаза III (AVF4095g). Клиничното изпитване сравнява ефекта на добавяне на бевацизумаб към химиотерапия с карбоплатин и гемцитабин и продължаване на бевацизумаб като монотерапия до прогресия със самостоятелно приложение на карбоплатин и гемцитабин.

В клиничното изпитване са включвани само пациентки с хистологично доказан карцином на яйчниците, първичен перитонеален карцином или карцином на фалопиевите тръби, рецидивирал > 6 месеца след химиотерапия на основата на платина, които не са получавали химиотерапия за рецидивиралото заболяване и не са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб, други инхибитори на VEGF или други VEGF рецептор-прицелни агенти.

Общо 484 пациентки с измеримо заболяване са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на:

• Карбоплатин (AUC4, ден 1) и гемцитабин (1 000 mg/m² в дни 1 и 8) и едновременно плацебо на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до 10 цикъла, последвани от плацебо самостоятелно (на всеки 3 седмици) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност

• Карбоплатин (AUC4, ден 1) и гемцитабин (1000 mg/m² в дни 1 и 8) и едновременно бевацизумаб (15 mg/kg ден 1) на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до 10 цикъла, последвани от бевацизумаб (15 mg/kg на всеки 3 седмици) самостоятелно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност

Първичната крайна точка е ПБП въз основа на преценката на изследователя с помощта на модифициран RECIST 1.0. Допълнителните крайни точки включват обективен отговор, продължителност на отговора, ОП и безопасност. Извършен е също и независим преглед на първичната крайна точка.

Резултатите от това клинично изпитване са обобщени в таблица 20.

Таблица 20 Резултати за ефикасност от проучване AVF4095

Подгруповите анализи на ПБП в зависимост от рецидивирането след последната терапия с платина са обобщени в Таблица 21.

Таблица 21 Преживяемост без прогресия според времето от последната терапия с платина до рецидивирането

GOG-0213

GOG-0213 е рандомизирано, контролирано, открито клинично изпитване фаза III, което изследва безопасността и ефикасността на бевацизумаб при лечение на пациенти с рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином, чувствителен към лечение с платина, които не са получавали преди това химиотерапия за рецидивиращо заболяване. Предишна антиангиогенна терапия не е изключващ критерий. Проучването оценява ефекта на добавяне на бевацизумаб към карбоплатин + паклитаксел и продължаването на бевацизумаб самостоятелно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, в сравнение със самостоятелното приложение на карбоплатин + паклитаксел.

Общо 673 пациенти са рандомизирани в еднакво съотношение към следните две групи на лечение:

• CP група: Карбоплатин (AUC5) и паклитаксел (175 mg/m² интравенозно) на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до 8 цикъла.

• CPB група: Карбоплатин (AUC5) и паклитаксел (175 mg/m² интравенозно) и едновременно бевацизумаб (15 mg/kg) на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до

8 цикъла, последвано от бевацизумаб (15 mg/kg на всеки 3 седмици) самостоятелно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Повечето пациенти в CP групата (80,4 %) и CPB групата (78,9 %) са от бялата раса. Медианата на възрастта е 60,0 години в CP групата и 59,0 години в CPB групата. По-голямата част от пациентите (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) са във възрастовата категория < 65 години. На изходно ниво повечето пациенти в двете групи на лечение са имали GOG PS 0 (CP: 82,4 %: CPB; 80,7 %) или 1 (CP: 16,7 %: CPB; 18,1 %). Функционален статус 2 по GOG на изходно ниво е съобщен при 0,9 % от пациентите в CP групата и 1,2 % от пациентите в CPB групата.

Първичната крайна точка за ефикасност е общата ОП. Основната вторична крайна точка за ефикасност е преживяемост без ПБП. Резултатите са представени в Таблица 22.

Таблица 22 Резултати за ефикасност^1,2 от проучване GOG-0213

1 Окончателен анализ

2 Туморните оценки и оценките на отговора са определени от изследователите с помощта на GOG критериите на RECIST (Преработено ръководство на RECIST (версия 1.1) Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

a Коефициентът на риск е изчислен от пропорционални модели на риска по Cox, стратифицирани по продължителност на интервала без лечение с платина преди включването в това проучване, според eCRF (електронна клинична карта) и статус по отношение на вторична хирургична циторедукция Да/Не (Да= рандомизирани да претърпят циторедукция или рандомизирани да не претърпят циторедукция; Не= не е кандидат или не дава съгласие за подлагане на циторедукция).

б стратифицирани по продължителност на интервала без лечение преди включването в това проучване съгласно формуляра за регистрация и статуса по отношение на вторична хирургична циторедукция Да/Не.

Клиничното изпитване е постигнало своята основна цел за подобряване на ОП. Лечението с бевацизумаб с доза 15 mg/kg на всеки 3 седмици в комбинация с химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) в продължение на 6 и до 8 цикъла, последвано от бевацизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност при данни, получени от eCRF, води до клинично значимо и статистически значимо подобрение в ОП, в сравнение с лечението с карбоплатин и паклитаксел самостоятелно.

MO22224

Проучването MO22224 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с химиотерапия при резистентен на платина рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином. Това проучване е планирано като отворено, рандомизирано фаза III с две групи за оценка на бевацизумаб плюс химиотерапия (CT+BV) спрямо химиотерапия самостоятелно (CT).

Общо 361 пациенти са включени в това изпитване и са получили химиотерапия (паклитаксел, топотекан, или пегилиран липозомен доксорубицин (PLD)) самостоятелно или в комбинация с бевацизумаб:

• CT група (химиотерапия самостоятелно):

  • Паклитаксел 80 mg/m2 като 1-часова интравенозна инфузия в дни 1, 8, 15, и 22 на

    всеки 4 седмици.

  • Топотекан 4 mg/m2 като 30-минутна интравенозна инфузия в дни 1, 8, и 15 на всеки 4 седмици. Алтернативно може да се приложи доза от 1,25 mg/m2 в продължение на 30 минути в дни 1–5 на всеки 3 седмици.

  • PLD 40 mg/m2 като интравенозна инфузия със скорост 1 mg/min само в ден 1 на всеки 4 седмици. След цикъл 1, лекарственият продукт може да се прилага като 1-часова инфузия.

• CT+BV група (химиотерапия плюс бевацизумаб):

  • Избраната химиотерапия е комбинирана с бевацизумаб 10 mg/kg интравенозно на всеки 2 седмици (или бевацизумаб 15 mg/kg на всеки 3 седмици, ако се използва в комбинация с топотекан 1,25 mg/m2 в дни 1–5 на всеки 3 седмици).

    Подходящите за включване пациенти са имали епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином, който е прогресирал в рамките на <6 месеца от предшестваща терапия с платина, състояща се от най-малко 4 цикъла на терапия с платина.

    Пациентките трябва да са имали очаквана продължителност на живот от ≥ 12 седмици и да не са получавали преди това лъчетерапия на таза и корема. Повечето пациентки са били с FIGO стадий IIIC или стадий IV. Повечето от болните в двете групи са имали ECOG функционален статус (PS) 0 (CT: 56,4 % срещу CT  BV: 61,2 %). Процентът на пациентките с ECOG PS от 1 или ≥ 2 е 38,7 % и 5,0 % в групата с CT и 29,8 % и 9,0 % в групата с CT  BV. Има информация за расовата принадлежност на 29,3 % от пациентките, като почти всички болни са били от бялата раса. Медианата на възрастта на пациентките е 61,0 (граница: 25–84) години. Общо 16 пациентки (4,4 %) са на възраст > 75 години. Общата честота на преустановяване поради нежелани събития е 8,8 % в групата с CT и 43,6 % в групата с CT + BV (предимно поради нежелани събития степен 2-3), а медианата на времето до преустановяване в групата с CT + BV е 5,2 месеца в сравнение с 2,4 месеца в групата с CT. Честотата на преустановяване поради нежелани събития в подгрупата пациентки на възраст > 65 години е 8,8 % в групата с CT и

    50,0 % в групата с CT + BV. HR за ПБП е 0,47 (95 % CI: 0,35, 0,62) и 0,45 (95 % CI: 0,31, 0,67) в

    подгрупите < 65 и ≥ 65 съответно.

    Първичната крайна точка е ПБП, с вторични крайни точки, включващи степен на обективно повлияване и ОП. Резултатите са представени в Таблица 23.

    Таблица 23 Резултати за ефикасност от изпитване MO22224

    Първична крайна точка
    Преживяемост без прогресия*
    	CT (n=182)	CT+BV (n=179)
    Медиана (месеци)	3,4	6,7
    Коефициент на риск (95 % CI)	0,379 [0,296, 0,485]
    p-стойност	<0,0001
    Вторични крайни точки
    Степен на обективно повлияване**
    	CT (n=144)	CT+BV (n=142)
    % пациенти с обективно повлияване	18 (12,5 %)	40 (28,2 %)
    p – стойност	0,0007
    Обща преживяемост (окончателен анализ)***
    	CT(n=182)	CT+BV(n=179)
    Медиана на ОП (месеци)	13,3	16,6
    Коефициент на риск (95 % CI)	0,870 [0,678, 1,116]
    p-стойност	0,2711

    Всички анализи, представени в тази таблица, са стратифицирани анализи.

    * Първичният анализ е извършен с крайна дата за събиране на данните 14 ноември 2011 г.

    **Рандомизирани пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво.

    ***Окончателният анализ на ОП е извършен при наблюдаването на 266 смъртни случаи, което представлява 73,7 % от включените пациенти.

    Изпитването постига първичната си цел – подобрение на ПБП. В сравнение с пациентите с рецидивиращ, резистентен на платина карцином, лекувани с химиотерапия (паклитаксел, топотекан или PLD) самостоятелно, пациентите, които са получавали бевацизумаб в доза

    10 mg/kg на всеки 2 седмици (или 15 mg/kg на всеки 3 седмици, ако е използван в комбинация с 1,25 mg/m² топотекан в дни 1-5 на всеки 3 седмици) в комбинация с химиотерапия и продължават да получават бевацизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, са имали статистически значимо подобрение на ПБП. Експлораторните анализи на ПБП и ОП според химиотерапевтичната кохорта (паклитаксел, топотекан и PLD) са обобщени в Таблица 24.

    Таблица 24: Експлораторни анализи на ПБП и ОП според химиотерапевтичната кохорта

    	CT	CT+BV
    Паклитаксел	n=115
    Медиана на ПБП (месеци)	3,9	9,2
    Коефициент на риск (95 % CI)	0,47 [0,31, 0,72]
    Медиана на ОП (месеци)	13,2	22,4
    Коефициент на риск (95 % CI)	0,64 [0,41, 0,99]
    Топотекан	n=120
    Медиана на ПБП (месеци)	2,1	6,2
    Коефициент на риск (95 % CI)	0,28 [0,18, 0,44]
    Медиана на ОП (месеци)	13,3	13,8
    Коефициент на риск (95 % CI)	1,07 [0,70, 1,63]
    PLD	n=126
    Медиана на ПБП (месеци)	3,5	5,1
    Коефициент на риск (95 % CI)	0,53 [0,36, 0,77]
    Медиана на ОП (месеци)	14,1	13,7
    Коефициент на риск (95 % CI)	0,91 [0,61, 1,35]

    Рак на маточната шийка

    GOG-0240

    Ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с химиотерапия (паклитаксел и цисплатин, или паклитаксел и топотекан) при лечение на пациенти с персистиращ, рецидивиращ или метастазирал карцином на маточната шийка е оценена в проучване

    GOG-0240, рандомизирано, открито, многоцентрово клинично изпитване фаза III с четири рамена.

    Общо 452 пациенти са рандомизирани да получават една от следните схеми:

• Паклитаксел 135 mg/m² интравенозно за 24 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на Ден 2, всеки 3 седмици (q3w); или

  Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на Ден 2 (q3w); или

  Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на Ден 1 (q3w)

• Паклитаксел 135 mg/m² интравенозно за 24 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на Ден 2 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на Ден 2 (q3w); или Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на Ден 2 плюс бевацизумаб 15 mg/kg i.v. на Ден 2 (q3w); или Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на Ден 1 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на Ден 1 (q3w)

• Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на Ден 1 и топотекан 0,75 mg/m² интравенозно за 30 минути на дни 1-3 (q3w)

• Паклитаксел 175 mg/m2 интравенозно за 3 часа на Ден 1 и топотекан 0,75 mg/m2 интравенозно за 30 минути на дни 1-3 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на Ден 1 (q3w)

Подходящите за включване пациенти са имали персистиращ, рецидивиращ или метастазирал сквамозноклетъчен карцином, аденосквамозен карцином или аденокарцином на маточната шийка, които не са се повлияли от хирургично лечение и/или лъчетерапия, и които не са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб или други VEGF инхибитори, или средства с мишена VEGF-рецептора.

Медианата на възрастта е 46,0 години (граници: 20-83) в групата само на химиотерапия и 48,0 години (граници: 22-85) в групата на химиотерапия+бевацизумаб; като 9,3 % от пациентите в групата само на химиотерапия и 7,5 % от пациентите в групата на химиотерапия+бевацизумаб са на възраст над 65 години.

От 452 пациенти, рандомизирани на изходно ниво, по-голямата част са от бялата раса (80,0 % в групата само на химиотерапия и 75,3 % в групата на химиотерапия+бевацизумаб), имат сквамозноклетъчен карцином (67,1 % в групата само на химиотерапия и 69,6 % в групата на химиотерапия+бевацизумаб), имат персистиращо/рецидивиращо заболяване (83,6 % в групата само на химиотерапия и 82,8 % в групата на химиотерапия+бевацизумаб), имат метастази на 1-2 места (72,0 % в групата само на химиотерапия и 76,2 % в групата на химиотерапия+бевацизумаб), имат засягане на лимфните възли (50,2 % в групата само на химиотерапия и 56,4 % в групата на химиотерапия+бевацизумаб) и имат интервал без лечение с платина ≥ 6 месеца (72,5 % в групата само на химиотерапия и 64,4 % в групата на химиотерапия+бевацизумаб).

Първичната крайна точка за ефикасност е ОП. Вторичните крайни точки за ефикасност включват ПБП и степен на обективно повлияване. Резултатите от първичния анализ и проследяващия анализ са представени според лечението с бевацизумаб и според лечението в изпитването, съответно в Таблица 25 и Таблица 26.

Таблица 25 Резултати за ефикасност от изпитване GOG-0240 според лечението с бевацизумаб

1 Оценки по Kaplan-Meier

2 Пациенти и процент на пациентите с най-добро общо повлияване с потвърден CR или PR процент, изчислен по отношение на пациентите с измеримо заболяване на изходно ниво

3 95 % CI за една биноминална проба с използване на метода на Pearson-Clopper

4 Приблизителен 95 % CI за разликата от две стойности с използване на метода на Hauck-Anderson

5 Логаритмично преобразуван ранков тест (стратифициран)

6 Първичният анализ е извършен при крайна дата за събиране на данните 12 декември 2012 г. и се счита за окончателен анализ

7 Проследяващият анализ е извършен с крайна дата за събиране на данните 07 март 2014 г.

8 p-стойността е показана само с описателна цел

Таблица 26 Резултати за обща преживяемост от проучване GOG-0240 според лечението в изпитването

1 Първичният анализ е извършен при крайна дата за събиране на данните 12 декември 2012 г. и се счита за окончателен анализ

2 Проследяващият анализ е извършен при крайна дата за събиране на данните 07 март 2014 г.; всички

p-стойности са показани само с описателна цел

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с бевацизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация за одобрените показания при рак на гърдата, аденокарцином на дебелото черво и ректума, карцином на белите дробове (дребноклетъчен и недребноклетъчен карцином), карцином на бъбрека и бъбречното легенче (с изключение на невробластом, нефробластоматоза, светлоклетъчен сарком, мезобластен нефром, бъбречен медуларен карцином и рабдоиден тумор на бъбрека), карцином на яйчниците (с изключение на рабдомиосарком и герминативноклетъчни тумори), карцином на фалопиевите тръби (с изключение на рабдомиосарком и герминативноклетъчни тумори), перитонеален карцином (с изключение на бластом и сарком) и карцином на шийката на матката, и карцином на матката.

Високостепенен глиом

Не е наблюдавана антитуморна активност в две по-ранни проучвания при общо 30 деца на възраст > 3 години с рецидивиращ или прогресивен високостепенен глиом, лекувани с бевацизумаб и иринотекан (CPT-11). Няма достатъчно информация, за да се определи безопасността и ефикасността на бевацизумаб при деца с новодиагностициран високостепенен глиом.

В едно клинично проучване с една група (PBTC-022), 18 деца с рецидивиращ или прогресивен високостепенен глиом извън варолиевия мост (включително 8 с глиобластом [СЗО степен IV], 9 с анапластичен астроцитом [степен III] и 1 с анапластичен олигодендроглиом [степен III]) са лекувани с бевацизумаб (10 mg/kg) през две седмици и след това с бевацизумаб в комбинация с CPT-11 (125-350 mg/m²) веднъж на две седмици до прогресия. Няма обективен (частичен или пълен) радиологичен отговор (критерии на Macdonald). Токсичността и нежеланите реакции включват артериална хипертония и умора, както и исхемия на ЦНС с остър неврологичен дефицит.

В ретроспективна серия в едно лечебно заведение, 12 последователно постъпили деца (2005 г. до 2008 г.), с рецидивиращ или прогресивен високостепенен глиом (3 със СЗО степен IV, 9 със степен III) са лекувани с бевацизумаб (10 mg/kg) и иринотекан (125 mg/m²) през 2 седмици.

Няма пълни отговори, като има 2 частични отговора (критерии на Macdonald).

В едно рандомизирано проучване фаза II (BO25041) общо 121 пациенти на възраст ≥ 3 години до <18 години с новодиагностициран супратенториален или инфратенториален церебеларен или педункуларен високостепенен глиом (high-grade glioma, HGG) са лекувани постоперативно с лъчетерапия (ЛТ) и адювантен темозоломид (T) със или без бевацизумаб: 10 mg/kg през

2 седмици интравенозно.

Проучването не постига първичната си крайна точка за доказване на значимо подобрение на преживяемостта без събития (ПБС) (оценка на Централната комисия за преглед на рентгенографските данни (Central Radiology Review Committee, CRRC)) след добавяне на бевацизумаб към рамото с ЛT/T в сравнение с рамото само с ЛT/T (HR = 1,44; 95 % CI: 0,90, 2,30). Тези резултати съответстват на резултатите от различни анализи на чувствителността и на съответните клинични подгрупи. Резултатите от всички вторични крайни точки (ПБС, оценена от изследователя, и ORR и ОП) не показват подобрение, свързано с добавянето на бевацизумаб към рамото с ЛT/T в сравнение с рамото само с ЛT/T.

Добавянето на бевацизумаб към ЛT/T не показва клинична полза в проучване BO25041 при 60 пациенти – деца, подходящи за оценка, с новодиагностициран супратенториален или инфратенториален церебеларен или педункуларен високостепенен глиом (HGG) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Сарком на меките тъкани

В едно рандомизирано проучване фаза II (BO20924) общо 154 пациенти на възраст ≥ 6 месеца до <18 години с новодиагностициран метастазирал рабдомиосарком и сарком на меките тъкани, различен от рабдомиосарком, са лекувани със стандартно лечение (индукция IVADO/IVA+/-локална терапия, последвано от поддържаща терапия с винорелбин и циклофосфамид) със или без бевацизумаб (2,5 mg/kg/седмица) с обща продължителност на лечението приблизително 18 месеца. Към момента на окончателния първичен анализ, първичната крайна точка преживяемост без събитие (ПБС), оценена при независим централен преглед, не показва статистически значима разлика между двете рамена на лечение, HR 0,93 (95 % CI: 0,61, 1,41; p-стойност = 0,72).

Разликата в ORR между двете рамена на лечение при малкото пациенти, които са имали измерим тумор на изходно ниво и потвърден отговор преди получаване на каквато и да е локална терапия, оценен при независим централен преглед, е 18 % (CI: 0,6 %, 35,3 %): 27/75 пациенти (36,0 %, 95 % CI: 25,2 %, 47,9 %) в рамото Chemo и 34/63 пациенти (54,0 %, 95 % CI: 40,9 %, 66,6 %) в рамото Bv+Chemo. Окончателните анализи на ОП не показват значима клинична полза от добавянето на бевацизумаб към химиотерапията при тази популация пациенти.

В клинично изпитване BO20924 добавянето на бевацизумаб към стандартното лечение не е показало клинична полза при подлежащите на оценка 71 пациенти деца (на възраст от 6 месеца до под 18-годишна възраст) с метастазирал рабдомиосарком и сарком на меките тъкани, различен от рабдомиосарком (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Честотата на НС, включително НС степен ≥ 3 и сериозни нежелани събития (СНС), е сходна между двете рамена на лечение. И в двете рамена на лечение не са настъпили НС, водещи до смърт; всички смъртни случаи се отдават на прогресия на заболяването. Добавянето на бевацизумаб към различните възможности за стандартно лечение изглежда се понася добре в тази педиатрична популация.

Фармакокинетичните данни на бевацизумаб са получени от десет клинични изпитвания при пациенти със солидни тумори. При всички клинични изпитвания бевацизумаб е прилаган чрез интравенозна инфузия. Скоростта на инфузията е зависела от поносимостта, като продължителността на началната инфузия е била 90 минути. Фармакокинетиката на бевацизумаб е линейна при дози, вариращи от 1 до 10 mg/kg.

Разпределение

Обичайната стойност за централния обем (Vc) е 2,73 l и 3,28 l съответно за мъже и жени, което е в границите, описани за IgGs и други моноклонални антитела. Обичайната стойност за периферния обем (Vp) е 1,69 l и 2,35 l съответно за мъже и жени, когато бевацизумаб се прилага едновременно с антинеопластични средства. След коригиране според телесното тегло мъжете са имали по-голям Vc (+ 20 %) в сравнение с жените.

Биотрансформация

Оценката на метаболизма на бевацизумаб при зайци след еднократна интравенозна доза от ¹²⁵І-бевацизумаб е показала, че метаболитният му профил е подобен на този, очакван при нативната IgG молекула, която не свързва VEGF. Метаболизмът и елиминирането на бевацизумаб са подобни на процесите при ендогенния IgG, т.e. предимно чрез протеолитичен катаболизъм в организма, включително в ендотелните клетки, като не се разчита предимно на елиминиране през бъбреците и черния дроб. Свързването на IgG с FcRn рецептор води до предотвратяване на клетъчния метаболизъм и до по-продължителен терминален полуживот.

Елиминиране

Стойността на клирънса е равна средно на 0,188 и 0,220 l дневно съответно за мъже и жени.

След коригиране според телесното тегло мъжете имат по-висок клирънс на бевацизумаб (+ 17 %) в сравнение с жените. Според двукомпартиментния модел елиминационният

полуживот е 18 дни при типичните пациенти-жени и 20 дни при типичните пациенти-мъже.

Ниските стойности на албумина и високо туморно натоварване обикновено са показателни за тежестта на заболяването. Клирънсът на бевацизумаб е приблизително с 30 % по-бърз при пациентите с ниски нива на серумния албумин и със 7 % по-бърз при пациенти с по-високо туморно натоварване в сравнение с типичния пациент с медианни стойности на албумин и туморно натоварване.

Фармакокинетика при специални популации

Популационната фармакокинетика е била анализирана при възрастни и педиатрични пациенти с цел оценка на ефектите на демографските характеристики. При възрастни пациенти резултатите не са показали значима разлика във фармакокинетиката на бевацизумаб по отношение на възрастта.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на бевацизумаб при пациенти с бъбречно увреждане, тъй като бъбреците не са основният орган за метаболизиране или екскреция на бевацизумаб.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на бевацизумаб при пациенти с чернодробно увреждане, тъй като черният дроб не е основният орган за метаболизиране или екскреция на бевацизумаб.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на бевацизумаб е оценена при 152 деца, юноши и млади възрастни (7 месеца до 21 години, 5,9 до 125 kg) в 4 клинични проучвания при използване на популационен фармакокинетичен модел. Фармакокинетичните резултати показват, че

клирънсът и обемът на разпределение на бевацизумаб са сравними при педиатричните и млади

възрастни пациенти, когато се коригират спрямо телесното тегло, като има тенденция експозицията да се понижава при намаляване на телесното тегло. Възрастта не е свързана с фармакокинетиката на бевацизумаб, когато се вземе предвид телесното тегло.

Фармакокинетиката на бевацизумаб е добре охарактеризирана чрез ФК модел на педиатрична популация при 70 пациенти в проучване BO20924 (1,4 до 17,6 години; 11,6 до 77,5 kg) и 59 пациенти в проучване BO25041 (1 до 17 години; 11,2 до 82,3 kg). В проучване BO20924 експозицията на бевацизумаб по принцип е по-ниска в сравнение с типичен възрастен пациент при същата доза. В проучване BO25041 експозицията на бевацизумаб е подобна в сравнение с типичен възрастен пациент при същата доза. В двете проучвания има тенденция експозицията да се понижава при намаляване на телесното тегло.

Трехалоза дихидрат Натриев ацетат трихидрат Оцетна киселина Полисорбат 20 (E 432) Вода за инжекции

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Наблюдаван е зависим от концентрацията профил на разграждане на бевацизумаб при разреждане с глюкозни разтвори (5 %).

Неотворен флакон

4 години

Неотвореният флакон може да се съхранява при температури, ненадвишаващи 30°C до 35 дни. Флаконът трябва да се изхвърли, ако не се използва в рамките на 35 дни след изваждане от хладилника, дори и да е върнат в хладилника през този период.

Разреден лекарствен продукт

Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба до 45 дни при 2°C до 8°C плюс допълнителни 72 часа при температури, ненадвишаващи 30ºС в инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %). От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2ºС до 8ºС, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на неотворения флакон извън хладилника вижте точка 6.3. За условията на съхранение на лекарствения продукт след разреждане вижте точка 6.3.

4 ml разтвор във флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутилова гума), съдържащ 100 mg бевацизумаб.

16 ml разтвор във флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутилова гума), съдържащ 400 mg бевацизумаб.

Опаковка от 1 флакон.

Не разклащайте флакона.

Aybintio трябва да се приготвя от медицински специалист като се използва асептична техника, за да се осигури стерилността на приготвения разтвор. За приготвянето на Aybintio трябва да се използват стерилни игла и спринцовка.

Необходимото количество бевацизумаб трябва да се изтегли и разреди до нужния обем за приложение с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %). Концентрацията на крайния разтвор на бевацизумаб трябва да бъде в границите от 1,4 mg/ml до 16,5 mg/ml. В по-голяма част от случаите необходимото количество Aybintio може да бъде разредено с 0,9 % инжекционен разтвор на натриев хлорид до общ обем от 100 ml.

Преди прилагането им лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да се проверят визуално за наличие на видими частици и промяна на цвета.

Не е наблюдавана несъвместимост между Aybintio и сакове от поливинил хлорид или полиолефин или системите за инфузия.

Aybintio е само за еднократна употреба, тъй като продуктът не съдържа консерванти. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.