Cholib 145 mg + 40 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Cholib 145 mg / 40 mg
Cholib е показан като адювантно лечение към диетичния режим и физическите упражнения при възрастни пациенти с висок сърдечно-съдов риск със смесен тип дислипидемия, за намаляване на триглицеридите и повишаване на нивата на HDL-C, когато нивата на LDL-C се контролират адекватно със съответната доза симвастатин като монотерапия.
Вторичните причини за хиперлипидемия, като например: неконтролиран захарен диабет тип 2, хипотиреоидизъм, нефротичен синдром, диспротеинемия, обструктивна чернодробна болест, медикаментозно лечение (като например перорални естрогени), алкохолизъм, трябва да бъдат адекватно лекувани преди да се мисли за лечение с Cholib и пациентите трябва да бъдат поставени на стандартна диета за намаляване на холестерола и триглицеридите, която трябва да продължи по време на лечението.
Дозировка
Препоръчителната доза е една таблетка дневно. Трябва да се избягва сок от грейпфрут
(вж. точка 4.5).
Отговорът на лечението трябва да се следи чрез определяне на стойностите на серумните липиди (общ холестерол (ТС), LDL-C, триглицериди (TG)).
Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)
Не е необходимо коригиране на дозата. Препоръчва се обичайната доза, освен при намалена бъбречна функция с изчислена скорост на гломерулна филтрация < 60 ml/min/1,73 m2 , в които случаи Cholib е противопоказан (вж. точка 4.3).
Пациенти с нарушена бъбречна функция
Cholib е противопоказан при пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, при които изчислената скорост на гломерулна филтрация е < 60 ml/min/1,73 m2 (вж. точка 4.3).
Cholib трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с лека бъбречна недостатъчност, при които изчислената скорост на гломерулна филтрация
е 60 до 89 ml/min/1,73 m2 (вж. точка 4.4).
Пациенти с нарушена чернодробна функция
Cholib не е проучван при пациенти с нарушена чернодробна функция, поради което е противопоказан в тази популация (вж. точка 4.3).
Педиатрична популация
Cholib е противопоказан при деца и юноши на възраст до 18 години (вж. точка 4.3).
Съпътстваща терапия
При пациенти, които приемат продукти, съдържащи елбасвир или гразопревир, едновременно с
Cholib, дозата на симвастатин не трябва да превишава 20 mg/ден. (Вижте точки 4.4 и 4.5.)
Начин на приложение
Всяка таблетка трябва да се гълта цяла с чаша вода. Таблетките не трябва да се разтрошават или дъвчат. Могат да се приемат със или без храна (вж. точка 5.2).
-
Свръхчувствителност към активните вещества, фъстъци, соя или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. също точка 4.4)
-
Известна фотоалергия или фототоксична реакция по време на лечение с фибрати или кетопрофен
-
Активнo чернодробнo заболяване или необяснимо устойчиво повишение на серумните трансаминази
-
Известно заболяване на жлъчния мехур
-
Хроничен или остър панкреатит с изключение на остър панкреатит, дължащ се на тежка хипертриглицеридемия
-
Умерено до тежко нарушение на бъбречната функция (изчислена скорост на гломерулна филтрация < 60 ml/min/1,73 m2)
-
Съпътстващо приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (средства, които повишават AUC приблизително 5 пъти или повече) (напр. итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, HIV протеазни инхибитори (напр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и лекарствени продукти, съдържащи кобицистат) (вж. точки 4.4 и 4.5)
-
Съпътстващо приложение на гемфиброзил, циклоспорин или даназол (вж. точки 4.4 и 4.5)
-
Съпътстващо приложение на глекапревир, пибрентасвир, елбасвир или гразопревир (вж.
точка 4.5)
-
Педиатрична популация (възраст под 18 години)
-
Бременност и кърмене (вж. точка 4.6)
-
Индивидуална анамнеза за миопатия и/или рабдомиолиза със статин и/или фибрати или потвърдено повишаване на креатин фосфокиназата с повече от 5 пъти над горната граница на нормата (ГГН) при предходно лечение със статини (вж. точка 4.4)
-
cъпътстващо приложение с амиодарон, верапамил, амлодипин или дилтиазем
(вж. точка 4.5)
Мускули
Токсичност за скелетната мускулатура, включително редки случаи на рабдомиолизма със
или без бъбречна недостатъчност, е била съобщена при приложениеприложение на намаляващи липидите вещества, като фибрати и статини. Известно е, че рискът от миопатия при статините и фибратите е свързан с дозата на всеки един от компонентите и с вида на фибрата.
Намалена функция на транспортни протеини
Намалената функция на чернодробните транспортни протеини OATP може да увеличи системната експозиция на симвастатин и да увеличи риска от миопатия и рабдомиолиза. Намалената функция може да настъпи като резултат от инхибиране на взаимодействащи си лекарства (например циклоспорин) или при пациенти, които са носители на генотип SLCO1B1 c.521T>C.
Пациентите носители на генния алел SLCO1B1 (c.521T>C), кодиращ по-малко активния протеин OATP1B1, са с повишена системна експозиция на симвастатин и повишен риск от миопатия. Рискът от свързаната с висока доза (80 mg) симвастатин миопатия общо е около 1 %, без генетично изследване. Въз основа на проучването SEARCH, при носителите на хомозиготния алел C (наричани също така CC), лекувани с 80 mg, рискът от миопатия е 15% в рамките на една година, докато рискът при носителите на хетерозиготния алел C (CT) е 1,5%. При пациенти, носители на най-честия генотип (ТТ), съответният риск е 0,3% (вж. точка 5.2).
Имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ)
Получени са редки съобщения за имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ) – автоимунна миопатия, свързана с употребата на статини. ИМНМ се характеризира с: проксимална мускулна слабост и повишена серумна креатин киназа, които персистират въпреки прекратяване на лечението със статини; положителен резултат за анти-HMG CoA редуктаза антитяло; мускулна биопсия, показваща некротизираща миопатия; и подобрение с имуносупресиращи средства. Възможно е да е необходимо допълнително невромускулно и серологично изследване. Възможно е да се налага лечение с имуносупресиращи средства.
Обмислете внимателно риска от ИМНМ преди започване на друг статин. Ако се започне лечение с друг статин, следете за признаци и симптоми на ИМНМ.
Мерки за намаляване на риска от миопатия, причинена от взаимодействие между лекарствени продукти
Рискът от токсичност за мускулите може да се повиши, ако Cholib се прилага с друг фибрат, статин, ниацин, фузидова киселина или други специфични прилагани cъпътстващо вещества (за специфични взаимодействия, вж. точка 4.5). Лекарите, които възнамеряват да приложат комбинирано лечение с Cholib и модифициращи липидите дози (≥ 1 g/ден) от ниацин (никотинова киселина) или лекарствени продукти, съдържащи ниацин, трябва внимателно да преценят евентуалните ползи спрямо рисковете и да следят внимателно пациентите за всякакви признаци и симптоми на мускулни болки, болезненост или слабост в мускулите, особено в началните месеци на лечението и при повишаване на дозата на някой от двата продукта.
Рискът от миопатия и рабдомиолиза е значимо по-висок при съпътстваща упореба на симвастатин с мощни инхибитори на (CYP) 3A4 (вж. точки 4.3 и 4.5).
Симвастатин е субстрат на ефлуксния транспортер на устойчив протеин на рак на гърдата (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Съпътстващото приложение на продукти, инхибитори на BCRP (напр. елбасвир и гразопревир), може да доведе до повишени плазмени концентрации на симвастатин и повишен риск от миопатия, следователно трябва да се обмисли коригиране на дозата на симвастатин в зависимост от предписаната доза. Съпътстващото приложение на елбасвир и гразопревир със симвастатин не е проучено, но дозата на симвастатин не трябва да
превишава 20 mg дневно при пациенти, които получават съпътстващо лечение с продукти, съдържащи елбасвир или гразопревир (вж. точка 4.5).
Рискът от миопатия се повишава от високи нива на инхибиторна активност на HMG CoA редуктаза в плазмата (т.е. повишени плазмени нива на симвастатин и симвастатинова киселина), които могат да се дължат отчасти на взаимодействия c лекарства, които повлияват метаболизма и/или транспортните пътища на симвастатин (вижте точка 4.5).
Cholib не трябва да се прилага съвместно с фузидова киселина. Има съобщения за рабдомиолиза (включително някои случаи с летален край) при пациенти, получаващи статин в комбинация с фузидова киселина (вж. точка 4.5). При пациентите, за които е прието, че системният прием на фузидова киселина е от съществено значение, лечението със статини
трябва да се спре за целия период на лечение с фузидова киселина. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно съвет от лекар, ако получат някакви симптоми на мускулна слабост, болка или болезненост.
Лечението със статини може да започне отново седем дни след приема на последната доза фузидова киселина. При извънредни обстоятелства, когато е необходимо продължително системно приложение на фузидова киселина, например, при тежки инфекции, нуждата от съвместно приложение на Cholib и фузидова киселина трябва да се обмисли индивидуално при всеки пациент и под внимателно медицинско наблюдение.
Съобщава се за случаи на миопатия и/или рабдомиолиза при съпътстващо приложение на инхибитори на HMG-CoA редуктаза (напр. симвастатин) и даптомицин. Трябва да се обръща особено внимание при предписване на инхибитори на HMG-CoA редуктаза с даптомицин, тъй като всяко от средствата може да причини миопатия и/или рабдомиолиза при самостоятелно приложение. Трябва да се обмисли временно прекъсване на приема на Cholib при пациенти, приемащи даптомицин, освен ако ползите от съпътстващото приложение превишават риска. Вижте кратката характеристика на продукта на даптомицин за допълнителна информация за това потенциално взаимодействие с инхибитори на HMG-CoA редуктаза (напр. симвастатин), както и за допълнителни насоки относно проследяването (вж. точка 4.5.).
Измерване на креатин киназата
Креатин киназата не трябва да се измерва след голямо физическо натоварване или в присъствието на някаква друга правдоподобна причина за повишаване на креатин киназата, тъй като това прави трудно интерпретирането на резултатите. Ако нивата на креатин киназата са значимо повишени в сравнение с изходно ниво (> 5 x ГГН), нивата трябва да се изследват повторно след 5 до 7 дни, за да се потвърдят резултатите.
Преди лечението
Всички пациенти, при които започва лечение или се увеличава дозата на симвастатин, трябва да бъдат информирани за риска от миопатия и да получат указания да съобщават незабавно за всички необясними мускулни болки, болезненост и слабост.
Необходимо е повишено внимание при пациенти с рискови фактори за рабдомиолиза, които съществуват от преди приложение то на дозите. За да се разполага с утвърдена референтна стойност на изходно ниво, нивата на креатин киназата трябва да се измерят преди започване на лечението в следните случаи:
-
Старческа възраст ≥ 65 години
-
Женски пол
-
Нарушена бъбречна функция
-
Неконтролиран хипотиреоидизъм
-
Хипоалбуминемия
-
Лична или фамилна анамнеза за наследствени заболявания на мускулите
-
Анамнеза за мускулна токсичност от статин или фибрат
-
Злоупотреба с алкохол
В тези случаи, рискът от лечението трябва да се прецени във връзка с възможните ползи и се препоръчва клинично проследяване.
За да се утвърди референтна стойност на изходно ниво, трябва да се измерят нивата на креатин фосфокиназата, като се препоръчва клиничното им проследяване.
Ако пациентът е имал в миналото мускулно нарушение по време на прием на фибрат или статин, трябва да се действа предпазливо при започване на лечение с друг представител от същия клас лекарствени продукти. Ако нивата на креатин киназата са значимо повишени на изходно ниво (> 5 x ГГН), лечението не трябва да се започва.
При подозрение за миопатия поради някаква друга причина, лечението трябва да се спре.
Лечението с Cholib трябва да се спре временно за няколко дни при голяма планова операция или при наслагване на друго основно заболяване или хирургична намеса.
Чернодробни нарушения
За повишаване на нивата на трансаминазите се съобщава при някои пациенти, лекувани със симвастатин или фенофибрат. В повечето случаите нарастването е преходно, незначително и асимптомно, без нужда от спиране на лечението.
Нивата на трансаминазите трябва да се проследяват преди започване на лечението, на всеки 3 месеца през първите 12 месеца от лечението и периодично след това. Трябва да се обръща внимание на пациенти, при които се повишават нивата на трансаминазите, като
лечението трябва да се спре, ако нивата на аспартат аминотрансферазата (AST), известна също и като серумна глутамат оксалацетат трансаминаза (SGOT) и аланин аминотрансферазата (ALT), известна също и като серумна глутамат пируват трансаминаза (SGPT), се повишат с повече от 3 пъти над горната граница на нормата.
При поява на симптоми, показателни за хепатит (например, жълтеница, сърбеж)
и потвърждаване на диагнозата чрез лабораторни изследвания, лечението с Cholib трябва да бъде спряно.
Cholib трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които консумират значително количество алкохол.
Панкреатит
За панкреатит се съобщава при пациенти, приемащи фенофибрат (вж. точки 4.3 и 4.8). Тези случаи може би отразяват липса на ефикасност при пациенти с тежка хипертриглицеридемия, индуцирано повишаване на панкреатичните ензими или вторично явление, което се медиира от камъни в жлъчните пътища или образуването на отлагания със запушване на общия жлъчен канал.
Бъбречна функция
Cholib е противопоказан при умерено до тежко увреждане на бъбречната функция
(вж. точка 4.3).
Cholib трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с лека бъбречна недостатъчност, при които изчислената скорост на гломерулна филтрация
е 60 до 89 ml/min/1,73 m2 (вж. точка 4.2).
Съобщава се за обратимо повишаване на серумния креатинин при пациенти, получаващи фенофибрат като монотерапия или приложен съвместно със статини. Повишаването на серумния креатинин обикновено е със стабилни във времето стойности без данни за
продължаващо повишаване на серумния креатинин при дългосрочно лечение и след спиране на лечението има тенденция за възстановяване до изходно ниво.
В условията на клинични изпитвания, 10% от пациентите имат повишаване на креатинина от изходно ниво с повече от 30 µmol/l при cъпътстващо приложение на фенофибрат и симвастатин в сравнение с 4,4% при монотерапия със симвастатин. 0,3% от пациентите, при които лекарствата са cъпътстващо приложени, имат клинично значимо повишаване на нивото на креатинина до стойности > 200 µmol/l
Лечението трябва да се спре в случай на ниво на креатинина 50% над горната граница на нормата. Препоръчва се креатининът да се измерва през първите 3 месеца след започване на лечението, а след това - периодично.
Интерстициална белодробна болест
Случаи на интерстициална белодробна болест са съобщени при някои статини и при фенофибрат, особено при продължителна терапия (вж. точка 4.8). Проявите могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошено общо здравословно състояние (умора, загуба на тегло и висока температура). Ако има подозрения, че даден пациент е развил интерстициална белодробна болест, лечението с Cholib трябва да бъде спряно.
Захарен диабет
Някои доказателства подсказват, че статините, като клас лекарствени средства, повишават кръвната глюкоза и при някои пациенти с висок риск от захарен диабет в бъдеще могат да предизвикат такива нива на хипергликемия, за които са подходящи формалните грижи за диабетноболни. Над този риск обаче надделява намаляването на съдовия риск от действието на статините, поради което няма причина за спиране на лечението със статини. Рисковите пациенти (глюкоза на гладно 5,6 до 6,9 mmol/ l, BMI > 30 kg/ m2, повишени триглицериди, хипертония) трябва да бъдат проследявани както клинично, така и биохимично съгласно националните ръководства.
Венозни тромбемболични събития
При клиничното изпитване FIELD се съобщава за статистически значимо повишаване на честотата на белодробна емболия (0,7% в плацебо групата в сравнение с 1,1% в групата на фенофибрат; p=0,022) и статистически незначимо повишаване на дълбоката венозна тромбоза (плацебо 1,0%, 48/4900 пациенти) в сравнение с фенофибрат 1,4% (67/4895); p=0,074.
Повишеният риск от случаи на венозна тромбоза може да е свързан с повишените нива на хомоцистеин - рисков фактор за тромбоза, както и с други неопределени фактори. Клиничната значимост на този факт е неясна. Ето защо, трябва да се действа с повишено внимание при пациенти с анамнеза за белодробна емболия.
Миастения гравис
В няколко случая се съобщава, че статините индуцират de novo или влошават вече съществуваща миастения гравис или очна миастения (вж. точка 4.8). Приложението на Cholib трябва да се спре в случай на влошаване на симптомите. Има съобщения за рецидив при (повторно) прилагане на същия или различен статин.
Помощни вещества
Тъй като този лекарствен продукт съдържа лактоза, пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит и глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Тъй като този лекарствен продукт съдържа захароза, пациенти с рядко срещани наследствени проблеми на фруктозна непоносимост, глюкозо-галактозна малабсорбция или
захаразо-изомалтазна недостатъчност, не трябва да приемат това лекарство.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на една таблетка, т.е. практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията с Cholib.
Взаимодействия, отнасящи се до монотерапията
Инхибитори на CYP 3A4
Симвастатин е субстрат на цитохром P450 3A4.
Множество механизми могат да допринасят за потенциалните взаимодействия с инхибиторите на HMG Co-A редуктаза. Лекарства или билкови продукти, които инхибират определени ензими (напр. CYP3A4) и/или транспортни (напр. OATP1B) пътища, могат да повишат плазмените концентрации на симвастатин и симвастатинова киселина и могат да доведат до повишен риск от миопатия/рабдомиолиза.
Мощните инхибитори на цитохром P450 3A4 повишават риска от миопатия и рабдомиолиза чрез повишаване на инхибиторната активност на HMG-CoA редуктазата в плазмата по време на лечение със симвастатин. Сред тези инхибитори са итраконазол, кетоконазол, посаконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, HIV протеазни инхибитори (напр. нелфинавир), кобицистат и нефазодон.
Комбинацията с итраконазол, кетоконазол, посаконазол, HIV протеазни инхибитори (напр. нелфинавир), кобицистат, еритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон е противопоказана (вж. точка 4.3). Ако лечението с итраконазол, кетоконазол, посаконазол, еритромицин, кларитромицин или телитромицин е неизбежно, терапията с Cholib трябва да бъде отменена, докато трае курсът на лечение. Необходимо е повишено внимание при комбинирането на Cholib с други по-слаби инхибитори на CYP 3A4: флуконазол, верапамил или дилтиазем (вж. точки 4.3 и 4.4).
Консултирайте се с информацията за предписване за всички съпътстващо използвани лекарства, за да получите повече информация за потенциалните им взаимодействия със симвастатин и/или потенциала за промени в ензимите или транспортерите и възможните корекции на дозата и схемите.
Даназол
Рискът от миопатия и рабдомиолиза е по-висок при cъпътстващо приложение на даназол със симвастатин. Дозата на симвастатин не трябва да надвишава 10 mg дневно при пациенти, приемащи даназол. Поради това, cъпътстващото приложение на Cholib с даназол
е противопоказано (вж. точка 4.3).
Циклоспорин
Рискът от миопатия/рабдомиолиза е по-висок при cъпътстващо приложение на циклоспорин със симвастатин. Въпреки, че механизмът не е напълно изяснен, установено е, че циклоспорин повишава плазмената експозиция (AUC) на симвастатинова киселина, вероятно поради частично инхибиране на CYP 3A4 и OATP-1B1 транспортера. Тъй като дозата на симвастатин не трябва да надвишава 10 mg дневно при пациенти, приемащи циклоспорин, cъпътстващото приложение на Cholib с циклоспорин е противопоказано (вж. точка 4.3).
Амиодарон, амлодипин, дилтиазем и верапамил
Рискът от миопатия и рабдомиолиза е по-висок при cъпътстващо приложение на амиодарон, амлодипин, дилтиазем или верапамил със симвастатин 40 mg дневно.
В условията на клинично изпитване, за миопатия се съобщава при 6% от пациентите, приемащи симвастатин 80 mg и амиодарон, в сравнение с 0,4% при пациентите, приемащи само 80 mg симвастатин.
cъпътстващото приложение на амлодипин и симвастатин е довело до повишаване на експозицията на симвастатинова киселина с 1,6 пъти.
cъпътстващото приложение на дилтиазем и симвастатин е довело до повишаване на експозицията на симвастатинова киселина с 2,7 пъти, вероятно поради инхибиране на CYP 3A4.
cъпътстващото приложение на верапамил и симвастатин е довело до повишаване на плазмената експозиция на симвастатинова киселина с 2,3 пъти, вероятно отчасти поради инхибиране на CYP 3A4.
Поради това, дозата на Cholib не трябва да надвишава 145 mg/20 mg дневно при пациенти, които приемат амиодарон, амлодипин, дилтиазем или верапамил.
Инхибитори на устойчив протеин на рак на гърдата (BCRP)
Съпътстващото приложение на лекарствени продукти, инхибитори на BCRP, включително продукти, съдържащи елбасвир или гразопревир, може да доведе до повишени плазмени концентрации на симвастатин и повишен риск от миопатия (вж. точки 4.2 и 4.4).
Съпътстващата употреба на симвастатин с рибоциклиб трябва да се избягва.
Съпътстващото приложение на симвастатин с палбоциклиб не се препоръчва, тъй като може да увеличи риска от рабдомиолиза.
Други статини и фибрати
Гемфиброзил повишава AUC на симвастатинова киселина с 1,9 пъти, вероятно поради инхибиране на пътя на глюкурониране. Рискът от миопатия и рабдомиолиза е значимо по-висок при cъпътстващо приложение на гемфиброзил със симвастатин. Рискът от рабдомиолиза също е повишен при пациенти, които получават cъпътстващо лечение с други фибрати или статини. Поради това, cъпътстващото приложение на Cholib с гемфиброзил, с други фибрати или статини е противопоказано (вж. точка 4.3).
Ниацин (никотинова киселина)
Случаи на миопатия/рабдомиолиза се свързват с cъпътстващото приложение на статини и ниацин (никотинова киселина) в модифициращи липидите дози (≥ 1 g/ден), като се знае, че ниацинът и статините могат да причиняват миопатия и когато се прилагат поотделно.
Лекарите, които възнамеряват да приложат комбинирано лечение с Cholib и модифициращи липидите дози (≥ 1 g/ден) ниацин (никотинова киселина) или лекарствени продукти, съдържащи ниацин, трябва внимателно да преценят евентуалните ползи и рискове и да проследяват внимателно пациентите за всякакви признаци и симптоми на мускулна болка, болезненост или слабост, особено в началните месеци на лечението и при повишаване на дозата на някой от двата продукта.
Фузидова киселина
Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се повиши поради cъпътстващото системно приложение на фузидова киселина със статини. Съвместното приложение на тази комбинация може да причини повишаване на плазмените концентрации и на двете вещества. Механизмът на това взаимодействие (независимо дали е от фармакодинамичен или фармакокинетичен тип или от двата типа) засега е неизвестен. Има съобщения за рабдомиолиза (включително някои случаи с фатален край) при пациенти, получаващи тази комбинация.
Ако е необходимо лечение с фузидова киселина, лечението с Cholib трябва да бъде спряно за целия период на терапията с фузидова киселина. (Вижте също и точка 4.4).
Сок от грейпфрут
Сокът от грейпфрут инхибира CYP 3A4. cъпътстващото приемане на големи количества (над 1 литър дневно) сок от грейпфрут и симвастатин води до повишаване на плазмената експозиция на симвастатинова киселина със 7 пъти. Приемането на 240 ml сок от грейпфрут сутрин и симвастатин вечер също води до повишаване на плазмената експозиция на симвастатинова киселина с 1,9 пъти. Поради това трябва да се избягва консумацията на сок от грейпфрут по време на лечението с Cholib.
Колхицин
Има съобщения за миопатия и рабдомиолиза при cъпътстващо приложение на колхицин и симвастатин при пациенти с бъбречна недостатъчност. Поради това се препоръчва внимателно клинично проследяване на пациентите, които приемат колхицин и Cholib.
Даптомицин
Трябва да се обмисли временно прекъсване на приема на симвастатин при пациенти, приемащи даптомицин, освен ако ползите от съпътстващото приложение не надвишават риска (вж. точка 4.4).
Антагонисти на витамин K
Фенофибрат и симвастатин усилват ефектите на антагонистите на витамин K и може да повишат риска от кървене. Препоръчва се дозата на тези перорални антикоагуланти да бъде намалена до една трета в началото на лечението и след това постепенно да бъде коригирана, ако е необходимо според данните от проследяването на INR (международно нормализирано съотношение). INR трябва да се определи преди започване на лечението с Cholib, както и достатъчно често в ранните етапи на лечение, за да се гарантира, че няма да настъпи значимо изменение в стойностите на INR. След като се документира стабилизиране на стойностите на INR, показателят може да се проследява през интервалите, които обичайно се препоръчват за пациенти, приемащи този тип перорални антикоагуланти. Ако дозата на Cholib бъде променена, или лечението спре, трябва да се повтори описаната по-горе процедура. Лечението с Cholib не се свързва с кървене при пациенти, които не получават антикоагуланти.
Глитазони
За някои случаи на обратима парадоксална редукция на HDL-C се съобщава по време на cъпътстващо приложение на фенофибрат и глитазони. Поради това се препоръчва проследяване на HDL -C, в случай, че Cholib се прилага cъпътстващо с глитазон, както и спиране на терапията с един от двата продукта, ако HDL-C е твърде нисък.
Рифампицин
Тъй като рифампицин е мощен индуктор на CYP 3A4, който засяга метаболизма на симвастатин, пациенти, които провеждат дългосрочно лечение с рифампицин (напр. лечение на туберкулоза) може да изпитат загуба на ефикасност на симвастатин. При здрави доброволци, плазмената експозиция на симвастатинова киселина е намалена с 93% при cъпътстващо приложение с рифампицин.
Ефекти върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Фенофибрат и симвастатин не са нито инхибитори, нито индуктори на CYP 3A4. Поради това не се очаква Cholib да повлиява плазмената концентрация на вещества, които се метаболизират чрез CYP 3A4.
Фенофибрат и симвастатин не са инхибитори на CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 1A2. Фенофибрат е слаб до умерен инхибитор на CYP 2C9 и слаб инхибитор на CYP 2C19 и CYP 2A6.
Пациентите, получаващи cъпътстващо Cholib и лекарства, които се метаболизират от
CYP 2C19, CYP 2A6, или особено от CYP 2C9 и имат тесен терапевтичен индекс, трябва да се проследяват внимателно, като при необходимост се препоръчва корекция на дозата на тези лекарства.
Взаимодействие между симвастатин и фенофибрат
Ефектите от многократното приложение на фенофибрат върху фармакокинетиката на единични или многократни дози от симвастатин са изследвани в две малки клинични изпитвания (n=12), последвани от по-голямо проучване (n= 85) при здрави доброволци.
При едното проучване AUC на симвастатинова киселина (SVA) - основния активен метаболит на симвастатин, намалява с 42% (90% CI 24%-56%) при комбиниране на еднократна доза
от 40 mg симвастатин с многократно приложение на фенофибрат 160 mg. При второто проучване [Bergman et al, 2004] многократното съвместно приложение на симвастатин 80 mg и фенофибрат 160 mg води до намаляване на AUC на SVA с 36% (90% CI 30%-42%). При
по-голямото проучване се наблюдава намаляване с 21% (90% CI 14%-27%) на AUC на SVA след многократно съвместно приложение на симвастатин 40 mg и фенофибрат 145 mg вечер. Това не се различава значимо от намаляването с 29% (90% CI 22%-35%) на AUC на SVA, наблюдавано при съвместно приложение през 12 часа: симвастатин 40 mg вечер и фенофибрат 145 mg сутрин.
Не е изследвано дали фенофибратът има ефект върху други активни метаболити на симвастатина.
Точният механизъм на взаимодействие не е известен. Според наличните клинични данни ефектът върху намаляването на LDL-C не се счита за статистически значимо различен от този при монотерапията със симвастатин, когато LDL–C е контролиран при започване на лечението.
Многократното приложение на симвастатин 40 или 80 mg, което е най-високата съобщавана доза, не влияе върху плазмените концентрации на фенофибратна киселина в стационарно състояние.
Препоръките за предписване на взаимодействащи вещества са описани накратко в следната таблица (вижте също точки 4.2 и 4.3).
| Взаимодействащи вещества | Препоръки за предписване |
| Мощни инхибитори на CYP 3A4:Итраконазол Кетоконазол Флуконазол Посаконазол Еритромицин Кларитромицин ТелитромицинHIV протеазни инхибитори (напр., нелфинавир) НефазодонКобицистат | Противопоказани с Cholib |
| Даназол Циклоспорин | Противопоказани с Cholib |
| Гемфиброзил, Други статини и фибрати | Противопоказани с Cholib |
| Амиодарон Верапамил ДилтиаземАмлодипин | Противопоказани с Cholib 145 mg/40 mg |
| Елбасвир Гразопревир | Противопоказани с Cholib 145 mg/40 mg |
| Взаимодействащи вещества | Препоръки за предписване |
| Глекапревир Пибрентасвир | Противопоказани с Cholib |
| Ниацин (никотинова киселина)≥ 1 g/ден | Избягвайте Cholib, освен ако клиничната полза не надвишава рискаСледете пациентите за всякакви признаци исимптоми на мускулни болки, болезненост и слабост |
| Фузидова киселина | Пациентите трябва да се проследяват внимателно. Може да се обмисли временно спиране на лечението с Cholib. |
| Сок от грейпфрут | Да се избягва в периода на прием на Cholib |
| Антагонисти на витамин K | Коригирайте дозата на тези перорални антикоагуланти в зависимост от данните от проследяване на INR |
| Глитазони | Следете HDL-C и спрете лечението с един от двата лекарствени продукта (глитазон или Cholib), ако HDL-C холестеролът е твърде нисък |
Бременност
Cholib
Тъй като симвастатин е противопоказан по време на бременност (вж. тук по-долу), Cholib
е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Фенофибрат
Няма достатъчно данни от употребата на фенофибрат при бременни жени. Проучванията при животни показват ембриотоксични ефекти в дози, в диапазона на токсичност за майката (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Поради това, фенофибрат може да се прилага по време на бременност само след внимателна оценка на съотношението полза/риск.
Симвастатин
Симвастатин е противопоказан по време на бременност. Безопасността при бременни жени не е установена. Лечението на майката със симвастатин може да намали нивата на мевалонат у плода, който е прекурсор в биосинтезата на холестерол. По тези причини, симвастатин не трябва да се прилага при бременни жени, жени, които се опитват да забременеят или предполагат, че са бременни. Лечението със симвастатин трябва да бъде временно спряно
за срока на бременността или докато се установи, че жената не е бременна .
Кърмене
Липсват данни дали фенофибрат, симвастатин и/или метаболитите им се екскретират в кърмата. Поради това, Cholib е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
При опити върху животни са наблюдавани обратими ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Липсват клинични данни от употребата на Cholib при бременни жени.
Фенофибрат не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
В периода след пускане на пазара на симвастатин, замайване се съобщава рядко. Тази нежелана реакция трябва да се има предвид при управление на моторни преводни средства или работа с машини по време на лечение с Cholib.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) по време на лечение с Cholib са повишен креатинин в кръвта, инфекции на горните дихателни пътища, повишен брой на тромбоцитите, гастроентерит и повишена аланин аминотрансфераза.
Табличен списък на нежеланите реакции
По време на четири двойнослепи клинични изпитвания с продължителност 24 седмици, 1 237 пациенти са получили лечение cъпътстващо с фенофибрат и симвастатин. В сборен
анализ на тези четири изпитвания, честотата на спиране на приема поради появили се по време на лечението нежелани реакции е 5,0% (51 участници от 1012) след 12 седмично лечение с фенофибрат и симвастатин 145 mg/20 mg дневно и 1,8% (4 участници от 225) след 12 седмично лечение с фенофибрат и симвастатин 145 mg/40 mg дневно.
Появилите се по време на лечението нежелани реакции, съобщени при пациенти, получаващи cъпътстващо фенофибрат и симвастатин, са описани по-долу по системо-органни класове и по честота.
Нежеланите реакции при Cholib съответстват на тези, които са известни за неговите две активни вещества: фенофибрат и симвастатин
Честотите на нежеланите реакции са групирани по следния начин: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Нежелани реакции, наблюдавани при cъпътстващо приложение на фенофибрат и симвастатин
(Cholib)
| Системо-органни класове | Нежелани реакции | Честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътища, Гастроентерит | чести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Повишен брой тромбоцити | чести |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аланин аминотрансфераза | чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Дерматит и екзема | нечести |
| Изследвания | Повишен креатинин в кръвта(вж. точки 4.3 и 4.4) | много чести |
Описание на избрани нежелани реакции
Повишаване на креатинина в кръвта: 10% от пациентите имат повишаване на креатинина
в сравнение с изходно ниво с повече от 30 µmol/l при cъпътстващо приложение на фенофибрат и симвастатин в сравнение с 4,4% при монотерапия със симвастатин. 0,3% от пациентите, при които лекарствата се прилагат cъпътстващо, имат клинично значимо повишаване на нивото на креатинина до стойности ≥ 200 µmol/l.
Допълнителна информация относно отделните активни вещества на комбинацията с фиксирани дози
По-долу са описани допълнителните нежелани реакции, свързани с приложение то на лекарствени продукти, съдържащи симвастатин или фенофибрат, наблюдавани в клинични изпитвания и в периода след пускане на пазара, които е въжможно да възникнат при Cholib. Класифицирането им по честота е на базата на наличната информация от кратките характеристики на лекарствените продукти на симвастатин и фенофибрат, които се предлагат в ЕС.
| Системо-органни класове | Нежелани реакции(фенофибрат) | Нежелани реакции(симвастатин) | Честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Намален хемоглобинНамален брой на белите кръвни клетки | редки | |
| Анемия | редки | ||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | редки | |
| Aнафилаксия | много редки | ||
| Нарушения наметаболизма и храненето | Захарен диабет**** | с неизвестна честота | |
| Психични нарушения | Безсъние | много редки | |
| Нарушения на съня,включително кошмари, депресия | с неизвестна честота | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | нечести | |
| Парестезия, замайване, периферна невропатия | редки | ||
| Нарушена памет/ Загуба на паметта | редки | ||
| Миастения гранис | с неизвестна честота | ||
| Нарушения на очите | Замъглено зрение,нарушено зрение | редки | |
| Очна миастения | с неизвестна честота | ||
| Съдови нарушения | Тромбоемболизъм (белодробна емболия, тромбоза на дълбокитевени)* | нечести | |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Интерстициална белодробна болест | с неизвестна честота | |
| Стомашно-чревни нарушения | Стомашно-чревни признаци и симптоми (коремна болка, гадене, повръщане, диария,флатуленция) | чести | |
| Панкреатит* | нечести | ||
| Запек, диспепсия | редки | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Повишени трансаминази | чести | |
| Холелитиаза | нечести | ||
| Усложнения на холелитиазата (напр. холецистит, холангит,жлъчна колика, и т.н.) | с неизвестна честота | ||
| Повишена гама глутамилтрансфераза | редки | ||
| Хепатит/жълтеница Чернодробна недостатъчност | много редки |
| Системо-органни класове | Нежелани реакции(фенофибрат) | Нежелани реакции(симвастатин) | Честота |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Тежки кожни реакции (например еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson, токсичнаепидермонекролиза и т.н.) | с неизвестна честота | |
| Кожна свръхчувствителност (напр. обрив, прурит,уртикария) | нечести | ||
| Алопеция | редки | ||
| Реакции на фоточувствителност | редки | ||
| Синдром на свръхчувствителност*** | редки | ||
| Лихеноидни лекарствени ерупции | много редки | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулно нарушение (напр. миалгия, миозит, мускулни спазми ислабост) | нечести | |
| Рабдомиолиза със или без бъбречна недостатъчност(вж. точка 4.4), | редки | ||
| Миопатия** Имуномедиирана некротизираща миопатия (вж. точка 4.4) | редки | ||
| Тендинопатия | с неизвестна честота | ||
| Мускулна руптура | много редки | ||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Сексуална дисфункция | нечести | |
| Еректилна дисфункция | с неизвестна честота | ||
| Гинекомастия | много редки | ||
| Общи нарушенияи ефекти на мястото на приложение | Астения | редки | |
| Изследвания | Повишено ниво на хомоцистеин в кръвта(вж. точка 4.4)***** | много чести | |
| Повишена кръвна урея | редки | ||
| Повишена алкална фосфатаза в кръвта | редки | ||
| Повишено ниво на креатин фосфокиназа в кръвта | редки | ||
| Повишен гликиран хемоглобин | с неизвестна честота | ||
| Увеличена кръвна глюкоза | с неизвестна честота |
Описание на избрани нежелани реакции
Панкреатит
-
В клиничното проучване FIELD - рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване, проведено при 9 795 пациенти със захарен диабет тип 2 е наблюдавано статистически значимо повишаване на случаите на панкреатит сред пациентите, получавали фенофибрат в сравнение с пациентите, получавали плацебо (0,8% спрямо 0,5%; p = 0,031).
Тромбоемболизъм
-
В клиничното проучване FIELD се съобщава за статистически значимо повишаване на честотата на белодробна емболия (0,7% [32/4900 пациенти] в плацебо групата в сравнение с 1,1% [53/4895 пациенти] в групата на фенофибрат; p=0,022) и статистически незначимо
повишаване на дълбоката венозна тромбоза (плацебо 1,0%, [48/4900 пациенти] в сравнение с фенофибрат 1,4% [67/4895]; p=0,074).
Миопатия
** При клинично изпитване миопатията настъпва често при пациенти, лекувани съ симвастатин 80 mg/ден в сравнение с пациенти, лекувани с 20 mg/ден (съответно 1,0% в сравнение с 0,02%).
Синдром на свръхчувствителност
*** Съобщава се рядко за проявен синдром на свръхчувствителност, който включва някой от следните характеристики: ангиоедем, лупус-подобен синдром, полимиалгия ревматика, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, еозинофилия, повишена скорост на утаяване на
еритроцитите (СУЕ), артрит и артралгия, уртикария, фоточувствителност, висока температура, зачервяване на лицето, диспнея, общо неразположение.
Захарен диабет
****Захарен диабет: Рисковите пациенти (глюкоза на гладно 5,6 до 6,9 mmol/ l,
BMI > 30 kg/ m2, повишени триглицериди, хипертония) трябва да бъдат проследявани както клинично, така и биохимично съгласно националните указания.
Повишено ниво на хомоцистеин в кръвта
***** При клиничното изпитване FIELD, средното повишаване на нивото на хомоцистеин
в кръвта при лекувани с фенофибрат пациенти е 6,5 µmol/l, което е обратимо при спиране на лечението с фенофибрат.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Cholib
Не е известен специфичен антидот. Ако има съмнение за предозиране, трябва да се приложи симптоматично лечение и при необходимост да се осигурят подходящи общоукрепващи мерки.
Фенофибрат
Прием на свръхдоза фенофибрат е настъпвал само в единични случаи. В болшинството от случаите не се съобщава за симптоми на предозиране. Фенофибрат не може да се елиминира чрез хемодиализа.
Симвастатин
Съобщени са няколко случаи на предозиране на симвастатин; максималната приета доза
е била 3,6 g. Всички пациенти са се възстановили без последици. Няма специфично лечение за случаите на предозиране. В този случай трябва да се приложат симптоматични и общоукрепващи мерки.
Фармакологични свойства - Cholib 145 mg / 40 mg
Фармакотерапевтична група: Липид-модифициращи вещества, инхибитори на HMG-CoA
редуктазата в комбинация с други липидомодифициращи вещества, ATC код: C10BA04
Механизъм на действие
Фенофибрат
Фенофибрат е производно на фибриновата киселина, чиито модифициращи липидите ефекти при хора се медиират чрез активиране на пероксизомния пролифератор-активиран рецептор от тип алфа (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha (PPARα)).
Чрез активиране на PPARα, фенофибрат активира производството на липопротеин липаза
и намалява производството на апопротеин CIII. Активирането на PPARα индуцира също така и повишаване на синтеза на апопротеините AI и AII.
Симвастатин
Симвастатин, който е неактивен лактон, се хидролизира в черния дроб до съответната му активна бета-хидрокси киселинна форма, която има мощна активност при инхибиране на HMG-CoA редуктазата (3-хидрокси-3-метилглутарил-CoA редуктаза). Този ензим катализира конверсията (превръщането) на HMG-CoA в мевалонат, което е ранен скоростоопределящ етап при биосинтезата на холестерол.
Cholib:
Cholib съдържа фенофибрат и симвастатин, които са с различни механизми на действие, както е описано по-горе.
Фармакодинамични ефекти
Фенофибрат
Проучванията върху фенофибрат по отношение на липопротеиновите фракции установяват намаляване на нивата на LDL и VLDL холестерол (VLDL-C). Нивата на HDL-C често са повишени. LDL и VLDL триглицеридите са намалени. Цялостният ефект е намаляване на съотношението на липопротеините с ниска и много ниска плътност към липопротеините
с висока плътност.
Фенофибратът има и урикозуричен ефект, водещ до намаляване на нивата на пикочна киселина с приблизително 25%.
Симвастатин
Установено е, че симвастатин намалява както повишените, така и нормалните концентрации на LDL-C. LDL се образуват от протеините с много ниска плътност (VLDL) и се катаболизират предимно чрез високоафинитетния LDL рецептор. Механизмът на ефекта на намаляване на LDL от симвастатин може да включва както намаляване на концентрацията на VLDL-C, така и индуциране на LDL рецептор, което води до намалено производство и повишен катаболизъм на LDL-C. Апопротеин В също намалява значително по време на лечението със симвастатин. В допълнение, симвастатин умерено повишава HDL-C и намалява плазмените нива на TG. В
резултат от тези промени съотношението на общия холестерол към HDL-C и на LDL към
HDL-C намаляват.
Cholib
Съответните ефекти на симвастатин и фенофибрат се допълват. Клинична ефикасност и безопасност
Cholib
В клиничната програма са проведени общо четири основни клинични изпитвания. Общо 7 583 участници със смесен тип дислипидемия са били включени в 6-седмичния въвеждащ период със статин. От тях 2 474 души са били рандомизирани за 24 седмично
лечение, 1 237 участници са получавали фенофибрат и симвастатин, приложени cъпътстващо, а 1 230 участници са получавали монотерапия със статин, като при всички приложението е ставало вечер.
Използвани статини - вид и доза
| Седмица 0 до Седмица 12 | Седмица 12 до Седмица 24 | ||||
| Проучване | Статин –за 6 седмиченвъвеждащ период | Статин -монотерапия | Фенофибрат/ симвастатин в комбинация | Статин -монотерапия | Фенофибрат/ симвастатин в комбинация |
| 0501 | симвастатин20 mg | симвастатин40 mg | симвастатин20 mg | симвастатин40 mg | симвастатин40 mg |
| 0502 | симвастатин40 mg | симвастатин40 mg | симвастатин40 mg | симвастатин40 mg | симвастатин40 mg |
| 0503 | аторвастатин10 mg | аторвастатин10 mg | симвастатин20 mg | аторвастатин20 mg | симвастатин40 mg |
| 0504 | правастатин40 mg | правастатин40 mg | симвастатин20 mg | правастатин40 mg | симвастатин40 mg |
Cholib 145/40
В клиничното проучване 0502 е направена оценка на постоянна доза на комбинацията фенофибрат-симвастатин и сравнителен продукт, съдържащ статин, за целия 24-седмичен двойно-сляп период. Първичният критерий за ефикасност е бил превъзходство на комбинацията от фенофибрат 145 и симвастатин 40 mg в сравнение със симвастатин 40 mg по отношение на намаляването на общите триглицериди (TG) и LDL-C и повишаването на HDL-C на седмица 12.
На седмица 12 и седмица 24 комбинацията фенофибрат 145 mg и симвастатин 40 mg (F145/S40) е показала превъзходство спрямо симвастатин 40 mg (S40) по отношение на намаляването на общите триглицериди (TG) и повишаване на HDL-C.
Комбинацията F145/S40 показва превъзходство спрямо S40 по отношение на намаляването на LDL-C само на седмица 24: от статистически недостоверното допълнително намаляване с 1,2% на LDL-C на седмица 12 до статистически значимото намаляване със 7,2% на седмица 24.
| Промени в TG, LDL-C и HDL-C в проценти от изходно ниво до Седмица 12 и Седмица 24Цялостен анализ на извадка от участници | ||||
| Липиден параметър(mmol/l) | Feno 145+Simva 40 (N=221) | Simva 40 (N=219) | Сравняване на лечението* | P-стойност |
| След 12 седмици | Промяна в %, средна (SD) | |||
| TG | -27,18 (36,18) | -0,74 (39,54) | -28,19(-32,91; -23,13) | <0,001 |
| LDL-C | -6,34 (23,53) | -5,21 (22,01) | -1,24(-5,22; 2,7) | 0,539 |
| HDL-C | 5,77 (15,97) | -0,75 (12,98) | 6,46(3,83; 9,09) | <0,001 |
| След 24 седмици | Промяна в %, средна (SD) | |||
| TG | -22,66 (43,87) | 1,81 (36,64) | -27,56(-32,90; -21,80) | <0,001 |
| LDL-C | -3,98 (24,16) | 3,07 (30,01) | -7,21(-12,20; -2,21) | 0,005 |
| HDL-C | 5,08 (16,10) | 0,62 (13,21) | 4,65(1,88; 7,42) | 0,001 |
*Сравняването на лечението представлява разликата между LS-средните стойности за
Feno 145 + Simva 40 и Simva 40, както и съответните 95% CI (доверителен интервал)
Резултатите от изследваните биологични параметри на седмица 24 са представени в следната таблица.
F145/S40 показва статистически значимо превъзходство по отношение на всички параметри с изключение на повишаване на ApoA1.
| ANCOVA (ковариационен анализ) на промените в % на TC, не-HDL-C, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI и фибриноген от изходно ниво до Седмица 24 – Цялостен анализ на извадка от участници | |||||
| Параметър | Третирана група | N | Средно(SD)* | Сравняване на лечението* | P-стойност |
| TC (mmol/l) | Feno 145 + | 213 | -4,95 (18,59) | ||
| Simva 40 | 203 | 1,69 (20,45) | -6,76 (-10,31; -3,20) | <0,001 | |
| Simva 40 | |||||
| Non-HDL-C | Feno 145 + | 213 | -7,62 (23,94) | ||
| (mmol/l) | Simva 40 | 203 | 2,52 (26,42) | -10,33 (-14,94; -5,72) | <0,001 |
| Simva 40 | |||||
| Apo AI (g/l) | Feno 145 + | 204 | 5,79 (15,96) | ||
| Simva 40 | 194 | 4,02 (13,37) | 2,34 (-0,32; 4,99) | 0,084 | |
| Simva 40 | |||||
| Apo B (g/l) | Feno 145 + | 204 | -2,95 (21,88) | ||
| Simva 40 | 194 | 6,04 (26,29) | -9,26 (-13,70; -4,82) | <0,001 | |
| Simva 40 | |||||
| Apo B/Apo | Feno 145 + | 204 | -4,93 (41,66) | ||
| AI | Simva 40 | 194 | 3,08 (26,85) | -8,29 (-15,18; -1,39) | 0,019 |
| Simva 40 | |||||
| Fibrinogen* | Feno 145 + | 202 | -29 (0,04) | ||
| (g/l) | Simva 40 | 192 | 0,01 (0,05) | -0,30 (-0,41; -0,19) | <0,001 |
| Simva 40 | |||||
*Сравняването на лечението представлява разликата между LS-средните стойности за Feno 145 + Simva 40 и Simva 40, както и съответните 95% CI (доверителен интервал). LS ( най-малките квадрати средна стойност ) SD (стандартно отклонение)
Cholib 145/20
В клиничното изпитване 0501 е направена оценка на 2 различни дози на комбинацията фенофибрат-симвастатин в сравнение със симвастатин 40 mg за 24-седмичен двойно-сляп период. Първичният критерий за ефикасност е бил превъзходство на комбинацията от фенофибрат 145 и симвастатин 20 mg в сравнение със симвастатин 40 mg върху намаляването на TG и повишаването на HDL - C и не по-лошо действие по отношение на намаляване на LDL-C на седмица 12.
| Средна промяна в проценти от изходно ниво до Седмица 12Цялостен анализ на извадка от участници | ||||
| Параметър | Feno 145+Simva 20 (N=493)Средно (SD) | Simva 40 (N=505)Средно (SD) | Сравняване на лечението* | P-стойност |
| TG (mmol/l) | -28,20 (37,31) | -4,60 (40,92) | -26,47 (-30,0; -22,78) | <0,001 |
| LDL-C (mmol/l) | -5,64 (23,03) | -10,51 (22,98) | 4,75 (2,0; 7,51) | NA |
| HDL-C (mmol/l) | 7,32 (15,84) | 1,64 (15,76) | 5,76 (3,88; 7,65) | <0,001 |
| TC (mmol/l) | -6,00 (15,98) | -7,56 (15,77) | 1,49 (-0,41; 3,38) | 0,123 |
| Не-HDL-C(mmol/l) | -9,79 (21,32) | -9,79 (20,14) | -0,11 (-2,61; 2,39) | 0,931 |
| Apo AI (g/l) | 3,97 (13,15) | 0,94 (13,03) | 2,98 (1,42; 4,55) | <0,001 |
| Apo B (g/l) | -6,52 (21,12) | -7,97 (17,98) | 1,22 (-1,19; 3,63) | 0,320 |
| Apo B/Apo AI | -8,49 (24,42) | -7,94 (18,96) | -0,73 (-3,44; 1,97) | 0,595 |
| Фибриноген (g/l) | -0,31 (0,70) | -0,02 (0,70) | -0,32 (-0,40; -0,24) | < 0,001 |
*Сравняване на лечението: разлика между средните LS за Feno 145 + Simva 20 и Simva 40,
както и съответния им 95% доверителен интервал
След първите 12 седмици от лечението комбинацията от фенофибрат 145 mg и симвастатин 20 mg показва превъзходство спрямо симвастатин 40 mg по отношение на намаляването на TG и повишаването на HDL-C, но не покрива критериите за не по-лошо действие по отношение LDL-C. Комбинацията от фенофибрат 145mg и симвастатин 20 mg показва статистически значимо превъзходство по отношение на повишаването на apoA1 и намаляването на фибриногена в сравнение със симвастатин 40 mg.
Подкрепящо проучване
Клиничното изпитване за липиди със заглавие „Мерки за контролиране на сърдечносъдовия риск при диабет“ (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD))
е рандомизирано, плацебо-контролирано върху 5 518 пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с фенофибрат в допълнение към симвастатин. Лечението с фенофибрат плюс симвастатин не е показало статистически значими разлики в сравнение с монотерапията със симвастатин по отношение на съставния първичен резултат, включващ нефатален миокарден инфаркт, нефатален мозъчен удар и сърдечно-съдова смърт (коефициент на риск
[HR] 0,92; 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; намаляване на абсолютния риск: 0,74%). В предварително определените подгрупи от дислипидемични пациенти, дефинирани като такива със стойности на HDL-C в най-ниския тертил (≤ 34 mg/dl или 0,88 mmol/l) и в най-високия тертил за TG
(≥ 204 mg/dl или 2,3 mmol/l) на изходното ниво, лечението с фенофибрат плюс симвастатин е показало 31% относително намаляване в сравнение с монотерапията със симвастатин съдейки по първичния резултат (съотношение на риск [HR] 0,69; 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; абсолютно намаляване на риска: 4,95%). Анализ на друга предварително дефинирана подгрупа е установил статистически достоверно влияние на лечението в зависимост от пола (p = 0,01), което показва възможна полза от лечението с комбинирана терапия при мъжете (p = 0,037), но потенциално по-висок риск по отношение на първичния резултат при жените, лекувани с комбинираната терапия в сравнение с монотерапията със симвастатин (p = 0,069). Това не е било наблюдавано при посочената по-горе подгрупа от пациенти с дислипидемия, но от друга страна липсват и сигурни доказателства за полза при жени с дислипидемия, лекувани с фенофибрат плюс симвастатин и възможни вредни ефекти в тази подгрупа не могат да бъдат изключени.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Cholib във всички подгрупи на педиатричната популация при комбинирана дислипидемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Средногеометричните съотношения и 90% CI за сравняване на AUC, AUC(0-t) и Cmax
за фенофибратна киселина, симвастатин и симвастатин киселина на комбинацията с комбинацията с фиксирани дози Cholib 145 mg/40 mg и cъпътстващо приложени самостоятелни таблетки 145 mg фенофибрат и 40 mg симвастатин, така както са използвани в тази клинична програма са попадали в диапазона на 80-125% биоеквивалентност.
Абсорбция
Максималните плазмени концентрации (Cmax) на фенофибрат настъпват от 2 до 4 часа след перорално приложение. Плазмените концентрации са стабилни по време на продължително лечение при всеки един индивид.
Фенофибратът е водонеразтворим и трябва да се приема с храна за улесняване на абсорбцията. Използването на микронизиран фенофибрат и технологията NanoCrystal® за производство на лекарствената форма на фенофибрат 145 mg таблетки повишава абсорбцията му.
За разлика от предишните лекарствени форми на фенофибрат, максималната плазмена концентрация и общата експозиция при този вид форма не зависи от приема на храна.
Проучване относно ефекта на храненето включващо приложение на посочената лекарствена форма на фенофибрата в таблетка от 145 mg на здрави мъже и жени - доброволци, както на гладно, така и след обилно хранене с високо съдържание на мазнини показва, че експозицията (AUC и Cmax) на фенофибринова киселина не се влияе от храна. Поради това, фенофибратът
в филмирани таблетки Cholib могаже да се взема независимо от храненията.
Кинетични проучвания след приложение на единична доза и след продължително лечение показват, че лекарството не кумулира.
Симвастатин е неактивен лактон, който лесно се хидролизира in vivo до съответната бета-хидрокси киселина - мощен инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Хидролизата се
извършва основно в черния дроб; степента на хидролиза в човешката плазма е много ниска.
Симвастатин се адсорбира добре и претърпява екстензивен чернодробен метаболизъм на първо преминаване. Екстракцията в черния дроб зависи от чернодробния кръвоток. Черният дроб
е основното място на действие на активната форма. Установено е, че наличността на
бета-хидроксикиселината в системното кръвообращение след перорална доза симвастатин
е под 5% от дозата. Максималната плазмена концентрация на активните инхибитори се достига за приблизително 1-2 часа след приложение то на симвастатин. Едновременният прием с храна не влияе върху абсорбцията.
Фармакокинетиката на симвастатин при еднократно и многократно приложение показва, че няма кумулиране на лекарственият продукт след многократно приложение.
Разпределение
Фенофибриновата киселина се свързва във висока степен с плазмения албумин (над 99%).
Свързването на симвастатин и на активния му метаболит е > 95%.
Биотрансформация и елиминиране
След перорално приложение фенофибрат се хидролизира бързо под действието на естерази до активния метаболит - фенофибринова киселина. В плазмата не се открива непроменен
фенофибрат. Фенофибрат не е субстрат на CYP 3A4. Не участва в микрозомен чернодробен метаболизъм.
Лекарството се екскретира основно вурината. На практика, цялото количество от лекарството се елиминира за не повече от 6 дни. Фенофибрат се екскретира предимно под формата на фенофибринова киселина и нейния глюкуронов конюгат. При пациенти в старческа възраст не настъпва промяна на привидния общ плазмен клирънс на фенофибринова киселина.
Кинетични изпитвания след приложение на единична доза и след продължително лечение показват, че лекарството не кумулира. Фенофиброва киселина не се елиминира чрез хемодиализа.
Среден плазмен полуживот: средното време на елиминиране от плазмата на фенофибриновата киселина е приблизително 20 часа.
Симвастатин е субстрат на цитохром CYP 3A4 и ефлуксния транспортер BCRP. Симвастатин постъпва активно в хепатоцитите чрез транспортиращия OATP1B1. Основните метаболити на симвастатин, които се откриват в човешката плазма са бета-хидроксикиселина и четири допълнителни метаболита. След перорална доза от радиоактивен симвастатин, приложна на човек, 13% от радиоактивността се екскретира в урината и 60% - в изпражненията до 96 часа. Установеното количеството в изпражненията представлява еквиваленти на абсорбирания лекарствен продукт, отделен в жлъчката, както и на неабсорбирания лекарствен продукт. След интравенозна инжекция на метаболита бета-хидроксикиселина, неговият полуживот е средно около 1,9 часа. Средно едва около 0,3% от приложената интравенозно доза се екскретира в урината като инхибитори.
Ефектите от многократното приложение на фенофибрат върху фармакокинетиката при еднократно или многократно приложение на симвастатин са изследвани в две малобройни клинични изпитвания (n=12), последвани от по-многобройно клинично изпитване (n= 85) при здрави доброволци.
При едното проучване AUC на симвастатин киселина(SVA) - основния активен метаболит на симвастатина, е намаляла с 42% (90% CI 24%-56%) при комбиниране на единична
доза 40 mg симвастатин с многократно приложение на фенофибрат 160 mg. При второто проучване [Bergman et al, 2004] многократното съвместно приложение на симвастатин 80 mg и фенофибрат 160 mg е довело до намаляване на AUC на SVA с 36% (90% CI 30%-42%). При
по-многобройното клинично изпитване е наблюдавано намаляване с 21% (90% CI 14%-27%) на AUC на SVA след многократно съвместно приложение на симвастатин 40 mg и фенофибрат 145 mg вечер. Това не се различава значително от намаляването с 29%
(90% CI 22%-35%) на AUC на SVA, наблюдавано при съвместно приложение с интервал от 12 часа: симвастатин 40 mg вечер и фенофибрат 145 mg сутрин.
Не е изследвано дали фенофибратът има ефект върху други активни метаболити на симвастатина.
Точният механизъм на взаимодействие не е известен. Според наличните клинични данни ефектът върху намаляването на LDL-C не се счита за статистически значимо различен от този при монотерапията със симвастатин, когато LDL–C е контролиран при започване на лечението.
Многократното приложение на симвастатин 40 или 80 mg, което е най-високата съобщавана доза, не влияе върху плазмените концентрации на фенофибриновата киселина в стационарно (steady state) състояние.
Специални популации
Носителите на гена SLCO1B1 алел c.521T>C са с по-ниска активност на OATP1B1. Средната експозиция (AUC) на основния активен метаболит, симвастатинова киселина е 120% при хетерозиготните носители (CT) на алела C и 221% при хомозиготните (CC) носители спрямо
тази при пациентите, които имат най-честия генотип (TT). Сред населението на Европа алелът C е с честота 18%. При пациенти с полиморфизъм на SLCO1B1 съществува риск от повишена експозиция на симвастатин, което може да доведе до повишен риск от рабдомиолиза (вж. точка 4.4).
Фармацевтични данни - Cholib 145 mg / 40 mg
Ядро на таблетката:
Бутилхидроксианизол (E320)
Лактоза монохидрат
Натриев лаурилсулфат
Нишесте, прежелатинизирано (царевично)
Натриев докузат Захароза
Лимонена киселина монохидрат (E330)
Хипромелоза (E464) Кросповидон (E1202) Магнезиев стеарат (E572)
Силисицирана микрокристална целулоза (състои се от целулоза, микрокристална и силициев диоксид, колоиден безводен)
Аскорбинова киселина (E300)
Филмово покритие:
Поли(винилов алкохол), частично хидролизиран (E1203)
Титанов диоксид (E171)
Талк (E553b)
Лецитин (получен от соя (E322))
Ксантанова гума (E415)
Червен железен оксид (E172)
Аl/ Alблистери
Съдържание на опаковката: 10, 30 и 90 филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.