Arsenic trioxide Accord 1 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Arsenic 1 mg/ml
Арсенов триоксид е показан за индукция на ремисия и консолидация при възрастни пациенти с:
-
новодиагностицирана, ниско до средно рискова, остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ) (брой на белите кръвни клетки ≤ 10 x 103/µl) в комбинация с транс-ретиноева киселина (all-trans-retinoic acid, ATRA),
-
рецидивираща/рефрактерна остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ) (предходното лечение трябва да е включвало ретиноид и химиотерапия),
характеризиращи се с наличието на t (15;17) транслокация и/или наличието на ген за промиелоцитна левкемия/алфа рецептор на ретиноевата киселина (promyelocytic leukaemia/retinoic-acid-receptor-alpha, PML/RAR-alpha).
Степента на повлияване на други субтипове остра миелогенна левкемия от арсенов триоксид не е изследвана.
Арсенов триоксид трябва да се прилага под контрола на лекар, обучен в лечението на остри левкемии и трябва да се спазват специалните процедури на мониториране, описани в точка 4.4.
Дозировка
Препоръчва се една и съща доза за възрастни и хора в старческа възраст.
Новодиагностицирана, ниско до среднорискова, остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ)
Схема на индукционно лечение
Арсенов триоксид трябва да се прилага интравенозно в доза от 0,15 mg/kg/ден, приложена ежедневно до постигане на пълна ремисия. Ако до 60-тия ден не се получи пълна ремисия, прилагането трябва да се прекрати.
Консолидираща схема
Арсенов триоксид трябва да се прилага интравенозно в доза от 0,15 mg/kg/ден, 5 дни в седмицата. Лечението трябва да продължи 4 седмици, последвано от 4 седмици прекъсване, в продължение на общо 4 цикъла.
Рецидивираща/рефрактерна остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ)
Схема за индукционно лечение
Арсенов триоксид трябва да се прилага интравенозно във фиксирана доза от 0,15 mg/kg/ден, приложена ежедневно до постигане на пълна ремисия (под 5% бласти в костния мозък без данни за левкемични клетки). Ако до 50-я ден не се получи пълна ремисия, прилагането трябва да се прекрати.
Консолидираща схема
Консолидиращото лечение трябва да започне 3 до 4 седмици след приключване на индукционната терапия. Арсенов триоксид трябва да се прилага интравенозно в доза
0,15 mg/kg/ден в общо количество 25 дози, които се правят 5 дни седмично, последвани от 2 дни прекъсване, като циклите се повтарят в продължение на 5 седмици.
Временно прекратяване, модификация и повторно започване на дозата
Лечението с арсенов триоксид трябва временно да се прекъсне преди насрочения край на терапията в момента, в който се наблюдава токсичност от степен 3 или по-висока по Общите критерии за токсичност на Националния онкологичен институт и се прецени, че тя е вероятно свързана с лечението с арсенов триоксид. Пациенти, при които се наблюдават такива реакции, за които се предполага, че са свързани с арсенов триоксид, трябва да започнат лечението отново само след отзвучаване на токсичните прояви или след възстановяване до изходния патологичен статус, довел до прекъсването. В такива случаи, лечението трябва да зaпочне отново с 50% от предишната доза. Ако токсичното събитие не рецидивира в рамките на 7 дни от повторното започване на лечението, при редуцирана доза, дневната доза може да се увеличи отново до 100% от първоначалната доза. Пациентите, получили рецидив на токсичността трябва да бъдат отстранени от лечението.
За отклонения в ЕКГ, електролитите и хепатотоксичност вижте точка 4.4.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Тъй като няма данни от всички групи с чернодробни увреждания и по време на лечението с арсенов триоксид могат да възникнат хепатотоксични ефекти, се препоръчва арсенов триоксид да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.4 и 4.8).
Бъбречно увреждане
Тъй като няма данни от всички групи с бъбречни увреждания, се препоръчва арсенов триоксид да се прилага с повишено внимание при пациенти с бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на арсенов триоксид при деца на възраст до 17 години не са установени. Наличните понастоящем данни при деца на възраст от 5 до 16 години са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени. Липсват данни за деца под
5 години.
Начин на приложение
Арсенов триоксид трябва да се прилага интравенозно в продължение на 1-2 часа. Продължителността на инфузията може да се увеличи до 4 часа, ако се наблюдават вазомоторни реакции. Не се изисква поставянето на централен венозен катетър. Пациентите трябва да бъдат хоспитализирани в началото на лечението поради симптоматиката на заболяването и за да се гарантира адекватно мониториране.
За указания относно приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Клинично нестабилните пациенти с ОПЛ са особено изложени на риск и се нуждаят от по-чест контрол на електролитите и кръвната захар, както и от по-чести изследвания на хематологичните, чернодробните, бъбречните и коагулационните параметри.
Синдром на левкоцитна активация (Синдром на диференциация на ОПЛ)
27% от пациентите с ОПЛ, в групата на лечение за рецидивираща/рефрактерна ОПЛ, лекувани с арсенов триоксид получават симптоми подобни на синдром наречен ретинолово-киселинна-остра промиелоцитна левкемия (РК-ОПЛ) или синдром на диференциация на ОПЛ, който се характеризира с фебрилитет, диспнея, повишаване на телесното тегло, белодробни инфилтрати и плеврални или перикардни изливи със или без левкоцитоза. Този синдром може да бъде с летален изход. При новодиагностицирани пациенти с ОПЛ, лекувани с арсенов триоксид и транс-ретиноноева киселина (ATRA), синдром на диференциация на ОПЛ e наблюдаван при 19%, включително 5 тежки случая. При първите признаци, които намекват за синдрома (неочакван фебрилитет, диспнея и/или наддаване на тегло, патологична аускултаторна находка в гръдния кош или рентгенографска патология), лечението с арсенов триоксид трябва временно да се прекрати и незабавно трябва да се включат стероиди във висока доза (дексаметазон 10 mg интравенозно два пъти дневно), независимо от броя на левкоцитите, и трябва да се продължат в продължение на поне 3 или повече дни до стихване на признаците и симптомите. Ако е клинично оправдано/необходимо, се препоръчва и едновременна терапия с диуретик.
Мнозинството от пациентите не се нуждаят от дълготрайно прекратяване на терапията с арсенов триоксид по време на лечение на синдрома на диференциация на ОПЛ. Веднага след отзвучаване на признаците и симптомите, лечението с арсенов триоксид може да бъде възстановено с приложение на 50% от предходната доза през първите 7 дни. След това, при отсъствие на влошаване на предходната токсичност, приложението на арсенов триоксид може да бъде възстановено с приложение на цялата доза. В случай на повторна поява на симптомите арсенов триоксид трябва да се намали до предишната дозировка. За да се предотврати развитието на синдром на диференциация на ОПЛ по време на индукционното лечение, при пациенти с ОПЛ може да се прилага преднизон (0,5 mg/kg телесно тегло дневно през целия период на индукционното лечение) от 1-вия ден на приложението на арсенов триоксид до края на индукционната терапия. Препоръчва се към лечението със стероиди да не се прибавя химиотерапия, тъй като няма натрупан опит в едновременното прилагане на стероиди и химиотерапия по време на лечение на синдрома на левкоцитна активация вследствие арсенов триоксид. Постмаркетинговият опит сочи, че подобен синдром може да възникне при пациенти с други видове малигнени заболявания. Проследяването и лечението на тези пациенти трябва да се провежда по описания по-горе начин.
Електрокардиографска (ЕКГ) патология
Арсеновият триоксид може да предизвика удължаване на QT интервала и пълен атрио-вентрикуларен блок. Удължаването на QT интервала може да доведе до камерна аритмия тип torsade de pointes, която може да бъде с летален изход. Предходно лечение с антрациклини може да повиши риска от удължаване на QT интервала. Рискът от torsade de pointes е свързан със степента на удължаване на QT интервала, едновременното прилагане на лекарствени продукти, удължаващи QT (като антиаритмични средства класове Ia и III (напр. хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), антипсихотични средства (напр. тиоридазин), антидепресанти (напр. амитриптилин), някои макролиди (напр. еритромицин), някои антихистамини (напр. терфенадин и астемизол), някои хинолонови антибиотици (напр. спарфлоксацин) и отделни други лекарствени продукти, за които е известно че удължават QT интервала (напр. цисаприд)), анамнеза за torsade de pointes, предходно налично удължение на QT интервала, застойна сърдечна недостатъчност, прилагане на калий-губещи диуретици, амфотерицин B или други състояния водещи до хипокалиемия или хипомагнезиемия. В клинични проучвания, в групата
на лечение за рецидивираща/рефрактерна ОПЛ, 40% от пациентите, лекувани с арсенов триоксид имат поне едно удължаване на QT коригирания (QTc) интервал над 500 msec. Удължаването на QTc е наблюдавано между 1 и 5 седмици след инфузията на арсенов триоксид, след което състоянието се връща до първоначалното до края на 8 седмица след приложението на арсенов триоксид. Един пациент (получаващ няколко, съпътстващи лекарствени продукти, включително амфотерицин B) е имал безсимптомна torsade de pointes по време на индукционната терапия с арсенов триоксид поради рецидив на ОПЛ. При новодиагностицирани пациенти с ОПЛ 15,6% са показали удължаване на QTc интервала при приложение на арсенов триоксид в комбинация с ATRA (вж. точка 4.8). При един новодиагностициран пациент индукционното лечение е било прекратено поради тежко удължаване на QTc интервала и отклонения в електролитите на 3-ия ден от индукционното лечение.
Препоръки за мониториране на ЕКГ и електролити
Преди започване на терапия с арсенов триоксид, трябва да се направи 12-канална ЕКГ и трябва да се изследват серумните електролити (калий, калций и магнезий) и креатинина; предварително съществуващите електролитни аномалии трябва да се коригират и ако е възможно, трябва да бъде прекратено приложението на лекарствените продукти, за които се знае, че удължават QT интервала. Пациенти с рискови фактори за удължаване на QTc или с рискови фактори за torsade de pointes трябва да бъдат мониторирани посредством постоянно сърдечно мониториране (ЕКГ). При QTc над 500 msec, трябва да се предприемат мерки за корекция и трябва да се преоцени QTc с помощта на серийни ЕКГ и, ако има на разположение, би могло да се потърси консултация със специалист, преди да се вземе решение за прилагане на арсенов триоксид. По време на терапията с арсенов триоксид, концентрациите на калий трябва да се поддържат над 4 mEq/l и концентрациите на магнезий трябва да се поддържат над
1,8 mg/dl. Пациентите, достигнали абсолютна стойност на QT интервала >500 msec, трябва да бъдат преоценени и трябва да се предприемат незабавни мерки за корекция на съпътстващите рискови фактори, ако има такива, като се прецени съотношението риск/полза за продължаване спрямо спиране на терапията с арсенов триоксид. Ако се получи синкоп, ускорена или аритмична сърдечна дейност, пациентът трябва да бъде хоспитализиран и мониториран непрекъснато, трябва да се изследват серумните електролити, терапията с арсенов триоксид трябва временно да се преустанови докато QTc интервалът се скъси до под 460 msec, електролитните нарушения се коригират и синкопите и аритмиите престанат. След възстановяването, лечението трябва да се възобнови с прием на 50% от предходната дневна доза. Ако не се получи отново удължаване на QTc в рамките на 7 дни от започването на лечението отново с прием на редуцираната доза, лечението с арсенов триоксид може да се възобнови с прием на 0,11 mg/kg телесно тегло дневно за още една седмица. Ако не се появи удължаване, дневната доза може да се повиши обратно до 100% от първоначалната доза. Няма данни относно ефекта на арсенов триоксид върху QTc интервала по време на инфузия. По време на индукционното и на консолидиращото лечение два пъти седмично трябва да се правят електрокардиограми, а при клинично нестабилните пациенти по-често.
Хепатотоксичност (от степен 3 или по-висока)
При новодиагностицирани пациенти с ниско или среднорискова ОПЛ, 63,2% са развили чернодробни токсични ефекти от степен 3 или 4 по време на индукционно или консолидиращо лечение с арсенов триоксид в комбинация с ATRA (вж. точка 4.8). Токсичните ефекти обаче са отзвучали при временно преустановяване на арсенов триоксид или ATRA, или и на двете.
Лечението с арсенов триоксид трябва да се преустанови преди насрочения край на терапията във всеки момент, в който се отбележи токсичност от степен 3 или по-висока по Общите критерии за токсичност на Националния онкологичен институт. Веднага след като билирубинът и/или СГОТ, и/или алкалната фосфатаза се понижат до повече от 4 пъти по-ниски нива от горната граница на нормата, лечението с арсенов триоксид трябва да се възобнови с прием на 50% от предходната доза през първите 7 дни. След това, при липса на влошаване на предходната токсичност, трябва да се възобнови приемът на цялата доза арсенов триоксид. В случай на повторна поява на хепатотоксичност, приемът на арсенов триоксид трябва завинаги да се преустанови.
Временно прекратяване и модификация на дозата
Лечението с арсенов триоксид трябва временно да се прекъсне, преди насрочения край на терапията във всеки момент, в който се отбележи токсичност от степен 3 или по-висока по Общите критерии за токсичност на Националния онкологичен институт и се прецени, че тя е вероятно свързана с лечението с арсенов триоксид. (вж. точка 4.2).
Лабораторни изследвания
Електролитите и нивата на кръвната захар, както и хематологичните, чернодробните, бъбречните и коагулационните параметри на пациентите трябва да се следят поне два пъти седмично, и по-често при клинично нестабилни пациенти по време на индукционната фаза и поне веднъж седмично по време на консолидацията.
Бъбречно увреждане
Тъй като няма данни от всички групи с бъбречно увреждане, се препоръчва повишено внимание при употребата на арсенов триоксид при пациенти с бъбречно увреждане. Опитът при пациенти с тежко бъбречно увреждане е недостатъчен да определи необходимостта от коригиране на дозата.
Употребата на арсенов триоксид при пациенти на диализа не е проучена.
Чернодробно увреждане
Тъй като няма данни от всички групи с чернодробно увреждане и по време на лечението с арсенов триоксид могат да възникнат хепатотоксични ефекти, се препоръчва повишено внимание при употребата на арсенов триоксид при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.4 за хепатотоксичност и точка 4.8). Опитът при пациенти с тежко чернодробно увреждане е недостатъчен за определяне на необходимостта от коригиране на дозата.
Старческа възраст
Налице е ограничена клинична информация относно употребата на арсенов триоксид сред популацията в старческа възраст. При тези пациенти е необходима особена предпазливост.
Хиперлевкоцитоза
Лечението с арсенов триоксид е свързано с развитието на хиперлевкоцитоза (≥ 10 x 103/μl) при някои пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ. Не изглежда да има връзка между първоначалния брой на белите кръвни клетки (WBC) и развитието на хиперлевкоцитоза, нито изглежда да има връзка между първоначалния брой на WBC и пиковите стойности на WBC. Хиперлевкоцитозата никога не е лекувана с допълнителна химиотерапия и отзвучава с продължаването на лечението с арсенов триоксид. Броят на WBC по време на консолидиращата терапия не е толкова висок, както по време на индукционното лечение и е < 10 x 103/μl, с изключение на един пациент, който по време на стабилизационното лечение е имал брой на WBC = 22 x 103/μl. Двадесет пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ (50%) са получили левкоцитоза; при всички тези пациенти обаче, броят на WBC е спаднал или се нормализирал до момента на костно-мозъчна ремисия и не се е наложила цитотоксична химиотерапия или левкофереза. При новодиагностицирани пациенти с ниска до среднорискова ОПЛ, по време на индукционната терапия, 35 от 74 (47%) пациенти са развили левкоцитоза (вж. точка 4.8.).
Всички случаи, обаче, са успешно овладяни с лечение с хидроксиурея.
При новодиагностицирани пациенти и пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ, които развиват трайна леквоцитоза след започване на терапия, трябва да се приложи хидроксиурея. Приложението на хидроксиурея трябва да продължи в определена доза, за да се поддържа брой на белите кръвни клетки ≤ 10 x 103/μl и след това да се преустанови с постепенно намаляване на дозата.
Таблица 1 Препоръки за започване на лечение с хидроксиурея
| WBC | Хидроксиурея |
| 10–50 x 103/µl | 500 mg четири пъти дневно |
| >50 x 103/µl | 1 000 mg четири пъти дневно |
Развитие на втори първични злокачествени заболявания
Активната съставка на Арсенов триоксид Accord, арсенов триоксид, е канцерогенна за хората. Пациентите трябва да се проследяват за развитие на втори първични злокачествени заболявания.
Енцефалопатия
Съобщени са случаи на енцефалопатия при лечение с арсенов триоксид. Съобщена е енцефалопатия на Wernicke след лечение с арсенов триоксид при пациенти с дефицит на витамин B1. Пациенти с риск от дефицит на витамин B1 трябва внимателно да се наблюдават за признаци и симптоми на енцефалопатия след започване на лечение с арсенов триоксид. Някои случаи отшумяват при добавяне на витамин B1.
Помощно вещество с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани официални изследвания върху фармакокинетичните взаимодействия между арсенов триоксид и други терапевтични лекарствени продукти.
Лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват удължаване на QT/QTс интервала, хипокалемия или хипомагнезиемия.
По време на лечение с арсенов триоксид се очаква удължаване на QT/QTc, като се съобщава за torsade de pointes и пълен AV блок. Пациенти, които получават или са получавали лекарствени продукти, за които е известно че предизвикват хипокалиемия или хипомагнезиемия, като диуретици или амфотерицин B, могат да са изложени на повишен риск от torsade de pointes.
Препоръчва се повишено внимание в случаите, когато арсенов триоксид се прилага едновременно с други лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват удължаване на QT/QTc интервала като макролидни антибиотици, антипсихотичното средство тиоридазин, или лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват хипокалиемия или хипомагнезиемия. Допълнителна информация относно лекарствени продукти, удължаващи QT интервала, е представена в точка 4.4.
Лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хепатотоксични ефекти
По време на лечението с арсенов триоксид могат да възникнат хепатотоксични ефекти; препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение на арсенов триоксид с други лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хепатотоксични ефекти (вж.
Други противолевкемични лекарствени продукти
Влиянието на арсенов триоксид върху ефикасността на други противолевкемични лекарствени продукти не е известно.
Контрацепция при мъже и жени
Поради риск от генотоксичност на арсеновите съединения (вж. точка 5.3) жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни мерки за контрацепция по време на лечението с арсенов триоксид и в продължение на 6 месеца след завършване на лечението.
Мъжете трябва да използват ефективни мерки за контрацепция и да бъдат посъветвани да не създават поколение, докато получават арсенов триоксид и в продължение на 3 месеца след завършване на лечението.
Бременност
При проучванията при животни е доказано, че арсеновият триоксид е ембриотоксичен и тератогенен (вж. точка 5.3). Не са извършвани проучвания при бременни жени, които използват арсенов триоксид.
Ако този лекарствен продукт се използва по време на бременност или ако пациентката забременее докато приема този продукт, пациентката трябва да бъде уведомена относно потенциалните вреди за плода.
Кърмене
Арсенът се екскретира в кърмата. Поради вероятност от сериозни нежелани лекарствени реакции при кърмачетата и децата от арсенов триоксид, кърменето трябва да се преустанови преди и по време на прилагането и в продължение на две седмици след последната доза.
Фертилитет
Не са провеждани клинични или неклинични проучвания върху фертилитета с арсенов триоксид.
Арсенов триоксид не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасността
Свързаните нежелани реакции степен 3 и 4 по общите критерии за токсичност се проявяват при 37% от пациентите с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ по време на клиничните проучвания.
Най-често съобщаваните реакции са хипергликемия, хипокалиемия, неутропения и повишение на аланин аминотрансферазата (ALT). Левкоцитоза възниква при 50% от пациентите с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ, което е определено чрез хематологично изследване.
Сериозните нежелани лекарствени реакции са чести (1-10%) и не са неочаквани в популацията с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ. Сериозните нежелани лекарствени реакции, приписани на арсенов триоксид, включват синдром на диференциация на ОПЛ (3), левкоцитоза (3), удължаване на QT интервала (4,1 с torsade de pointes), предсърдно мъждене/предсърдно трептене (1), хипергликемия (2) и известен брой сериозни нежелани лекарствени реакции, свързани с кръвоизлив, инфекции, болки, диария, гадене.
Като цяло, възникналите по време на лечението нежелани лекарствени реакции са с тенденция да затихват с течение на времето, при пациентите с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ вероятно поради процеса на облекчаване на основното заболяване. Пациентите са с тенденция да понасят консолидиращото и поддържащото лечение с по-малко токсични прояви в сравнение с индукцията. Това вероятно се дължи на объркването на нежеланите реакции от неовладения болестен процес в ранните етапи на лечението и множеството съпътстващи лекарствени продукти, необходими за овладяване на симптомите и заболяването.
В едно многоцентрово, неинфериорно изпитване фаза 3, сравняващо транс-ретиноева киселина (ATRA) плюс химиотерапия с ATRA плюс арсенов триоксид при новодиагностицирани пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ (Проучване APL0406; вж. също точка 5.1) са наблюдавани сериозни нежелани реакции, включително чернодробна токсичност, тромбоцитопения, неутропения и удължаване на QT интервала при пациенти, лекувани с арсенов триоксид.
Таблица със списък на нежелани реакции
Посочените по-долу нежелани реакции са съобщени в проучването APL0406 при новодиагностицирани пациенти и в клинични проучвания и/или по време на постмаркетинговия опит при пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ. Нежеланите
лекарствени реакции са изброени в таблица 2 по-долу като предпочитани термини по MedDRA по системо-органни класове и по честоти, наблюдавани по време на клиничните изпитвания с арсенов триоксид при 52 пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ. Честотите се дефинират като: (много чести ≥1/10), (чести ≥1/100 до <1/10), (нечести ≥1/1 000 до <1/100), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.
Таблица 2
| Всички степени | Степени ≥ 3 | |
| Инфекции и инфестации | ||
| Херпес зостер | Чести | С неизвестна честота |
| Сепсис | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Пневмония | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Фебрилна неутропения | Чести | Чести |
| Левкоцитоза | Чести | Чести |
| Неутропения | Чести | Чести |
| Панцитопения | Чести | Чести |
| Тромбоцитопения | Чести | Чести |
| Анемия | Чести | С неизвестна честота |
| Левкопения | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Лимфопения | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||
| Хипергликемия | Много чести | Много чести |
| Хипокалиемия | Много чести | Много чести |
| Хипомагнезиемия | Много чести | Чести |
| Хипернатриемия | Чести | Чести |
| Кетоацидоза | Чести | Чести |
| Хипермагнезиемия | Чести | Чести |
| Дехидратация | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Задръжка на течности | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Психични нарушения | ||
| Състояние на обърканост | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | ||
| Парестезии | Много чести | Чести |
| Замаяност | Много чести | С неизвестна честота |
| Главоболие | Много чести | С неизвестна честота |
| Гърчове | Чести | С неизвестна честота |
| Енцефалопатия, енцефалопатия наWernicke | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на очите | ||
| Замъглено зрение | Чести | С неизвестна честота |
| Сърдечни нарушения | ||
| Тахикардия | Много чести | Чести |
| Перикардиален излив | Чести | Чести |
| Камерни екстрасистоли | Чести | С неизвестна честота |
| Сърдечна недостатъчност | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Камерна тахикардия | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Съдови нарушения | ||
| Васкулити | Чести | Чести |
| Хипотония | Чести | С неизвестна честота |
| Всички степени | Степени ≥ 3 | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||
| Синдром на диференциация | Много чести | Много чести |
| Диспнея | Много чести | Чести |
| Хипоксия | Чести | Чести |
| Плеврален излив | Чести | Чести |
| Плевритна болка | Чести | Чести |
| Белодробна алвеоларна хеморагия | Чести | Чести |
| Пневмонит | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Диария | Много чести | Чести |
| Повръщане | Много чести | С неизвестна честота |
| Гадене | Много чести | С неизвестна честота |
| Коремна болка | Чести | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Пруритус | Много чести | С неизвестна честота |
| Обрив | Много чести | С неизвестна честота |
| Еритем | Чести | Чести |
| Оток на лицето | Чести | С неизвестна честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите | ||
| Миалгия | Много чести | Чести |
| Артралгия | Чести | Чести |
| Болки в костите | Чести | Чести |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||
| Бъбречна недостатъчност | Чести | С неизвестна честота |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Пирексия | Много чести | Чести |
| Болка | Много чести | Чести |
| Умора | Много чести | С неизвестна честота |
| Оток | Много чести | С неизвестна честота |
| Болка в гърдите | Чести | Чести |
| Втрисане | Чести | С неизвестна честота |
| Изследвания | ||
| Повишена аланин-аминотрансфераза | Много чести | Чести |
| Повишена аспартат-аминотрансфераза | Много чести | Чести |
| Удължен QT-интервал велектрокардиограмата- | Много чести | Чести |
| Хипербилирубинемия | Чести | Чести |
| Повишен креатинин в кръвта | Чести | С неизвестна честота |
| Повишено теглото | Чести | С неизвестна честота |
| Повишена гама-глутамилтрансфераза* | С неизвестначестота* | С неизвестна честота* |
*При проучването на CALGB C9710, се съобщава за 2 случая на степен ≥3 повишаване на GGT от 200 пациенти, които са получавали консолидиращи цикли с арсенов триоксид (цикъл 1 и цикъл 2, срещу нито един в контролното рамо.
Описание на избрани нежелани реакции
Синдром на диференциация
По време на лечението с арсенов триоксид, 14 от 52 пациенти в проучванията върху ОПЛ в групата на лечение за рецидивираща ОПЛ са имали един или повече симптоми на синдром на диференциация на ОПЛ, характеризиращ се с фебрилитет, диспнея, наддаване на тегло, белодробни инфилтрати и плеврални или перикардни изливи, с или без левкоцитоза (вж.
точка 4.4). 27 пациенти са имали левкоцитоза (WBC ≥ 10 x 103/µl) по време на индукцията, 4 от които са със стойности над 100 000/µl. Първоначалният брой на белите кръвни клетки (WBC) не корелира с развитието на левкоцитоза по време на проучването, и броят на WBC по време на консолидиращата терапия не е толкова висок колкото по време на индукцията. По време на тези проучвания, левкоцитозата не е лекувана с химиотерапевтични лекарствени продукти.
Лекарствените продукти, които се използват за понижаване броя на белите кръвни клетки често влошават токсичностите свързани с левкоцитозата, като никой от стандартните подходи не е доказал ефективността си. Един пациент, лекуван по програма с милосърдна цел, е починал от мозъчен инфаркт вследствие левкоцитоза, след лечение с химиотерапевтични лекарствени продукти за снижаване броя на левкоцитите. Препоръчителният подход е наблюдение с намеса само в избрани случаи.
По време на основните проучвания, в групата на лечение за рецидивираща ОПЛ, смъртността от кръвоизлив, свързан с дисеминирана вътресъдова коагулация (DIC) е много честа (> 10%), което отговаря на ранната смъртност, съобщавана в литературата.
При новодиагностицирани пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ, синдром на диференциация е наблюдаван при 19%, включително 5 тежки случая.
От постмаркетинговия опит е съобщен също синдром на диференциация, като синдром в резултат на лечение с ретиноева киселина, при употребата на арсенов триоксид за лечение на злокачествени заболявания, различни от ОПЛ.
Удължаване на QT интервала
Арсеновият триоксид може да предизвика удължаване на QT интервала (вж. точка 4.4). Удължаването на QT може да доведе до камерна аритмия тип torsade de pointes, която може да бъде смъртоносна. Рискът от torsade de pointes е свързан със степента на удължаване на QT, едновременното приложение на лекарствени продукти удължаващи QT интервала, анамнеза за torsade de pointes, предварително съществуващо удължение на QT интервала, застойна сърдечна недостатъчност, използване на калий-губещи диуретици, или други състояния водещи до хипокалиемия или хипомагнезиемия. Една пациентка (получаваща няколко съпътстващи лекарствени продукта, включително амфотерицин B) развива безсимптомна torsade de pointes по време на индукционна терапия с арсенов триоксид по повод рецидив на ОПЛ. Тя е продължила с консолидираща терапия без допълнителни данни за удължаване на QT интервала.
При новодиагностицирани пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ, удължаване нa QTc е наблюдавано при 15,6%. При един пациент индукционното лечение е прекратено поради тежко удължаване на QTc интервала и отклонения в електролитите на 3-тия ден.
Периферна невропатия
Периферната невропатия, характеризираща се с парестезии/дизестезии, е честа и добре позната реакция от приложението на арсена. Само 2 пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ прекратяват лечението преждевременно вследствие тази нежелана реакция, а един продължава да получава допълнителен арсенов триоксид по следващ протокол. При 44% от пациентите с рецидивираща/рефрактерна ОПЛ има симптоми, които могат да бъдат свързани с невропатия; повечето са леки до умерени и са обратими при спиране на лечението с арсенов триоксид.
Хепатотоксичност (степен 3-4)
При новодиагностицирани пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ 63,2% са развили хепатотоксични ефекти от степен 3 или 4 по време на индукционно или консолидиращо лечение с арсенов триоксид в комбинация с ATRA. Хепатотоксичните ефекти, обаче, са отзвучали при временно преустановяване на арсенов триоксид или ATRA, или и на двете (вж. точка 4.4).
Хематологична и стомашно-чревна токсичност
При новодиагностицирани пациенти с ниско до среднорискова ОПЛ са възникнали стомашно-чревна токсичност, неутропения степен 3-4 и тромбоцитопения степен 3 или 4; те обаче са били
2,2 пъти по-малко чести при пациентите, лекувани с арсенов триоксид в комбинация с ATRA в сравнение с пациентите, лекувани с ATRA + химиотерапия.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Ако се появят симптоми, насочващи към тежка арсенова интоксикация (напр. гърчове, мускулна слабост и обърканост), арсенов триоксид трябва да се спре незабавно и може да се обмисли включването на хелираща терапия с пенициламин в дневна доза ≤1 gm дневно.
Продължителността на лечението с пенициламин трябва да се прецени като се вземат предвид лабораторните стойности на арсен в урината. За пациенти, които не са в състояние да приемат лекарствен продукт през устата, може да се обмисли прилагането на димеркапрол в доза
3 mg/kg интрамускулно на всеки 4 часа до стихване на всички непосредствено застрашаващи живота токсичности. След това, може да се дава пенициламин в дневна доза ≤1 gm дневно. При наличие на коагулопатия, се препоръчва перорално приложение на хелатора сукцимер (димеркаптосукцинова киселина) (DCI) 10 mg/kg или 350 mg/m2 на всеки 8 часа в продължение на 5 дни, след което на всеки 12 часа в продължение на 2 седмици. При пациенти с тежко, остро предозиране с арсен, трябва да се обмисли диализа.
Фармакологични свойства - Arsenic 1 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, ATC код: L01XX27 Механизъм на действие
Механизмът на действие на арсенов триоксид не е напълно изяснен. Арсеновият триоксид предизвиква морфологични промени и фрагментация на дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК) характерни за апоптоза в NB4 човешки промиелоцитни левкемични клетки in vitro.
Също така, арсеновият триоксид предизвиква увреждания или разпад на фузионния протеин промиелоцитна левкемия/ алфа-рецептор за ретиноева киселина PML/RAR alpha.
Клинична ефикасност и безопасност
Новодиагностицирани пациенти с невисокорискова ОПЛ
Арсенов триоксид е изследван при 77 новодиагностициранипациенти с ниско до среднорискова ОПЛ в едно контролирано, рандомизирано, неинфериорно клинично проучване фаза 3, сравняващо ефикасността и безопасността на арсенов триоксид в комбинация с
транс-ретиноева киселина (ATRA) с тези на ATRA+химиотерапия (напр., идарубицин и митоксантрон) (Проучване APL0406). Включени са пациенти с новодиагностицирана ОПЛ, потвърдена с наличието на t(15; 17) или PML-RARα чрез RT-PCR или микропетнисто (micro speckeld) нуклеарно разпределение на PML в левкемични клетки. Липсват данни за пациенти с различни транслокации като t(11;17) (PLZF/RARα). Пациенти със значими аритмии, отклонения в ЕКГ (вроден синдром на удължен QT интервал, анамнеза или наличие на значима камерна или предсърдна тахиаритмия, клинично значима брадикардия в покой (<50 удара в минута), QTc >450 msec в ЕКГ при скрининга, десен бедрен блок плюс ляв преден хемиблок, бифасцикуларен блок) или невропатия са изключени от проучването. Пациентите в групата на лечение с ATRA+ арсенов триоксид са получавали ATRA перорално в доза 45 mg/m2 дневно и арсенов триоксид интравенозно в доза 0,15 mg/kg дневно, до пълна ремисия (ПР). По време на
консолидация ATRA е прилаган в същата доза за периоди от 2 седмици, последвани от
2 седмици прекъсване, за общо 7 курса, а арсенов триоксид е прилаган при същата доза 5 дни в седмицата, в продължение на 4 седмици, последвани от 4 седмици прекъсване, за общо 4 курса. Пациентите в групата на лечение с ATRA+химиотерапия са получавали идарубицин интравенозно в доза 12 mg/m2 в дни 2, 4, 6, и 8 и ATRA перорално в доза 45 mg/m2 дневно до пълна ремисия (ПР). По време на консолидация пациентите са получавали идарубицин в доза
5 mg/m2 в дни 1 до 4 и ATRA в доза 45 mg/m2 дневно за 15 дни, а след това митоксантрон интравенозно в доза 10 mg/m2 в дни 1 до 5 и ATRA отново в доза 45 mg/m2 дневно за 15 дни, и накрая единична доза идарубицин в доза 12 mg/m2 и ATRA в доза 45 mg/m2 дневно за 15 дни. Всеки курс на консолидация е започвал при хематологично възстановяване от предишния курс, определено като абсолютен брой неутрофили >1,5 × 109/l и тромбоцити >100 × 109/l.
Пациентите в групата на лечение с ATRA+химиотерапия са получавали също поддържащо лечение в продължение на до 2 години, състоящо се 6-меркаптопурин перорално в доза
50 mg/m2 дневно, метотрексат интрамускулно в доза 15 mg/m2 седмично и ATRA в доза 45 mg/m2 дневно за 15 дни на всеки 3 месеца.
| Крайна точка | ATRA + | ATRA + | Доверителен | P-стойност |
| арсенов | химиотерапия | интервал | ||
| триоксид | (n = 79) | (ДИ) | ||
| (n = 77) | [%] | |||
| [%] | ||||
| p<0,001 | ||||
| 95% ДИ за | за неинфериорност | |||
| 2-годишна | разликата, | |||
| преживяемост без | 97 | 86 | 2-22 | p = 0,02 |
| събития (ПБС) | процентни | за супериорност на | ||
| точки | ATRA+арсенов | |||
| триоксид | ||||
| Хематологична пълна ремисия (ХПР) | 100 | 95 | p = 0,12 | |
| 2-годишна обща преживяемост (ОП) | 99 | 91 | p = 0,02 | |
| 2-годишнапреживяемост без заболяване (ПБЗ) | 97 | 90 | p = 0,11 | |
| 2-годишна кумулативна честота на рецидив(КЧР) | 1 | 6 | p = 0,24 |
Основните резултати за ефикасност са обобщени в таблица 3 по-долу Таблица 3
ОПЛ = остра промиелоцитна левкемия; ATRA = транс-ретиноева киселина
Рецидивираща/рефрактерна ОПЛ
Арсенов триоксид е изследван при 52 пациенти с ОПЛ, лекувани преди това с антрациклин и ретиноиди, в две отворени, еднораменни, несравнителни проучвания. Едното е клинично проучване с единствен изследовател (n = 12), а другото е мултицентрово проучване в 9 заведения (n = 40). Пациентите от първото проучване получават средна доза от 0,16 mg/kg/ден арсенов триоксид (диапазон 0,06 до 0,20 mg/kg/ден), а пациентите от мултицентровото проучване получават фиксирана доза от 0,15 mg/kg/ден. Арсенов триоксид се прилага интравенозно в продължение на 1 до 2 часа, докато костният мозък се освободи от левкемични клетки, в продължение най-много на 60 дни. Пациентите с пълна ремисия получават консолидираща терапия с арсенов триоксид в общо количество 25 допълнителни дози за 5-седмичен период. Консолидиращата терапия започва 6 седмици (диапазон, 3-8) след
индукцията при проучването в единственото заведение, и 4 седмици (диапазон, 3-6) при мултицентровото проучване. Пълна ремисия (ПР) се дефинира като отсъствие на видими левкемични клетки в костния мозък и възстановяване на броя на тромбоцитите и белите кръвни клетки в периферното кръвообръщение.
Пациентите от едноцентровото проучване са получили рецидив след 1-6 предходни терапевтични схеми и 2 пациенти са получили рецидив след трансплантация на стволови клетки. Пациентите от мултицентровото проучване са получили рецидив след 1-4 предходни терапевтични схеми и 5 пациенти бяха получили рецидив след трансплантация на стволови клетки. Медианата на възрастта в едноцентровото проучване е 33 години (възрастов диапазон 9 до 75 години). Медианата на възрастта в мултицентровото проучване е 40 години (възрастов диапазон 5 до 73 години).
| Едноцентрово проучванеN = 12 | Мултицентрово проучванеN = 40 | |
| Доза на арсенов триоксид, mg/kg/ден (медиана, диапазон) | 0,16 (0,06 – 0,20) | 0,15 |
| Пълна ремисия (ПР) | 11 (92%) | 34 (85%) |
| Време до костно-мозъчна ремисия (медиана) | 32 дни | 35 дни |
| Време до ПР (медиана) | 54 дни | 59 дни |
| 18-месечна преживяемост | 67% | 66% |
Резултатите са обобщени в таблица 4 по-долу. Таблица 4
Едноцентровото проучване включва 2 педиатрични пациенти (< 18 години), като и двамата постигнат ПР. Мултицентровото проучване включва 5 педиатрични пациенти (< 18 години), 3 от които получават ПР. Не са лекувани деца на възраст под 5 години.
При последващо лечение след консолидация, 7 пациенти в едноцентровото проучване и 18 пациенти в мултицентровото проучване получават поддържаща терапия с арсенов триоксид. На трима пациенти от едноцентровото проучване и на 15 пациенти от мултицентровото проучване са трансплантирани стволови клетки след приключване на лечението с арсенов триоксид.
Медианата на продължителност на преживяемостта по Kaplan-Meier за едноцентровото проучване е 14 месеца и не е достигната от мултицентровото проучване. При последното проследяване, 6 от 12 пациенти от едноцентровото проучване са живи с медиана на времето на проследяване 28 месеца (диапазон 25 до 29). В мултицентровото проучване 27 от 40 пациенти са живи с медиана на времето на проследяване 16 месеца (диапазон 9 до 25). Оценките по Kaplan-Meier на 18-месечната преживяемост за всяко проучване са показани по-долу.
100% 80% 60% 40% 20% 0% Едноцентрово Мултицентрово проучване Рискови 12 40 Смърт 6 13 18-Месечно 67% 66% 0 6 12 18 24 30 36 МесециЦитогенетичното потвърждение на конверсията към нормален генотип и откриването на PML/RARα конверсия към норма чрез полимеразна верижна реакция с обратна транскриптаза (RT-PCR) са показани в таблица 5 по-долу.
Цитогенетика след терапия с арсенов триоксид
Таблица 5
| Едноцентрово пилотно проучванеN с ПР = 11 | Мултицентрово проучване N с ПР = 34 | |
| Конвенционална | ||
| цитогенетика [t(15;17)] | ||
| Липсва | 8 (73%) | 31 (91%) |
| Налична | 1 (9%) | 0% |
| Не може да се прецени | 2 (18%) | 3 (9%) |
| RT-PCR за PML/ RARα | ||
| Отрицателна | 8 (73%) | 27 (79%) |
| Положителна | 3 (27%) | 4 (12%) |
| Не може да се прецени | 0 | 3 (9%) |
Повлияване се наблюдава сред всички изследвани възрастови групи в диапазона от 6 до 75 години. Честотата на повлияване е сходна и при двата пола. Няма натрупан опит относно ефекта на арсенов триоксид върху варианта на ОПЛ съдържащ t(11;17) и t(5;17) хромозомни транслокации.
Педиатрична популация
Опитът при деца е ограничен. От 7 пациенти на възраст под 18 години (от 5 до 16 години), лекувани с арсенов триоксид в препоръчителната доза от 0,15 mg/kg/ден, при 5 е постигнат пълен отговор (вж. точка 4.2).
Неорганичната, лиофилизирана форма на арсеновия триоксид, поставена в разтвор, образува незабавно хидролизния продукт арсениста киселина (AsIII). AsIII е фармакологично активното производно на арсеновия триоксид.
Разпределение
Обемът на разпределение (Vd) на AsIII е голям (>400 l), като показва значително разпределение в тъканите и незначително свързване с протеини. Vd зависи също от теглото, като се увеличава с повишаване на телесното тегло. Арсенът се кумулира главно в черния дроб, бъбреците, сърцето и в по-малка степен в белия дроб, косите и ноктите.
Биотрансформация
Метаболизмът на арсеновия триоксид включва оксидиране на арсенистата киселина (AsIII), която е активното производно на арсеновия триоксид, дo арсенова киселина (AsV), както и оксидативно метилиране до монометиларсонова киселина (MMAV) и диметиларсинова киселина (DMAV) от метилтрансферази, предимно в черния дроб. Петвалентните метаболити MMAV и DMAV се появяват бавно в плазмата (приблизително 10-24 часа след първото приложение на арсенов триоксид), но поради по-дълъг полуживот те се кумулират повече при многократно прилагане, отколкото AsIII. Степента на кумулиране на тези метаболити зависи от схемата на прилагане. Приблизителното кумулиране е в диапазон от 1,4- дo 8-кратно след многократно приложение в сравнение с единична доза. AsV е наличен в плазмата само в относително ниски нива.
In vitro ензимните изследвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че арсеновият триоксид не притежава инхибираща активност върху субстрати на основните цитохром P450 ензими като 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11. Не се очаква вещества, които са субстрати за тези P450 ензими, да взаимодействат с арсенов триоксид.
Eлиминиране
Приблизително 15% oт приложената доза арсенов триоксид се отделя в урината като непроменен AsIII. Метилираните метаболити на AsIII (MMAV, DMAV) се отделят предимно чрез урината. Плазмената концентрация на AsIII намалява от пиковата плазмена концентрация бифазно със среден терминален елиминационен полуживот oт 10 дo 14 часа. Общият клирънс на AsIII в диапазона на единична доза oт 7-32 mg (приложена като 0,15 mg/kg) е 49 l/h, а бъбречният клирънс е 9 l/h. Клирънсът не зависи от теглото на лицето или от приложената доза в проучвания дозов интервал. Очакваните средни стойности на терминален елиминационен полуживот на метаболитите MMAV и DMAV са съответно 32 часа и 70 часа.
Бъбречно увреждане
Плазменият клирънс на AsIII не е нарушен при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 50-80 ml/min) или умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-49 ml/min). Плазменият клирънс на AsIII при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min) е 40% по-нисък в сравнение с този при пациенти с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.4).
Системната експозиция на MMAV и DMAV е по-голяма при пациенти с бъбречно увреждане. Клиничното последствие от това не е известно, но не се наблюдава повишена токсичност.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетичните данни при пациенти с хепатоцелуларен карцином с леко до умерено чернодробно увреждане показват, че AsIII или AsV не се кумулират след инфузии два пъти седмично. Не е наблюдавана ясна тенденция към повишаване на системната експозиция на AsIII, AsV, MMAV или DMAV с намаляване на нивото на чернодробна функция, преценена чрез доза-нормализирана (за mg доза) AUC.
Линейност/нелинейност
В целия диапазон на единична доза oт 7 дo 32 mg (приложена като 0,15 mg/kg), системната експозиция (AUC) изглежда линейна. Намаляването от пикова плазмена концентрация на AsIII настъпва бифазно и се характеризира с фаза на бързо начално разпределение, последвана от по-бавна фаза на крайно елиминиране. След приложението на 0,15 mg/kg по схема ежедневно (n = 6) или два пъти седмично (n = 3) се наблюдава приблизително 2-кратно кумулиране на AsIII, в сравнение с единична инфузия. Tова кумулиране е малко по-голямо от очакваното, въз основа на резултатите от едичнатна доза.
Фармацевтични данни - Arsenic 1 mg/ml
Натриев хидроксид
Хлороводородна киселина, концентрирана (за корекция на рН) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
4 години
След първото отваряне
След отваряне продуктът трябва да се използва незабавно.
След разреждане
Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване за 168 часа при 25 °C и при температури от 2 °C до 8 °C. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времената и условията на съхранение в периода на използване преди употреба са отговорност на потребителя и нормално не би трябвало да надвишават 24 часа при 2 °C – 8 °C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
За условията на съхранение след разреждане или първо отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от прозрачно, безцветно стъкло тип I, запечатан със сива гумена запушалка, изработена от бромобутил, тип еластомер без силиконово масло и алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче, съдържащ 10 ml концентрат.
Всяка опаковка съдържа 1, 5 или 10 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Приготвяне на Арсенов триоксид Accord
Необходимо е стриктното спазване на асептична техника по време на работа с Арсенов триоксид Accord, тъй като в него няма консервант.
Арсенов триоксид Accord трябва да се разреди със 100 до 250 ml глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор или натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор непосредствено след изтеглянето му от флакона. Трябва да се използват пластмасови сакове, които не съдържат PVC. Продуктът е само за еднократна употреба и неизразходваното количество от всеки флакон трябва да се изхвърли по подходящ начин. Да не се съхраняват неизразходваните количества за по-нататъшна употреба.
Арсенов триоксид Accord не трябва да се смесва или да се прилага едновременно в една и съща интравенозна система с други лекарствени продукти.
Арсенов триоксид Accord трябва да се прилага интравенозно в продължение на 1-2 часа. Продължителността на инфузията може да бъде удължена до 4 часа, ако се наблюдават вазомоторни реакции. Не се изисква централен венозен катетър.
Разреденият разтвор трябва да бъде бистър и безцветен. Преди употреба, всички парентерални разтвори трябва да се проверяват визуално за твърди частици и промяна в цвета. Не използвайте препарата, ако в него има видими твърди частици.
Процедура за правилно изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт, всички принадлежности влизали в контакт с продукта или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.