Targretin 75 mg - Capsule, soft

Targretin е предназначен за лечение на кожните прояви при възрастни пациенти с напреднал стадий на кожен Т-клетъчен лимфом (CTCL), които са резистентни поне на едно системно лечение.

Лечението с бексаротен трябва да се започне и поддържа само от лекари, които имат опит в лечението на пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом.

Дозировка

Препоръчителната начална доза е 300 mg/m²/ден. Изчисленията на началната доза според телесната повърхност са както следва:

Таблица 1 Препоръчителна начална доза

Указания за модификация на дозата

Нивото на дозата от 300 mg/mм²/ден може да се коригира до 200 mg/m²/ден, после до 100 mg/m²/ден или временно да се преустанови терапията, ако това е необходимо по причини на токсичност. Когато токсичността се контролира, дозите могат внимателно да

се увеличат. Със съответно клинично проследяване отделни пациенти могат да имат полза от дози над 300 mg/m²/ден. Дози, по-високи от 650 mg/m²/ден, не са били проучвани при пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом. При клинични изпитвания бексаротен беше прилаган за период до 118 седмици при пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом. Лечението трябва да продължи дотогава, докато пациентът има полза от него.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на бексаротен при деца (на възраст под 18 години) не са установени. Липсват данни.

Пациенти в старческа възраст

От общия брой пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом при клиничните проучвания 61% бяха на 60 години или над тази възраст, докато 30% бяха на 70 години или над тази възраст. Като цяло не бяха наблюдавани големи различия в безопасността между пациенти на възраст 70 години и повече и по-млади пациенти, но една по-голяма чувствителност на някои по-възрастни индивиди към бексаротен не може да бъде изключена. При пациентите в старческа възраст трябва да се използва стандартната доза.

Пациенти с бъбречно увреждане

Не са провеждани насочени проучвания при пациенти с бъбречна недостатъчност. Данните от клиничната фармакокинетика показват, че елиминирането с урината на бексаротен и неговите метаболити има малък дял като екскреторен път на елиминиране на бексаротен. При всички проучени пациенти измереният бъбречен клирънс на бексаротен беше по-малък от 1 мл/минута. Предвид ограничените данни пациенти, които са с бъбречна недостатъчност, трябва внимателно да бъдат проследявани, докато са на лечение с бексаротен.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Targretin капсули трябва да се приемат като еднократна дневна перорална доза с храна. Капсулата не трябва да се дъвче.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Бременност и кърмене.

Жени в детеродна възраст без ефективни мерки за контрол на бременността. Анамнеза за панкреатит.

Неконтролирана хиперхолестеролемия. Неконтролирана хипертриглицеридемия. Хипервитаминоза А.

Неконтролирано заболяване на щитовидната жлеза. Чернодробна недостатъчност.

Системна инфекция към момента.

Общо

Targretin капсули трябва да се използва внимателно при пациенти с данни за свръхчувствителност към ретиноиди. Не са отбелязани клинични случаи на кръстосана чувствителност. Пациенти, получаващи бексаротен, не трябва да кръводаряват. Бутил хидроксианизолът, една съставка на Targretin, може да причини дразнене на лигавиците, следователно капсулите трябва да се поглъщат цели, без да се сдъвкват.

Липиди

Хиперлипидемия беше установена при клинични проучвания като ефект, свързан с използването на бексаротен. Трябва да се извърши определяне на кръвните липиди на гладно (триглицериди и холестерол), преди да се започне лечение с бексаротен, и да се прави на всяка седмица, докато се установи липидният отговор към бексаротен, което обикновено става в рамките на две до четири седмици, и после на интервали, не по-малки от месец. Триглицеридите, определени на гладно, трябва да бъдат нормални или нормализирани с подходяща интервенция преди лечението с бексаротен. Трябва да се положат всички усилия да се поддържат нивата на триглицеридите под 4.52 ммол/л, за да се намали рискът от клинични последици. Ако триглицеридите, определени на гладно, са повишени или се повишат по време на лечението, се препоръчва прилагането на антилипемична терапия и ако е необходимо, намаляване на дозата (от 300 mg/m²/ден бексаротен до 200 mg/m²/ден и ако е необходимо, до 100 mg/mм²/ден) или преустановяване на лечението. Данните от клиничните проучвания показват, че концентрациите на бексаротен не се засягат от съвместното прилагане с аторвастатин. Все пак съвместното прилагане с гемфиброзил доведе до съществено увеличение в плазмената концентрация на бексаротен и следователно съвместното прилагане на гемфиброзил с бексаротен не се препоръчва (вж. точка 4.5). Повишенията на серумния холестерол трябва да се овладяват съобразно текущата медицинска практика.

Панкреатит

Беше съобщен случай на остър панкреатит при клиничните проучвания, свързан с повишение на серумните триглицериди, определени на гладно. Пациенти с кожен Т- клетъчен лимфом, които имат риск от панкреатит (напр. предишни епизоди на панкреатит, неконтролирана хиперлипидемия, злоупотреба с алкохол, неконтролиран захарен диабет, заболявания на жлъчните пътища и приемат медикаменти, за които е известно, че увеличават триглицеридните нива или че са свързани с панкреасна токсичност), не трябва да се лекуват с бексаротен, освен в случай че потенциалната полза надвишава риска.

Отклонения в Тестовете за Чернодробна Функция (ТЧФ)

Бяха съобщени повишения на ТЧФ, свързани с употребата на бексаротен. Базирайки се на данни от продължаващи клинични проучвания, повишенията на ТЧФ претърпяха обратно развитие в рамките на един месец при 80% от пациентите след намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Трябва да се определят изходните ТЧФ и те трябва да бъдат проследявани ежеседмично по време на първия месец и след това на всеки месец.

Трябва да се вземе предвид временното или постоянно спиране на бексаротен, ако резултатите от тестовете достигнат стойности, три пъти по-високи от горната граница за нормалните стойности на SGOT/AST, SGPT/ALT или за билирубина.

Промени в теста за функция на щитовидната жлеза

Бяха наблюдавани промени в тестовете за функция на щитовидната жлеза при пациенти, получаващи бексаротен, като най-често бяха наблюдавани под формата на обратимо намаление в нивата на тиреоидния хормон (общ тироксин [общ Т4] и тироид- стимулиращия хормон (TSH). Изходните тестове за тиреоидна функция трябва да бъдат получени и после проследявани поне веднъж месечно по време на лечението и според

появата на симптоми, които говорят за хипотиреоидизъм. Пациенти със симптоматичен хипотиреоидизъм, които са на терапия с бексаротен, бяха лекувани с добавки на тиреоиден хормон, което доведе до овладяване на симптомите.

Левкопения

При клинични проучвания беше съобщена левкопения, свързана с бексаротен терапия. Мнозинството от случаите претърпяха обратно развитие след намаление на дозата или преустановяване на лечението. Трябва да се направи изходно определяне на броя на левкоцитите и диференциално броене, после на всяка седмица през първия месец и после всеки месец след това.

Анемия

При клинични проучвания беше съобщена анемия, свързана с бексаротен терапия. Трябва да се определят изходните нива на хемоглобин, след това да се определят ежеседмично през първия месец и после на всеки месец. Намалението на хемоглобина трябва да се овладява според текущата медицинска практика.

Психични разстройства

Има съобщения за депресия, влошаване на депресия, тревожност и промени в настроението при пациенти, лекувани със системни ретиноиди, включително бексаротен. Особено внимание трябва да се обърне при пациенти с анамнеза за депресия. Пациентите трябва да се проследяват за признаци на депресия и, при необходимост, да се насочат за подходящо лечение. Информираността на семейството или приятелите може да бъде от полза за откриване на влошаване на психичното здраве.

Помътняване на лещите

След терапия с бексаротен при някои пациенти бяха наблюдавани помътнявания на лещите, които преди това не са били установени, или промяна в преди това съществуващите помътнявания на лещите, които не са свързани с продължителността на лечението или нивото на дозата. Поради високата болестност и естествена честота на образуването на катаракти при популацията на възрастните пациенти, които бяха представени в клиничните проучвания, не можа да бъде установена явна връзка между заболеваемостта от помътняване на лещите и прилагането на бексаротен. Все пак не може да бъде изключен един неблагоприятен ефект на лечението с бексаротен върху помътняването на лещите при хора. Всеки пациент, който е на лечение с бексаротен и който усети зрителни смущения, трябва да премине през съответен офталмологичен преглед.

Добавки на витамин А

Поради връзката на бексаротен и витамин А пациентите трябва да бъдат посъветвани да ограничат добавките на витамин А до ≤ 15000 IU/ден, за да се избегнат потенциалните адитивни токсични ефекти.

Пациенти със захарен диабет

Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се прилага бексаротен при пациенти, използващи инсулин, средства, усилващи секрецията на инсулин (напр. сулфонилурейни производни), или вещества, които усилват чувствителността към инсулин (напр. тазолидиндиони). Базирайки се на познатите механизми на действие, може да се приеме, че бексаротен може потенциално да усили действието на тези средства, което да доведе до хипогликемия. Досега не са съобщени случаи на хипоглигемия при употребата на бексаротен като монотерапия.

Фоточувствителност

Употребата на някои ретиноиди беше свързана с фоточувствителност. На пациентите трябва да се препоръча да сведат до минимум експозицията на слънчева светлина и да

избягват използването на солариуми по време на лечение с бексаротен, тъй като in vitro

данните показват, че бексаротен може да има потенциален фотосенсибилизиращ ефект.

Орални контрацептиви

Бексаротен може потенциално да индуцира метаболитни ензими и следователно теоретично да намали ефикасността на естро-прогестагенни контрацептиви. Така че ако съществува намерение да се започне лечение с бексаротен при една жена в детеродна възраст, се изисква също една надеждна нехормонална форма на контрацепция, защото бексаротен принадлежи към терапевтичен клас, който е с висок риск за малформации при хората.

Педиатрична популация

Targretin не се препоръчва при деца (на възраст под 18 години).

Targretin съдържа малко количество сорбитол, поради това пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат това лекарство.

Ефекти на други вещества върху бексаротен

Не са проведени насочени проучвания, които да оценят взаимодействията с бексаротен. На основата на окислителния метаболизъм на бексаротен от цитохром P450 3A4 (CYP3A4) съвместното прилагане с други субстрати на CYP3A4, такива като кетоконазол, итраконазол, протеазни инхибитори, кларитромицин и еритромицин, може теоретично да доведе до увеличение на плазмените концентрации на бексаротен. Още повече съвместното прилагане с CYP3A4 индуциращи субстанции, такива като рифампицин, фенитоин, дексаметазон или фенобарбитал, може теоретично да причини намаляване на плазмените концентрации на бексаротен.

Препоръчва се предпазливост при комбиниране със CYP3A4 субстрати с тясно терапевтично поле, т.е. имуносупресивни средства (циклоспорин, катролимус, сиролимус), а така също и CYP3A4-метаболизирани цитотоксици, т.е. циклофосфамид, етопозид, финастерид, ифосфамид, тамоксифен, винка-алкалоиди.

Един анализ на плазмените концентрации на бексаротен при популацията пациенти с кожен

Т-клетъчен лимфом показа, че съвместното прилагане с гемфиброзил има за резултат съществени увеличения на плазмените концентрации на бексаротен. Механизмът на това взаимодействие е неизвестен. При сходни условия концентрациите на бексаротен не бяха засегнати от съвместното прилагане с аторвастатин или левотироксин. Не се препоръчва съвместното прилагане на гемфиброзил с бексаротен.

Ефекти на бексаротен върху други вещества

Има данни, че бексаротен може да индуцира CYP3A4. Следователно многократното прилагане на бексаротен може да има за резултат автоиндукция на неговия собствен метаболизъм и особено при нива на дозите, по-високи от 300 mg/mм²/ден, може да се увеличи степента на метаболизъм и да се намалят плазмените концентрации на други вещества, метаболизирани от цитохром Р450 3А4, такива като тамоксифен. Например бексаротен може да намали ефикасността на оралните контрацептиви (вж. точки 4.4 и 4.6).

Бексаротен може потенциално да усили действието на инсулин, средства, усилващи секрецията на инсулин (напр. сулфонилурейни производни), или вещества, които усилват чувствителността към инсулин (напр. тазолидиндиони), което да доведе до хипогликемия (вж. точка 4.4).

Взаимодействия с лабораторни тестове

Стойностите на СА125 при пациенти с овариален карцином могат да бъдат увеличени при лечение с бексаротен.

Взаимодействия с храни

При всички клинични опити пациентите бяха инструктирани да приемат Targretin капсули по време или веднага след хранене. При едно клинично проучване плазмените стойности на бексаротен - AUC и Cmax бяха значително по-високи след прилагането на храна, съдържаща мазнини, сравнено с тези след прилагането на глюкозен разтвор. Поради това, че данните за безопасност и ефикасност от клиничните опити се базират на прилагането заедно с храна, се препоръчва Targretin капсули да се прилагат с храна.

Имайки предвид окислителния метаболизъм на бексаротен от цитохром Р450 3А4, сокът от грейпфрут може теоретично да доведе до увеличение на плазмените концентрации на бексаротен.

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на бексаротен при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Базирайки се на сравнението на животински и човешки експозиции на бексаротен, не беше доказана една минимална долна граница на безопасност по отношение на тератогенността при хора (вж. точка 5.3). Бексаротен е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Ако този лекарствен продукт е използван случайно по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема този лекарствен продукт, тя трябва да бъде информирана за потенциалната опасност по отношение на фетуса.

Контрацепция при мъже и жени

Жени с детероден потенциал трябва да използват подходящи мерки за контрол на бременността, когато се използва бексаротен. Един негативен, чувствителен тест за бременност (напр. човешки серумен бета-хорионгонадотропин, beta-HCG) трябва да бъде получен в рамките на една седмица преди началото на лечението с бексаротен. Ефективна контрацепция трябва да се използва след извършването на негативния тест за бременност при започването на терапията, по време на терапията и поне за един месец след преустановяване на терапията. Винаги, когато се изисква контрацепция, се препоръчва да се използват едновременно две надеждни форми на контрацепция. Бексаротен може потенциално да индуцира метаболитните ензими и следователно теоретично да намали ефикасността на естро-прогестагенните контрацептиви (вж. точка 4.5). Така че ако съществува намерение за лечение с бексаротен при жена в детеродна възраст, се препоръчва също така един надежден нехормонален контрацептивен метод. Пациентите от мъжки пол със сексуални партньорки, които са бременни, вероятно бременни или може потенциално да забременеят, трябва да използват кондоми по време на сексуални контакти, докато се приема бексаротен и поне за един месец след последната доза.

Кърмене

Не е известно дали бексаротен се екскретира в кърмата при човека. Бексаротен не трябва да се използва от кърмачки.

Фертилитет

Няма данни относно ефекта на бексаротен върху фертилитета при човека. Документирани са известни ефекти при мъжки кучета (вж. точка 5.3). Ефекти върху фертилитета не може да се изключат.

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Все пак бяха съобщени замаяност и зрителни нарушения при пациенти, които приемат Targretin. Пациенти, които усещат замаяност или зрителни нарушения по време на терапията, не трябва да шофират и да работят с машини.

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на бексаротен беше изследвана при клинични проучвания на 193 пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом, които са получавали бексаротен за период до 118 седмици и при 420 ракови пациенти без кожен Т-клетъчен лимфом при други проучвания.

При 109 пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом, лекувани с препоръчителната начална доза от 300 mg/m²/ден, най-често съобщаваните нежелани реакции към Targretin бяха хиперлипемия (първично завишени триглицериди) (74%), хипотиреоидизъм (29%), хиперхолестеролемия (28%), главоболие (27%), левкопения (20%), сърбеж (20%), астения

(19%), обриви (16%), ексфолиативен дерматит (15%) и болка (12%). Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Следните нежелани реакции, свързани с Targretin, бяха съобщени по време на клинични проучвания при пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом (N=109), лекувани с препоръчителната начална доза от 300 mg/m²/ден. Според честотите на нежеланите реакции те са класифицирани като много чести ((≥1/10), чести (≥1/100, <1/10), нечести (≥1/1000, <1/100), редки (≥1/10 000, <1/1000) и много редки (<1/10 000).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 2 Нежелани реакции, съобщени при пациенти в клинични изпитвания

1: нежелани реакции, наблюдавани с повишена честота, когато бексаротен е прилаган с доза

> 300 mg/m²/ден.

2: нежелани реакции, наблюдавани с повишена честота, когато бексаротен е прилаган с доза от

300 mg/m²/ден при раковоболни пациенти без кожен Т-клетъчен лимфом.

3: нежелани реакции, наблюдавани с повишена честота, когато бексаротен е прилаган с доза > 300 mg/m²/ден (в сравнение с приложение на 300 mg/m²/ден при пациенти с кожен Т- клетъчен лимфом) при раковоболни пациенти без кожен Т-клетъчен лимфом.

Допълнителни нежелани реакции, наблюдавани при употреба извън

препоръчителната доза и показания (напр. употреба при кожен Т-клетъчен лимфом в начална доза > 300 mg/m²/ден или при пациенти без кожен Т-клетъчен лимфом):

Новонаблюдавани нежелани реакции

Екхимоза, петехии, абнормни левкоцити, намаление на тромбопластина, абнормни еритроцити, дехидратация, увеличен гонадотропен лутеинизиращ хормон, загуба на тегло, увеличена алкална фосфатаза, увеличена креатинин фосфокиназа, увеличена липаза, хиперкалциемия, мигрена, периферен неврит, парестезия, хипертонус, объркване, тревожност, емоционална лабилност, сънливост, намалено либидо, нервност, нощна слепота, нистагъм, разстройства в отделянето на слъзната течност, шум в ушите, промени във вкуса, болки в гърдите, аритмия, периферни съдови разстройства, генерализиран оток, хемоптиза, диспнея, увеличена кашлица, синузит, фарингит, дисфагия, язви в устата, орална монилиаза, стоматит, диспепсия, жажда, абнормни фекалии, регургитации, везикулобулозен обрив, макулопапулозен обрив, крампи в долните крайници, хематурия, грипоподобен синдром, болки в таза и неприятна телесна миризма.

Единични случаи на следните реакции също бяха наблюдавани: депресия на костния мозък, намален протромбин, намален гонадотропен лутеинизиращ хормон, увеличена амилаза, хипонатриемия, хипокалиемия, хиперурикемия, хипохолестеролемия, хиполипемия, хипомагнезиемия, нарушения в походката, ступор, парестезии около устата, нарушения в мисленето, болки в очите, хиповолемия, субдурален хематом, застойна сърдечна недостатъчност, палпитации, епистаксис, съдови аномалии, съдови разстройства, бледост, пневмония, дихателни разстройства, белодробни разстройства, плеврални разстройства, холецистит, увреждане на ч. дроб, иктер, холестатичен иктер, мелена, повръщане, ларингизъм, тенезми, ринит, увеличен апетит, гингивит, херпес зостер, псориазис, фурункулоза, контактен дерматит, себорея, лихеноиден дерматит, артрит, ставни разстройства, задръжка на урина, влошено уриниране, полиурия, никтурия, импотенция, аномалии в урината, увеличение на гърдите, карцинома, реакции на фоточувствителност, оток на лицето, физическо неразположение, вирусна инфекция, увеличен корем.

Повечето от нежеланите реакции бяха наблюдавани с по-голяма честота при дози, по- високи от 300 mg/m²/ден. Като цяло те претърпяха обратно развитие без последствия при намаляване на дозата и преустановяване на лечението. Все пак измежду общо

810 пациенти, включително тези без малигнитети, лекувани с бексаротен, имаше три сериозни нежелани реакции с фатален изход (остър панкреатит, субдурален хематом и чернодробна недостатъчност). От тях чернодробната недостатъчност, за която в последствие се установи, че не е свързана с бексаротен, беше единствена, която беше наблюдавана при пациент с кожен Т-клетъчен лимфом.

Хипотиреоидизъм като цяло се получава 4-8 седмици след началото на лечението. Той може да бъде безсимптомен, да отговаря на лечение с тироксин и претърпява обратно развитие при преустановяване на лечението.

Бексаротен има различен профил на нежелани реакции, сравнен с другите орални ретиноиди, които са не RXR(ретиноид Х рецептор) селективни. Благодарение на своята преобладаваща RXR-свързваща активност бексаротен е по-малко вероятно да причини токсичност по отношение на кожата и лигавиците, ноктите и косата, артралгия и миалгия, които често се съобщават при агентите, които се свързват с рецептора на ретиноевата киселина (RAR).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Не съществува клиничен опит при предозиране на Targretin. Всяка едно предозиране трябва да се лекува по указанията на поддържащото лечение съобразно признаците и симптомите, които се наблюдават при пациента.

Дози до 1000 mg/m²/ден на бексаротен бяха прилагани при клинични проучвания без прояви на остри токсични ефекти. Еднократни дози от 1500 mg/kg (9000 mg/m²) и

720 mg/kg (14400 mg/m²) бяха добре понасяни без значителна токсичност при плъхове и кучета респективно.