Lokelma 5 g - Powder for oral suspension

Фармакотерапевтична група: Всички други терапевтични продукти; Лекарства за лечение на хиперкалиемия и хиперфосфатемия, ATC код: V03AE10

Механизъм на действие

Натриево-циркониев циклосиликат е неабсорбиращ се, неполимерен неорганичен прах с еднородна микропореста структура, който захваща калия с предимство при обмен на водородни и натриеви катиони. In vitro, натриево-циркониев циклосиликат е високо селективен за калиевите йони, дори при наличие на други катиони като калций и магнезий. Натриево-циркониев циклосиликат захваща калия по продължението на целия стомашно-чревен тракт и намалява концентрацията на свободния калий в стомашно-чревния лумен, като по този начин понижава серумните нива на калий и повишава екскрецията на калий във фецеса, което води до отзвучаване на хиперкалиемията.

Фармакодинамични ефекти

Натриево-циркониев циклосиликат започва да понижава концентрациите на серумен калий до 1 час след поглъщането и обикновено нормокалиемия се постига в рамките на 24 до 48 часа. Натриево-циркониев циклосиликат няма ефект върху серумните концентрации на калций или магнезий, или върху екскрецията на натрий в урината. Съществува тясна корелация между началните серумни нива на калий и величината на ефекта; пациенти с по-високи начални серумни нива на калий получават по-голямо понижение на серумния калий. Има понижение на екскрецията на калий в урината, което е следствие от понижената концентрация на серумен калий. В едно проучване при здрави лица, приемали Lokelma 5 g или 10 g веднъж дневно в продължение на четири дни, дозозависимото понижение на серумната концентрация на калий и общата екскреция на калий в урината се съпровожда със средно повишение на екскрецията на калий във фецеса. Не са наблюдавани статистически значими промени в екскрецията на натрий в урината.

Не са провеждани проучвания за изследване на фармакодинамиката, когато натриево-циркониев циклосиликат се прилага със или без храна.

Доказано е също in vitro и in vivo, че натриево-циркониев циклосиликат свързва амониевия радикал, като по този начин го отстранява и повишава серумните нива на бикарбонатите. Пациентите, лекувани с Lokelma, получават повишение на бикарбонатите с 1,1 mmol/l при 5 g веднъж дневно, 2,3 mmol/l при 10 g веднъж дневно и 2,6 mmol/l при 15 g веднъж дневно, в сравнение със средно повишение с 0,6 mmol/l при получаващите плацебо. В среда, където други фактори, влияещи върху ренин и алдостерон, не са контролирани, Lokelma показва дозонезависима промяна на средните серумни нива на алдостерон (граници: -30 % до -31 %), в сравнение с групата на плацебо (+14 %). Не е наблюдаван постоянен ефект върху систоличното и диастоличното кръвно налягане.

В допълнение, наблюдавано е средно понижение на урейния азот в кръвта (BUN) в групите на 5 g (1,1 mg/dl) и 10 g (2,0 mg/dl) три пъти дневно, в сравнение с малко средно повишение в групите на плацебо (0,8 mg/dl) и ниска доза натриево-циркониев циклосиликат (0,3 mg/dl).

Клинична ефикасност и безопасност

Калий-понижаващите ефекти на Lokelma са доказани в три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с хиперкалиемия. И трите проучвания изследват първоначалния ефект на Lokelma да коригира хиперкалиемията в рамките на 48-часов период, а две проучвания също изследват поддържането на постигнатия ефект на нормокалиемия. Проучванията с поддържащо лечение включват пациенти с хронично бъбречно заболяване (58%), сърдечна недостатъчност (10%), захарен диабет (62%) и терапия с инхибитори на RAAS (68%). В допълнение, две открити проучвания с поддържащо лечение изследват дългосрочната безопасност на Lokelma. Тези пет проучвания включват

1 760 пациенти, приемали дози Lokelma; 507 са с експозиция в продължение на най-малко 360 дни. Освен това ефикасността и безопасността на Lokelma са проучвани в едно двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване при 196 пациенти на дългосрочна хемодиализа с хиперкалиемия, които са получавали дози Lokelma в продължение на

8 седмици. В проучванията, Lokelma понижава серумния калий и поддържа нормални серумни нива на калий, независимо от подлежащата причина за хиперкалиемия, възраст, пол, раса, съпътстващото заболяване или едновременната употреба на инхибитори на RAAS. Не са налагани ограничения в диетата; пациентите са инструктирани да продължат с обичайната си диета без някакви специални промени.

Проучване 1

Плацебо-контролирано проучване при приложение за корекция и поддържане на ефекта, в две фази

Едно двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване от две части при 753 пациенти (средна възраст 66 години, граници 22 до 93 години) с хиперкалиемия (5 до

≤ 6,5 mmol/l, средно изходно ниво на калий 5,3 mmol/l), включващо пациенти с хронично бъбречно заболяване, сърдечна недостатъчност, захарен диабет и с терапия с инхибитор на RAAS.

По време на коригиращата фаза, пациентите са рандомизирани да получават Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g или 10 g) или плацебо, прилагани три пъти дневно за първите 48 часа (Таблица 2).

Таблица 2. Коригираща фаза (Проучване 1): Процент на участници с нормокалиемия след 48 часа прием на Lokelma

Доза Lokelma (три пъти дневно)

NS: без статистическа значимост

Lokelma 10 g приложен три пъти дневно понижава серумния калий с 0,7 mmol/l след 48 часа (p < 0,001 спрямо плацебо); статистически значимо понижение на калия с 14 % е наблюдавано 1 час след първата доза. Пациентите с по-високи начални нива на калий се повлияват повече от Lokelma. Пациенти, с нива на калий преди лечението над 5,5 mmol/l (средно изходно ниво 5,8 mmol/l), постигат средно понижение с 1,1 mmol/l след 48 часа, докато болните, с начални нива на калий равни или по-ниски от 5,3 mmol/l, постигат средно понижение с 0,6 mmol/l при най-високата доза.

Пациентите, които са постигнали нормокалиемия след получаване на Lokelma по време на коригиращата фаза, са рандомизирани отново за получаване на плацебо или Lokelma веднъж дневно при същата доза, която са получавали три пъти дневно по време на коригиращата фаза (Таблица 3).

Таблица 3. Поддържаща фаза (12 дни, Проучване 1): Среден брой дни с нормокалиемия

Поддържаща фаза на лечение (веднъж дневно)

NS: без статистическа значимост

В края на поддържащия период, когато Lokelma вече не се прилага, средните нива на калий се повишават близо до изходните.

Проучване 2

Многофазово, плацебо-контролирано проучване за поддържане на ефекта с допълнителна

открита фаза

В коригиращата фаза на проучването, 258 пациенти с хиперкалиемия (средно изходно ниво 5,6, граници 4,1 - 7,2 mmol/l) получават 10 g Lokelma, прилаган три пъти дневно за

48 часа. Понижение на калия се наблюдава 1 час след първата доза от 10 g Lokelma. Средното време до нормокалиемия е 2,2 часа, като 66 % от пациентите достигат нормокалиемия на

24 часа, а 88 % на 48 часа. Повлияването е по-изразено при пациентите с по-тежка хиперкалиемия; серумният калий спада с 0,8, 1,2 и 1,5 mmol/l при пациенти с изходно ниво на серумния калий, съответно < 5,5, 5,5 - 5,9 и ≥ 6 mmol/l.

Пациентите, които постигат нормокалиемия (нива на калий между 3,5 и 5 mmol/l), са рандомизирани в двойносляпо на една от трите дози Lokelma [5 g (n=45), 10 g (n=51) или 15 g (n=56)] или плацебо (n=85), прилагани веднъж дневно в продължение на 28 дни (двойносляпо рандомизирана фаза на отнемане).

Процентът на участниците със среден серумен калий < 5,1 mmol/l от ден 8 до ден 29 на проучването (период от три седмици) е по-голям при дозите Lokelma от 5 g, 10 g и 15 g веднъж дневно (съответно 80 %, 90 % и 94 %), в сравнение с плацебо (46 %). Има леко понижаване на серумния калий със съответно -0,77 mmol/l, -1,10 mmol/l, -1,19 mmol/l и

-0,44 mmol/l, а процентът на пациентите, които са останали с нормокалиемия е съответно 71 %, 76 %, 85 % и 48 % в групите на Lokelma 5 g, 10 g, 15 g веднъж дневно и плацебо.

Резултати от поддържащата фаза (открита) с титриране на Lokelma: 123 пациенти влизат в 11-месечна открита фаза. Процентът на участниците със среден серумен калий < 5,1 mmol/l е 88 %, средното ниво на серумен калий е 4,66 mmol/l, а процентът на серумен калий, измерен под 3,5 mmol/l, е по-малко от 1 %, между 3,5 и 5,1 mmol/l е 77 % и между 3,5 и 5,5 mmol/l е 93 %, независимо от други фактори, които могат да повлияят серумния калий. Лечението е преустановено при приключване на проучването (ден 365).

Изчисленото по Kaplan-Meier време до рецидив в поддържащата фаза показва дозова зависимост на времето до рецидив, със средно време при доза от 5 g, в диапазона от 4 до

21 дни, в зависимост от стойностите на серумния калий на изходното ниво. Серумният калий трябва да се проследява периодично и дозата Lokelma да се титрира, както е описано в

точка 4.2.

Фигура 1 илюстрира средния серумен калий по време на коригиращата и поддържащата фаза на проучването.

Фигура 1. Коригираща и поддържаща фаза (Проучване 2): средни серумни нива на калий във времето с 95% CI

Exit EOS

Exit=Последно посещение в рамките на 1 ден от последната доза, EOS=End of Study (Край на проучването) (7 дни +/- 1 ден след последната доза)

*Давани три пъти дневно

Проучване 3

Проучване при пациенти с хронично бъбречно заболяване и хиперкалиемия

Това е двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с повишаване на дозата при

90 пациенти (60 пациенти на Lokelma; 30 контроли) с изходна стойност на eGFR между 30 – 60 ml/min/1,73 m² и хиперкалиемия (серумен калий на изходно ниво 5,2 mmol/l, граници 4,6 – 6 mmol/l). Пациентите са рандомизирани за получаване на повишаващи се дози Lokelma

(0,3 g, 3 g и 10 g) или плацебо, прилагани три пъти на ден с храна, за два до четири дни. Първичната крайна точка е степента на промяна на серумния калий спрямо изходното ниво през първите 2 дни на лечение. Клиничното проучване постига първичната крайна точка за ефикасност при дози Lokelma 3 g и 10 g, в сравнение с плацебо. Lokelma с доза 10 g и доза 3 g води до средно максимално понижение, съответно с 0,92 mmol/l и 0,43 mmol/l. Събирането на двадесет и четири часова урина показва, че Lokelma понижава екскрецията на калий в урината спрямо изходното ниво с 15,8 mmol/24 часа в сравнение с плацебо повишение с

8,9 mmol/24 часа (p < 0,001). Екскрецията на натрий е непроменена по отношение на плацебо (10 g, повишение с 25,4 mmol/24 часа в сравнение с повишението при плацебо с

36,9 mmol/24 часа (NS)).

Проучване 4

Двуфазно, многоцентрово, открито проучване на безопасността и ефикасността с многократно прилагане

В това проучване са оценени дългосрочните (до 12 месеца) ефекти на Lokelma при 751 участници с хиперкалиемия (средни изходни стойности 5,59 mmol/l; граници 4,3-

7,6 mmol/l). Съпътстващите заболявания включват хронично бъбречно заболяване (65%), захарен диабет (64%), сърдечна недостатъчност (15%) и хипертония (83%). Употреба на диуретици и инхибитори на RAAS се съобщава съответно при 51 и 70% от участниците. По време на коригиращата фаза 10 g Lokelma се прилага три пъти дневно в продължение на най-малко 24 часа и до 72 часа. Участниците, достигнали нормокалиемия (3,5-5,0 mmol/l включително) до 72 часа, влизат в поддържащата фаза на проучването. Всички участници в поддържащата фаза получават Lokelma с начална доза 5 g веднъж дневно, която може да се повишава на стъпки от 5 g веднъж дневно (до максимум 15 g веднъж дневно) или да се понижава (до минимум 5 g през ден) въз основа на схемата на титриране.

Нормокалиемия се постига при 494/748 (66%), 563/748 (75%) и 583/748 (78%) от участниците след 24, 48 и 72 часа на прилагане в коригиращата фаза със средно намаление на серумния калий 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l и 1,10 mmol/l след съответно 24 (n=748), 48 (n=104) и 72 (n=28) часа. Нормокалиемията зависи от изходните концентрации на калий, като участниците с най-високи изходни серумни концентрации на калий имат най-изразено понижение след започване на проучваното лекарство, но при тях процентът участници, достигнали нормокалиемия, е най-нисък. Сто двадесет и шест пациенти имат изходни нива на серумен калий ≥ 6,0 mmol/l (средно изходно ниво на калий 6,28 mmol/l). Тези участници имат средно понижение 1,37 mmol/l в края на коригиращата фаза.

Таблица 4. Коригираща фаза (Проучване 4): процент участници със серумни концентрации на калий между 3,5 и 5,0 mmol/l включително или между 3,5 и 5,5 mmol/l включително според деня от коригиращата фаза на проучването - ITT популация

Lokelma 10 g три пъти дневно (N=749)

Забележка: Един участник има стойност след приложението повече от 1 ден след последната доза. Поради това, участникът е подходящ за ITT популацията за коригиращата фаза; времевата точка обаче е изключена от анализа.

Нормокалиемията се поддържа дотогава, докато пациентите приемат лекарството, като средното ниво на серумния калий се повишава след преустановяването му. При пациентите, използващи инхибитори на RAAS на изходно ниво, 89% не преустановяват терапията с инхибитор на RAAS, 74% могат да поддържат същата доза по време на поддържащата фаза, а при пациентите без инхибитори на RAAS на изходно ниво, 14% могат да започнат тази терапия. По време на поддържащата фаза 75,6% от участниците поддържат нормокалиемия въпреки употребата на инхибитори на RAAS.

Фигура 2 илюстрира средните нива на серумния калий по време на коригиращата и поддържащата фаза на проучването.

CPBL

MPBL

Exit EOS

Фигура 2: Коригираща и поддържаща фаза в 12-месечното открито проучване (Проучване 4) - средни нива на серумен калий във времето с 95% CI

CPBL=Correction Phase Baseline (Изходна стойност в коригиращата фаза), MPBL=Maintenance Phase Baseline (Изходна стойност в поддържащата фаза)

Exit= Последно посещение в рамките на 1 ден от последната доза, EOS=End of Study / Край на проучването (7 дни +/- 1 ден след последната доза)

Проучване 5

Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти на дългосрочна хемодиализа

В това проучване 196 пациенти (средна възраст 58 години, диапазон 20 до 86 години) с терминална бъбречна недостатъчност на редовна диализа за най-малко 3 месеца и персистираща преддиализна хиперкалиемия са рандомизирани да получават Lokelma 5 g или плацебо веднъж дневно в дните без диализа. При рандомизирането средните серумни нива на калия са 5,8 mmol/l (диапазон 4,2-7,3 mmol/l) в групата с Lokelma и 5,9 mmol/l (диапазон 4,2–7,3 mmol/l) в групата с плацебо. За постигане на преддиализно серумно ниво на калий между 4,0-5,0 mmol/l по време на периода на коригиране на дозата (първите 4 седмици) дозата може да се коригира седмично на стъпки от 5 g до 15 g веднъж дневно въз основа на стойностите на калия в серума преди диализата след LIDI. Дозата, постигната в края на периода на корекция на дозата, се поддържа през последващия 4-седмичен период на оценка. В края на периода на корекция на дозата 37%, 43% и 19% от пациентите са на Lokelma 5 g, 10 g и 15 g. Процентът на респондерите, определени като участниците, които поддържат преддиализни стойности на серумния калий между 4,0 и 5,0 mmol/l в най-малко 3 от 4 диализни сесии след LIDI и които не получават животоспасяваща терапия по време на периода на оценка, е 41% в групата с Lokelma и 1% в групата с плацебо (p < 0,001) (вж. Фигура 3).

В post hoc анализите броят на пътите, когато пациентите имат стойности на серумния калий между 4,0 и 5,0 mmol/l след LIDI по време на периода на оценка, е по-висок в групата с Lokelma. 24% от пациентите са в рамките на този диапазон при всичките 4 визити в групата с Lokelma нито един в групата на плацебо. Post hoc анализът показва, че процентът на пациентите, които поддържат ниво на серумния калий между 3,5 и 5,5 mmol/l в най-малко 3 от 4 диализни сесии след LIDI по време на периода на оценка, е 70% в групата с Lokelma и 21% в групата с плацебо.

В края на лечението средното ниво на серумния калий след диализа е 3,6 mmol/l (диапазон

2,6-5,7 mmol/l) в групата на Lokelma и 3,9 mmol/l (диапазон 2,2-7,3 mmol/l) в групата на плацебо. Няма разлики между групите на Lokelma и плацебо в интердиализното наддаване на тегло (interdialytic weight gain, IDWG). IDWG се определя като теглото преди диализата минус теглото след диализата от предходната сесия на диализа и се измерва след LIDI.

Фигура 3: Средни преддиализни нива на серумния калий във времето при пациенти на дългосрочна диализа

Lokelma

Плацебо

F/U- период на проследяване

Показаните стълбчета на грешката съответстват на 95% доверителни интервали. n = Брой пациенти с налични измервания на калия при конкретната визита

Проучване 6 — PRIORITIZE HF

Това е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, което има за цел да оцени дали схема на лечение, съдържаща Lokelma, ще позволи възходящо титриране на терапии с инхибитор на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAASi) до таргетните дози за 3 месеца спрямо плацебо при пациенти със сърдечна недостатъчност и хиперкалиемия или с висок риск от развитие на хиперкалиемия. Първичната крайна точка на проучването е да се определи делът на участниците в следните 4 категории на месец 3: без инхибитори на ангиотензин конвертиращ ензим (ACEi)/ангиотензин рецепторен блокер (ARB)/ангиотензин рецепторен блокер/неприлизинов инхибитор (ARNI) или в доза, по-малка от таргетната и без антагонист на минералкортикоидния рецептор (MRA); ACEi/ARB/ARNI в таргетната доза и без MRA; MRA в доза, по-малка от таргетната; MRA в таргетната доза.

Пациентите със сърдечна недостатъчност клас II-IV по New York Heart Association (NYHA) с левокамерна фракция на изтласкване (LVEF) ≤ 40 %, изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) 20-59 ml/min/1,73 m² серумен калий 4,0–5,5 mmol/l са рандомизирани да получават Lokelma или плацебо (1:1) за 3 месеца. Възходящо титриране на RAASi до препоръчителните според ръководството дози се насърчава, но не е задължително, а титрирането на доза Lokelma или плацебо се извършва успоредно с цел предотвратяване на хиперкалиемия.

Проучването е прекратено преждевременно по време на пандемията от Covid-19 поради проблеми с набирането на участници и затруднения с установяването на подходящо наблюдение на безопасността, когато пациентите не могат да присъстват на посещенията по проучването за прегледи и лабораторни изследвания. В резултат на това са рандомизирани 182 пациенти вместо планираните 280 пациенти. Преждевременното прекратяване на проучването не позволява да се направят твърди заключения относно първичните и другите

показатели за ефикасност.

Проучване 7 — REALIZE-K

Това е проспективно, двойносляпо изпитване с рандомизирано оттегляне фаза 4, което има за цел да определи ефикасността и безопасността на Lokelma при оптимизирането на терапия с MRA при пациенти със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване.

Първичната крайна точка е появата на оптимален отговор, определен като съставна точка от серумен калий в границите на нормалния диапазон (3,5–5,0 mmol/l), доза

спиронолактон ≥ 25 mg/дневно, без нужда от спасителна терапия поради хиперкалиемия.

В това проучване са включени възрастни с установена диагноза за сърдечна недостатъчност с продължителност ≥ 3 месеца, LVEF ≤ 40% със симптоми, съответстващи на клас II-IV по NYHA, които са получавали лечение с установена доза ACEi/ARB/ARNI и блокер на

бета-адренергичните рецептори (освен ако не е противопоказано) в продължение на

≥ 4 седмици. Участие е разрешено на тези, които не са лекувани с MRA, и на тези, получаващи спиронолактон или еплеренон < 25 mg веднъж дневно.

Пациентите преминават през скрининг и се включват в две групи в откритата фаза на въвеждане. Кохорта 1 включва пациенти с данни за преобладаваща хиперкалиемия (определена като серумен калий 5,1–5,9 mmol/l) и eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². Пациентите в тази кохорта получават Lokelma за корекция на нивото на калий до нормалния диапазон, след което започват прием на спиронолактон или възходящо титриране според протокола.

Кохорта 2 включва пациенти с висок риск от хиперкалиемия (определен като анамнеза за серумен калий > 5,0 mmol/l в рамките на предходните 36 месеца и eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² ИЛИ серумен калий 4,5–5,0 mmol/l с eGFR 30–60 ml/min/1,73 m², ИЛИ серумен калий 4,5–5,0 mmol/l и възраст > 75 години). При тези пациенти се започва спиронолактон или възходящо титриране до таргетната доза; тези, които развиват хиперкалиемия, получават Lokelma за корекция на нивото на калий до нормалния диапазон, докато тези, които не развиват хиперкалиемия в рамките на 4 седмици, прекратяват участието си в проучването.

В това изпитване употребата на Lokelma води до по-честа поява на оптимален отговор за първичната крайна точка в сравнение с плацебо (OR 4,45 [95% CI 2,89–6,86], p<0,001, изчислени проценти 71% спрямо 36%). Тези резултати са в съответствие, когато пациентите, получаващи 15 g Lokelma при рандомизирането, са изключени от анализа. Lokelma освен това подобрява вторичните крайни точки спрямо плацебо: появата на нормокалиемия при рандомизираната доза спиронолактон и без спасителна терапия за хиперкалиемия (HK) (OR 4,58 [95% CI 2,78–7,55], p<0,001; изчислени проценти 58% спрямо 23%); прием на

спиронолактон ≥ 25 mg/дневна доза (OR 4,33 [95% CI 2,50–7,52], p<0,001; изчислени проценти 81% спрямо 50%); време до първи епизод на НК (серумен K⁺ >5,0 mmol/l) (HR 0,51 [95% CI 0,37–0,71], p<0,001); и време до първо намаляване или преустановяване на дозата спиронолактон поради НК (HR 0,37 [95% CI 0,17–0,73], p=0,006).

Проучване 8 — STABILIZE-CKD

Това е двойносляпо, плацебо-контролирано, с паралелни групи, с рандомизирано оттегляне проучване фаза 3, което има за цел да оцени дали Lokelma, като допълваща терапия към тази с ACEi/ARB, има по-голяма ефикасност спрямо плацебо по отношение на забавяне на прогресията на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) във времето при пациенти с хиперкалиемия или риск от хиперкалиемия. Съвместните първични крайни точки са общото понижаване на eGFR (от рандомизацията до края на лечението) и понижаването на eGFR във времето (от 12 седмици след рандомизацията до края на лечението).

В проучването са включени пациенти с eGFR 25–59 ml/min/1,73 m², съотношение на албумин спрямо креатинин в урината (uACR) 200–5000 mg/g и хиперкалиемия (серумен калий

[sK+] > 5,0 до ≤ 6,5 mmol/l) на подходяща/ограничена терапия с ACEi/ARB или нормокалиемия на ограничена терапия с ACEi/ARB. Пациентите със застойна сърдечна

недостатъчност клас III до IV по NYHA към момента на скрининга или с предходна анамнеза за тежка или симптоматична сърдечна недостатъчност се изключват от проучването.

Проучването включва период на скрининг, фаза на иницииране (с до 72-часов открит прием на Lokelma за поддържане или постигане на нормокалиемия), 3-месечна фаза на въвеждане (по време на която се очаква възходящо титриране на лизиноприл или валсартан до максималната поносима доза при открит прием на Lokelma за контролиране на нивото на калий), първоначално планирана 24-месечна фаза на рандомизирано заслепено поддържащо лечение (заслепеният прием 1:1 Lokelma или съответстващо плацебо и приемът на лизиноприл или валсартан и Lokelma/плацебо се титрират и наблюдават за оценки на ефикасността и безопасността) и посещение за проследяване.

Изпитването е прекратено преждевременно поради затруднения при набирането на участници, което води до намаляване на размера на извадката от 760 рандомизирани пациенти, вместо планираните 1360, и съкращаване на продължителността на проследяването след рандомизацията (медиана ~8–9 месеца, вместо планираните 24 месеца). Това не позволява да се направят заключения относно измененията в eGFR и неблагоприятните бъбречни резултати.

В сборния анализ на плацебо-контролирани клинични проучвания на Lokelma при пациенти, които не са на диализа (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD), при повече пациенти със съществуваща сърдечна недостатъчност е настъпило влошаване на сърдечната недостатъчност при прием на Lokelma в сравнение с тези на плацебо (вж. точка 4.8).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Lokelma, в една или повече подгрупи на педиатричната популация с хиперкалиемия (вж. точка 4.2 за информация, относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Натриево-циркониев циклосиликат е неорганично, неразтворимо съединение, което не подлежи на ензимен метаболизъм. Освен това клиничните изпитвания показват, че липсва системна абсорбция. Едно проучване за баланс на масите при плъхове in vivo показва, че натриево-циркониев циклосиликат се открива във фецеса без данни за системна абсорбция. Поради тези фактори и неговата неразтворимост, не са извършвани проучвания in vivo или in vitro за изследване на ефекта му върху цитохром P450 изоензимите (CYP450) или активността на транспортерите.

Елиминиране

Натриево-циркониев циклосиликат се елиминира чрез фецеса.

Няма

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

5 g или 10 g прах в сашета, направени от ламинат от PET/алуминий/LLDPE или PET/LDPE/алуминий/EAA/LLDPE

Опаковки: 3, 30 или групова опаковка, съдържаща 90 (3 опаковки по 30) сашета Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Няма специални изисквания за изхвърляне.