Symtuza 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Symtuza 800 mg / 150 mg / 200 mg / 10 mg
Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на HIV-1 инфекция. Дозировка
Препоръчителната схема на прилагане при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с тегло най-малко 40 kg е една таблетка веднъж дневно, приемана с храна.
Пациенти, нелекувани досега с антиретровирусна терапия (АRT)
Препоръчителната доза е една филмирана таблетка Symtuza веднъж дневно с храна.
Пациенти, лекувани преди това с АRT
Схемата на лечение с една филмирана таблетка Symtuza веднъж дневно с храна може да се използва при пациенти с предишна експозиция на антиретровирусни лекарствени продукти, но без резистентност към дарунавир, свързана с мутации (DRV-RAMs)*, и които имат плазмена HIV-1 РНК < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетки ≥ 100 клетки x 106/l (вж. точка 5.1).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Съвет при пропуснати дози
Ако се пропусне доза от Symtuza в рамките на 12 часа от времето, по което обикновено се приема, пациентите трябва да се инструктират да приемат предписаната доза Symtuza с храна възможно най-скоро. Ако пропускането на дозата се установи след повече от 12 часа от времето, по което обикновено се приема, тя не трябва да се приема и пациентът трябва да продължи с обичайната схема на прилагане.
В случай че пациент повърне в рамките на 1 час след приема на лекарствения продукт, възможно най-скоро трябва да се вземе друга доза с храна. Ако пациент повърне след повече от 1 час от приема на лекарствения продукт, пациентът не трябва да взема друга доза Symtuza до следващата доза по обичайната схема.
Специални популации
Старческа възраст
Има ограничена информация при тази популация и поради това Symtuza трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти над 65-годишна възраст (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата на Symtuza при пациенти с леко (Child -Pugh клас A) или умерено (Child -Pugh клас B) чернодробно увреждане, но Symtuza трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти, тъй като компонентите на Symtuza дарунавир и кобицистат се метаболизират от чернодробната система.
Symtuza не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child -Pugh клас C), поради това Symtuza не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата на Symtuza при пациенти със скорост на гломерулна филтрация (eGFR) ≥ 30 ml/min, изчислена по формулата на Cockcroft-Gault (eGFRCG).
Symtuza не трябва да се започва при пациенти с eGFRCG < 30 ml/min, тъй като липсват данни относно употребата на Symtuza при тази популация (вж. точки 5.1 и 5.2).
Symtuza трябва да се преустанови при пациенти с eGFRCG, която спадне под 30 ml/min по време на лечение (вж. точки 5.1 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Symtuza при деца на възраст от 3-11 години или с тегло
< 40 kg все още не са установени. Липсват данни.
Symtuza не трябва да се прилага при деца на възраст под 3 години поради съображения за безопасност (вж. точки 4.4 и 5.3).
Бременност и след раждане
Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg (две от съставките на Symtuza) по време на бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. точки 4.4 и 5.2). Затова терапия със Symtuza не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия със Symtuza, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.4 и 4.6).
Начин на приложение
Symtuza трябва да се приема перорално веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2). Таблетката не трябва да се разтрошава.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с тежко (Child-Pugh клас C) чернодробно увреждане.
Едновременното приложение със силни индуктори на CYP3A като изброените по-долу лекарствени продукти поради възможността за загуба на терапевтичен ефект (вж. точка 4.5):
-
карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин
-
рифампицин
-
лопинавир/ритонавир
-
жълт кантарион (Hypericum perforatum)
Едновременното приложение с лекарствените продукти изброени по-долу поради възможността за сериозни и/или животозастрашаващи нежелани реакции (вж. точка 4.5):
-
алфузозин
-
амиодарон, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин
-
колхицин, когато се използва при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане (вж. точка 4.5)
-
рифампицин
-
производни на ергоалкалоидите (напр. дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин, метилергоновин)
-
дапоксетин
-
домперидон
-
налоксегол
-
пимозид, кветиапин, сертиндол, луразидон (вж. точка 4.5)
-
елбасвир/гразопревир
-
триазолам, мидазолам, приложен перорално (за предупрежденията при парентерално прилаган мидазолам вж. точка 4.5)
-
силденафил - когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония, аванафил
-
симвастатин, ловастатин и ломитапид (вж. точка 4.5)
-
тикагрелор
Пациенти, лекувани с АRT
Symtuza не трябва да се използва при пациенти, лекувани преди това с една или повече DRV-RAMs (вж. точка 5.1) или с HIV-1 РНК ≥ 100,000 копия/ml или брой на CD4+ клетки
< 100 клетки x 106/l.
Бременност
Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg по време на втория и третия триместър води до ниска експозиция на дарунавир, с намаляване нивата на Cmin с около 90% (вж. точка 5.2).
Нивото на кобицистат намалява и е възможно да не бъде постигната достатъчна степен на потенциране. Значително понижената експозиция на дарунавир може да доведе до вирусологичен неуспех и повишен риск от предаване на HIV инфекцията от майката на детето. Затова терапия със Symtuza не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия със Symtuza, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.2 и 4.6).
Пациенти, коинфектирани с HIV и с вируса на хепатит B или C
Пациентите с хроничен хепатит B или C, лекувани с антиретровирусна терапия, са с повишен риск от тежки и потенциално летални чернодробни нежелани реакции.
Безопасността и ефикасността на Symtuza при пациенти, коинфектирани с HIV-1 и с вируса на хепатит C (HCV), не са установени. Тенофовир алафенамид е активен срещу вируса на хепатит B (HBV).
В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит C, моля направете справка със съответната Кратка характеристика на продукта за тези лекарствени продукти.
Преустановяването на терапията със Symtuza при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да бъде свързано с тежки остри екзацербации на хепатита. Пациентите, коинфектирани с HIV и HBV, които преустановят Symtuza, трябва да бъдат проследявани внимателно както клинично, така и лабораторно, в продължение на най-малко няколко месеца след спиране на
лечението. Ако е подходящо, може да бъде необходимо да се започне терапия за хепатит B. При пациентите с напреднало чернодробно заболяване или цироза не се препоръчва преустановяване на лечението, тъй като обострянето на хепатита след лечението може да доведе до чернодробна декомпенсация.
Symtuza не трябва да се прилага съпътстващо с лекарствени продукти, съдържащи тенофовир дизопроксил (напр. фумарат, фосфат или сукцинат), ламивудин или адефовир дипивоксил, използвани за лечение на HBV инфекция.
Митохондриална дисфункция
Доказано е in vitro и in vivo, че нуклеозидните и нуклеотидните аналози предизвикват различна степен на митохондриално увреждане. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, с експозиция in utero и/или постнатално на нуклеозидни аналози. Основните съобщавани нежелани реакции са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са преходни. Съобщават се някои неврологични нарушения с късно начало (повишен мускулен тонус, конвулсии, абнормно поведение). Дали неврологичните нарушения са преходни или трайни понастоящем е неизвестно. Всяко дете, с експозиция in utero на нуклеозидни и нуклеотидни аналози, дори HIV отрицателни деца, трябва да бъдат клинично и лабораторно проследявани и трябва да се изследват напълно за евентуална митохондриална дисфункция в случай на съответни признаци или симптоми. Тези находки не засягат актуалните национални препоръки за употреба на антиретровирусна терапия при бременни жени за предотвратяване на вертикалното предаване на HIV.
Старческа възраст
Тъй като има ограничена информация за употребата на Symtuza при пациенти на възраст 65 и повече години, необходимо е повишено внимание, което се налага поради по-голямата честота на намалена чернодробна функция и на съпътстващо заболяване или друга терапия (вж.
Хепатотоксичност
Съобщава се за хепатит (напр. остър хепатит, цитолитичен хепатит), предизвикан от лечението с дарунавир/ритонавир. По време на програмата за клинично разработване на дарунавир/ритонавир (N = 3 063) хепатит се съобщава при 0,5% от пациентите, получаващи комбинирана антиретровирусна терапия с дарунавир/ритонавир. Пациентите с вече съществуваща чернодробна дисфункция, включително хроничен хепатит B или C, са изложени на повишен риск от отклонения на чернодробната функция, включително тежки и потенциално летални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит B или C, моля направете справка със съответната продуктова информация на тези лекарствени продукти.
Трябва да се направят подходящи лабораторни изследвания, преди да се започне терапия със Symtuza, като пациентите трябва да се проследяват и по време на лечението. Трябва да се има предвид засилено проследяване на AST/ALT при пациенти с подлежащ хроничен хепатит, цироза или при пациенти с повишение на трансаминазите преди лечението, особено по време на първите няколко месеца на лечение със Symtuza.
Ако има данни за нова или влошаваща се чернодробна дисфункция (включително клинично значимо повишение на чернодробните ензими и/или симптоми като умора, анорексия, гадене, жълтеница, тъмна урина, чувствителност на черния дроб, хепатомегалия) при пациенти, използващи Symtuza, трябва да се има предвид незабавно прекъсване или преустановяване на лечението (вж. точка 5.3).
Нефротоксичност
Получени са постмаркетингови съобщения за случаи на бъбречно увреждане, включително остра бъбречна недостатъчност и проксимална бъбречна тубулопатия, при употреба на съдържащи тенофовир алафенамид продукти. Не може да се изключи потенциален риск от
нефротоксичност, произтичащ от хронична експозиция на ниски нива на тенофовир поради приложение на тенофовир алафенамид (вж. точка 5.3). Препоръчва се бъбречната функция да се оценява при всички пациенти преди или при започване на лечение със Symtuza, както и да се проследява по време на лечението при всички пациенти съгласно клиничната практика. При пациенти, които показват клинично значимо намаление на бъбречната функция или данни за проксимална бъбречна тубулопатия, трябва да се обмисли прекратяване на Symtuza.
Бъбречно увреждане
Доказано е, че кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс поради инхибиране на тубулната секреция на креатинина. Този ефект върху серумния креатинин, водещ до понижаване на изчисления креатининов клирънс, трябва да се има предвид, когато Symtuza се прилага на пациенти, при които изчисленият креатининов клирънс е използван за определяне на някои аспекти на лечението, включително коригиране на дозите на едновременно прилаганите лекарствени продукти. За повече информация вижте Кратката характеристика на продукта на кобицистат.
Пациенти със съпътстващи заболявания
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на Symtuza или неговите компоненти не са установени при пациенти с тежки подлежащи чернодробни нарушения. Поради това, Symtuza е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради повишение на плазмените концентрации на свободния дарунавир, Symtuza трябва да се използва внимателно при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Пациенти с хемофилия
Има съобщения за засилено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартроза при пациенти с хемофилия тип A и B, лекувани с HIV PIs. При някои пациенти е прилаган допълнителен фактор VIII. В повече от половината съобщени случаи, лечението с HIV PIs е продължено или е подновено, ако е било прекъснато. Предполага се съществуването на причинно-следствена връзка, въпреки че механизмът на действие не е ясен. Поради това, пациентите с хемофилия трябва да са уведомени за вероятността от засилено кървене.
Тежки кожни реакции
По време на програмата за клинично разработване на дарунавир/ритонавир (N = 3 063) тежки кожни реакции, които може да се съпътстват с треска и/или повишение на трансаминазите, се съобщават при 0,4% от пациентите. Рядко (< 0,1%) се съобщава за DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms/лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми) и синдром на Stevens-Johnson, а по време на постмаркетинговия опит се съобщава за токсична епидермална некролиза и остра генерализирана екзантематозна пустулоза. Приложението на Symtuza трябва да се преустанови незабавно, ако се развият признаци или симптоми на тежки кожни реакции. Те може да включват, но не се ограничават до тежък обрив или обрив придружен от треска, общо неразположение, умора, болки в мускулите или ставите, мехури, лезии в устната кухина, конюнктивит, хепатит и/или еозинофилия.
Алергия към сулфонамиди
Дарунавир съдържа сулфонамидна група. Symtuza трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известна алергия към сулфонамиди.
Тегло и метаболитни показатели
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи повишаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени могат да бъдат отчасти свързани с контрола на заболяването и начина на живот. За липидите в някои случаи има данни за ефект от лечението, докато за наддаването на тегло няма солидни доказателства, които да го свързват с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта трябва да се направи справка с утвърдените указания за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват както е клинично подходящо.
Остеонекроза
Въпреки че се счита, че етиологията е многофакторна (включително употреба на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), случаи на остеонекроза се съобщават най-вече при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (combination antiretroviral therapy, CART). Пациентите трябва да се съветват да търсят медицинска помощ, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднено движение.
Възпалителен синдром на имунна реконституция (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)
При HIV инфектирани пациенти, лекувани с CART, се съобщава за IRIS. При HIV инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит по време на започване на CART може да възникне възпалителна реакция спрямо безсимптомни или остатъчни опортюнистични патогени и да се стигне до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено такива реакции се наблюдават в рамките на първите седмици или месеци от започване на CART. Съответните примери включват цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (преди известен като Pneumocystis carinii). Всички възпалителни симптоми трябва да се оценяват и да се започне лечение, когато е необходимо. Освен това, в клиничните изпитвания с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, е наблюдавано реактивиране на herpes simplex и herpes zoster.
Съобщава се също и за автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит), настъпващи в условията на IRIS. Съобщеното време до началото обаче варира повече и тези събития може да настъпят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.8).
Опортюнистични инфекции
Пациентите, получаващи Symtuza или някаква друга антиретровирусна терапия, може да продължат да развиват опортюнистични инфекции и други усложнения на HIV инфекция и поради това трябва да останат под стриктно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на пациенти със заболявания, свързани с HIV.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Едновременно приложение на други лекарствени продукти
Symtuza е показан за употреба като цялостна схема на лечение на HIV-1 инфекция и не трябва да се прилага с други антиретровирусни продукти (вж. точка 4.5). Symtuza не трябва да се прилага съпътстващо с лекарствени продукти, налагащи фармакокинетично подсилване с ритонавир или кобицистат. Symtuza не трябва да се прилага съпътстващо с лекарствени продукти, съдържащи тенофовир дизопроксил (като фумарат, фосфат или сукцинат), ламивудин или адефовир дипивоксил, използвани за лечение на HBV инфекция.
Педиатрична популация
Symtuza не трябва да се прилага при деца на възраст под 3 години (вж. точки 4.2 и 5.3).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействия със Symtuza. Взаимодействията, установени в проучванията с отделните компоненти на Symtuza, т.e. с дарунавир (в комбинация с ниска доза ритонавир), кобицистат, емтрицитабин или тенофовир алафенамид, определят взаимодействията, които може да възникнат със Symtuza.
Symtuza съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Дарунавир и кобицистат
Дарунавир е инхибитор на CYP3A, слаб инхибитор на CYP2D6 и инхибитор на P-gp. Въз основата на механизма си на действие кобицистат е инхибитор на CYP3A и слаб инхибитор на CYP2D6. Кобицистат инхибира транспортерите р-гликопротеин (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3. Не се очаква кобицистат да инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19. Не се очаква кобицистат да индуцира CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 или P-gp (MDR1).
Едновременното приложение на Symtuza с лекарствени продукти, метаболизирани главно от CYP3A или транспортирани от P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3, може да доведе до повишена системна експозиция на такива лекарствени продукти, което би могло да повиши или удължи техния терапевтичен ефект и нежеланите реакции (вж. точка 4.3 или таблицата по-долу).
Symtuza не трябва да се комбинира с лекарствени продукти, клирънсът на които е силно зависим от CYP3A и при които повишената системна експозиция е свързана със сериозни и/или животозастрашаващи събития (тесен терапевтичен индекс).
Едновременното приложение на Symtuza с лекарствени продукти, които имат активен(и) метаболит(и), образуван(и) чрез CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на тези активни метаболити, което може да доведе до загуба на терапевтичния им ефект. Тези взаимодействия са описани в таблицата на взаимодействията по-долу.
Дарунавир и кобицистат се метаболизират от CYP3A. Може да се очаква, че лекарствени продукти, които индуцират активността на CYP3A, могат да повишат клирънса на дарунавир и кобицистат, което води до понижени плазмени концентрации на дарунавир и кобицистат (напр. ефавиренц, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, рифапентин, рифабутин, жълт кантарион) (вж. точка 4.3 и таблицата на взаимодействията по-долу).
Едновременното приложение на Symtuza с други лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да намали клирънса на дарунавир и кобицистат и може да доведе до повишени плазмени концентрации на дарунавир и кобицистат (напр. азолови антимикотични средства като клотримазол). Тези взаимодействия са описани в таблицата на взаимодействията по-долу.
За разлика от ритонавир, кобицистат не е индуктор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. При преминаване от ритонавир като фармакокинетичен енхансер към тази схема на лечение с кобицистат, е необходимо повишено внимание през първите две седмици на лечение със Symtuza, особено ако дозите на съпътстващо прилаганите лекарствени продукти са титрирани или коригирани по време на употребата на ритонавир.
Емтрицитабин
Проучвания in vitro и клиничните проучвания на фармакокинетичните взаимодействия показват, че потенциалът за CYP-медиирани взаимодействия, включващи емтрицитабин с други лекарствени продукти, е нисък.
Емтрицитабин не инхибира реакцията на глюкурониране на неспецифичен UGT субстрат in vitro. Едновременното приложение на емтрицитабин с лекарствени продукти, които се елиминират чрез активна тубулна секреция, може да повиши концентрациите на емтрицитабин и/или на едновременно прилагания лекарствен продукт. Лекарствените продукти, които понижават бъбречната функция, може да повишат концентрациите на емтрицитабин.
Тенофовир алафенамид
Тенофовир алафенамид се транспортира от P-гликопротеин (P-gp) и от протеина на резистентност към рака на гърдата (BCRP). Лекарствените продукти, които силно повлияват активността на P-gp и BCRP, може да доведат до промени в абсорбцията на тенофовир
алафенамид. Очаква се лекарствени продукти, които индуцират активността на P-gp (напр. рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), да понижат абсорбцията на тенофовир алафенамид, водещо до понижение на плазмената концентрация на тенофовир алафенамид.
Това може да доведе до загуба на терапевтичен ефект на тенофовир алафенамид и развитие на резистентност. Очаква се едновременното приложение на тенофовир алафенамид с други лекарствени продукти, които инхибират P-gp (напр. кобицистат, ритонавир, циклоспорин), да повиши абсорбцията и плазмената концентрация на тенофовир алафенамид. Не е известно дали едновременното приложение на тенофовир алафенамид и инхибитори на ксантин оксидазата (напр. фебуксостат) може да повиши системната експозиция на тенофовир.
Тенофовир алафенамид не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Той не е инхибитор на CYP3A4 in vivo. Тенофовир алафенамид е субстрат на OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. Разпределението на тенофовир алафенамид в организма може да бъде повлияно от активността на OATP1B1 и OATP1B3.
Таблица на взаимодействията
Очакваните взаимодействия между Symtuza с потенциално съпътстващо прилагани лекарствени продукти са изброени в Таблица 1 по-долу и се основават на проучвания, проведени с компонентите на Symtuza като отделни средства или в комбинация, или са потенциални взаимодействия, които може да възникнат.
Клинични изпитвания за взаимодействие с компонентите на Symtuza са провеждани само при възрастни.
Профилът на взаимодействие на дарунавир зависи от това дали са използвани ритонавир или кобицистат като фармакокинетичен енхансер. Поради това, може да има различни препоръки за едновременната употреба на дарунавир с други лекарства. За допълнителна информация вижте информацията за предписване на дарунавир.
Списъкът с примери на взаимодействия по-долу не е изчерпателен и следователно трябва да се направи справка с продуктовата информация на всеки лекарствен продукт, който се прилага едновременно със Symtuza, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и специфичните действия, които трябва да се предприемат по отношение на едновременното приложение.
| Таблица 1: Взаимодействия между отделните компоненти на Symtuza и други лекарствени продукти | ||
| ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪКИ ЗА ДОЗИРАНЕ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Примери на лекарственипродукти по терапевтични области | Взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| АЛФА АДРЕНОРЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Алфузозин | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши концентрациите на алфузозин (инхибиране на CYP3A4) | Съпътстващата употреба на Symtuza с алфузозин е противопоказана (вж. точка 4.3). |
| АНЕСТЕТИЦИ | ||
| Алфентанил | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на алфентанил. | Съпътстващата употреба със Symtuza може да наложи понижение на дозата на алфентанил и изисква проследяване за рискове от продължителна или къснареспираторна депресия. |
| АНТИАЦИДНИ СРЕДСТВА | ||
| Алуминиев/магнезиев хидроксидКалциев карбонат | Въз основа на теоретични съображения не се очакват механистични взаимодействия. | Symtuza и антиацидни средства може да се използват едновременно без коригиране на дозата. |
| АНТИСТЕНОКАРДНИ/АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дизопирамид Флекаинид Мексилетин ПропафенонЛидокаин (за системно приложение)Амиодарон Дронедарон Ивабрадин Хинидин Ранолазин | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези антиаритмични средства. (инхибиране на CYP3A) | Необходимо е повишено внимание и се препоръчва по възможност проследяване на концентрацията при тези антиаритмични средства, когато се прилагат едновременно със Symtuza.Едновременното приложение на амиодарон, дронедарон, ивабрадин, хинидин или ранолазин и Symtuza е противопоказано (вж.точка 4.3). |
| Дигоксин | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на дигоксин.(инхибиране на P-гликопротеин) | Препоръчва се първоначално да се прилага възможно най-ниската доза дигоксин при пациенти, лекувани със Symtuza. Дозата на дигоксин трябва внимателно да се титрира, за да се получи желания клиничен ефект, като се оценява общото клиничносъстояние на пациента. |
| АНТИБИОТИЦИ | ||
| Кларитромицин | Въз основа на теоретични съображения се очаква кларитромицин да повиши плазмените концентрации на дарунавир и/или кобицистат. (инхибиране на CYP3A) Концентрациите на кларитромицин може да се повишат при едновременно приложение с DRV/COBI.(инхибиране на CYP3A) | Необходимо е внимание, когато кларитромицин се комбинира със Symtuza.При пациенти с бъбречно увреждане трябва да се направи справка с Кратката характеристика на продукта на кларитромицин за препоръчителната доза. |
| АНТИКОАГУЛАНТИ/ ИНХИБИТОРИ НА ТРОМБОЦИТНАТА АГРЕГАЦИЯ | ||
| Апиксабан Ривароксабан | Въз основа на теоретични съображения, едновременното приложение на Symtuza с тези антикоагуланти може да повиши концентрациите на антикоагулантите (инхибиране на CYP3A и/или P-гликопротеин) | Едновременното приложение на Symtuza с директни перорални антикоагуланти, (DOAC), които се метаболизират от CYP3A4 и се транспортират от P-gp, не се препоръчва, тъй като това може да доведе до повишен риск откървене. |
| Дабигатран етексилат ЕдоксабанТикагрелорКлопидогрел | дабигатран етексилат (150 mg): дарунавир/кобицистат800/150 mg единичнадоза: дабигатран AUC ↑ 164% дабигатран Cmax ↑ 164%дарунавир/кобицистат 800/150 mg веднъж дневно: дабигатран AUC ↑ 88% дабигатран Cmax ↑ 99%Въз основа на теоретични съображения, едновременното приложение на DRV/COBI с тикагрелор може да повиши концентрациите на тикагрелор. (инхибиране на CYP3A и/или P-гликопротеин).Въз основа на теоретични съображения, едновременното приложение на Symtuza с клопидогрел се очаква да понижи плазмената концентрация на активния метаболит на клопидогрел, което може данамали антитромбоцитната му активност. | Необходимо е клинично наблюдение и намаляване на дозата, когато DOAC, транспортиран от P-gp, но неметаболизиран от CYP3A4, включително дабигатран етексилат и едоксабан, се прилага едновременно със Symtuza.Едновременното приложение на Symtuza с тикагрелор е противопоказано (вж.точка 4.3).Едновременното приложение на Symtuza и клопидогрел не се препоръчва. Препоръчва се употребата на други инхибитори на тромбоцитната агрегация, които не се повлияват от инхибиране или индукция на CYP (напр. прасугрел) (вж. точка 4.3). |
| Варфарин | Въз основа на теоретични съображения, DRV/COBI може да промени плазмените концентрации на варфарин. | Препоръчва се да се проследява международното нормализирано съотношение (INR), когато варфарин се прилага едновременно съсSymtuza. |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Карбамазепин Фенобарбитал ФенитоинОкскарбазепин | Въз основа на теоретични съображения се очаква тези антиконвулсанти да понижат плазмените концентрации на дарунавир и/или кобицистат и/или тенофовир алафенамид. (индукция на CYP3A и/или P-gp). | Едновременното приложение на Symtuza и тези антиконвулсанти е противопоказано (вж.точка 4.3).Едновременното приложение на Symtuza с окскарбазепин не се препоръчва. Трябва да се имат предвид алтернативни антиконвулсанти. |
| Клоназепам | Въз основа на теоретични съображения се очаква Symtuza да повиши концентрациите на клоназепам(инхибиране на CYP3A) | Препоръчва се клинично проследяване, когато Symtuza се прилага едновременно с клоназепам. |
| АНТИДЕПРЕСАНТИ | ||
| Билкови добавки Жълт кантарион | Въз основа на теоретични съображения се очаква жълтият кантарион да понижи плазмените концентрации на дарунавир и/или кобицистат и/или тенофовир алафенамид.(индукция на CYP3A и/или P-gp) | Едновременното приложение на жълт кантарион и Symtuza е противопоказано (вж.точка 4.3). |
| Пароксетин СертралинАмитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези антидепресанти.(инхибиране на CYP2D6 и/или CYP3A)Предишни данни с дарунавир, подсилен с ритонавир, обаче показват понижение на плазмените концентрации на тези антидепресанти (неизвестен механизъм); това може да бъде специфично за ритонавир.Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези антидепресанти.(инхибиране на CYP2D6 и/или CYP3A) | Ако тези антидепресанти трябва да се използват със Symtuza се препоръчва клинично проследяване, като може да се наложи коригиране на дозата на антидепресанта. |
| АНТИДИАБЕТНИ СРЕДСТВА | ||
| Метформин | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на метформин.(инхибиране на MATE1) | Препоръчва се внимателно клинично проследяване и коригиране на дозата на метформин при пациенти, които приемат Symtuza. |
| АНТИЕМЕТИЦИ | ||
| Домперидон | Не е проучено. | Едновременното приложение на домперидон със Symtuza е противопоказано. |
| АНТИМИКОТИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Клотримазол Флуконазол ИтраконазолИзавуконазол ПозаконазолВориконазол | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези антимикотични средства, а плазмените концентрации на дарунавир, кобицистат и/или тенофовир алафенамид може да се повишат от антимикотичните средства.(инхибиране на CYP3A и/или P-gp)Концентрациите на вориконазол може да се повишат или понижат при едновременно приложение с DRV/COBI. | Необходимо е внимание и се препоръчва клинично проследяване.Когато е необходимо едновременно приложение, дневната доза на итраконазол не трябва да надхвърля 200 mg.Вориконазол не трябва да се комбинира със Symtuza, освен ако оценката на съотношението полза/риск не оправдава употребата на вориконазол. |
| АНТИПОДАГРОЗНИ ЛЕКАРСТВА | ||
| Колхицин | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на колхицин.(инхибиране на CYP3A и/или на P-гликопротеин) | Ако е необходимо лечение със Symtuza се препоръчва намаление на дозата на колхицин или прекъсване на лечението с колхицин при пациенти с нормална бъбречна или чернодробна функция.Комбинацията на колхицин и Symtuza е противопоказана при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). |
| АНТИМАЛАРИЙНИ СРЕДСТВА | ||
| Артеметер/Лумефантрин | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на лумефантрин.(инхибиране на CYP3A) | Symtuza и артеметер/лумефантрин може да се използват без коригиране на дозата. Поради повишението на експозицията на лумефантрин обаче, комбинацията трябва да сеизползва внимателно. |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА | ||
| Рифампицин | Въз основа на теоретични съображения се очаква рифампицин да понижи плазмените концентрации на дарунавир и/или кобицистати/или тенофовир алафенамид. (индукция на CYP3A и/или P-gp) | Комбинацията на рифампицин и Symtuza е противопоказана (вж. точка 4.3). |
| Рифабутин Рифапентин | Въз основа на теоретични съображения се очаква тези антимикобактериални средства да понижат плазмените концентрации на дарунавир и/или кобицистат и/или тенофовир алафенамид. (индукция на CYP3A и/или P-gp) | Едновременното приложение на Symtuza с рифабутин и рифапентин не се препоръчва. Ако е необходимо комбинирането им, препоръчителната доза на рифабутин е 150 mg 3 пъти седмично в определени дни (напримерпонеделник-сряда-петък). Необходимо е по-стриктно проследяване за нежелани реакции, свързани с рифабутин, включително неутропения и увеит, поради очаквано повишение на експозицията на рифабутин. Допълнителното намаление на дозата на рифабутин не е проучвано.Трябва да се помни, че приложението два пъти седмично на 150 mg може да не осигури оптимална експозиция на рифабутин, като това води до риск от резистентност към рифампицин и неуспех на лечението. Трябва да се вземат предвид официалните указания за подходящо лечение на туберкулоза при HIV инфектирани пациенти.Тази препоръка е различна от дарунавир, подсилен с ритонавир. Консултирайте се с Кратката характеристика на продукта на дарунавир задопълнителни подробности. |
| АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези антинеопластични средства. (инхибиране на CYP3A) | Концентрациите на тези лекарствени продукти може да се повишат, когато се прилагат едновременно със Symtuza, което води до потенциал за повишен брой нежелани събития, обикновено свързани с тези лекарствени продукти.Необходимо е внимание когато се комбинира едно от тези антинеопластични средства със Symtuza. |
| Еверолимус Иринотекан | Съпътстваща употреба наеверолимус или иринотекан и Symtuza не се препоръчва. | |
| АНТИПСИХОТИЦИ/НЕВРОЛЕПТИЦИ | ||
| Перфеназин Рисперидон Тиоридазин | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези невролептици.(инхибиране на CYP3A, CYP2D6 и/или на P-gp) | Препоръчва се клинично проследяване, когато Symtuza се прилага едновременно с перфеназин, рисперидон или тиоридазин. При тези невролептици трябва да се има предвид намаляване на дозата на невролептика след едновременно приложение със Symtuza. |
| Луразидон Пимозид Кветиапин Сертиндол | Комбинацията на луразидон, пимозид, кветиапин или сертиндол и Symtuza е противопоказана (вж.точка 4.3). | |
| β-БЛОКЕРИ | ||
| Карведилол | Въз основа на теоретични | Препоръчва се клинично |
| Метопролол | съображения се очаква | проследяване, когато Symtuza |
| Тимолол | DRV/COBI да повиши | се прилага едновременно с |
| плазмените концентрации на тези | бета-блокери, като трябва да се | |
| бета-блокери. | помисли за по-ниска доза на | |
| (инхибиране на CYP2D6) | бета-блокера. | |
| БЛОКЕРИ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ | ||
| Амлодипин | Въз основа на теоретични | Препоръчва се клинично |
| Дилтиазем | съображения се очаква | проследяване, когато Symtuza |
| Фелодипин | DRV/COBI да повиши | се прилага едновременно с тези |
| Никардипин | плазмените концентрации на тези | лекарствени продукти. |
| Нифедипин | блокери на калциевите канали. | |
| Верапамил | (инхибиране на CYP3A) | |
| КОРТИКОСТЕРОИДИ | ||
| Кортикостероиди, метаболизирани предимно чрез CYP3A (включително бетаметазон, будезонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон) | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези кортикостероиди.(инхибиране на CYP3A) | Съпътстващата употреба на Symtuza и кортикостероиди (всички пътища на въвеждане), които се метаболизират чрез CYP3A, може да повиши риска от развитие на системни ефекти на кортикостероидите, включително синдром на Cushing и надбъбречна супресия. |
| Не се препоръчва едновременно прилагане с кортикостероиди, които се метаболизират чрез CYP3A, освен ако потенциалната полза за пациента не превишава риска, в който случай пациентите трябва да се наблюдават за системни кортикостероидни ефекти. | ||
| Трябва да се обмисли употребата на алтернативни кортикостероиди, които са по-слабо зависими от CYP3A метаболизма, напр. беклометазон, особено задългосрочна употреба. | ||
| Дексаметазон (за системно приложение) | Въз основа на теоретични съображения се очаква дексаметазон (за системно приложение), да понижи плазмените концентрации надарунавир и/или кобицистат. (индукция на CYP3A) | Дексаметазон за системно приложение трябва да се използва внимателно, когато се комбинира със Symtuza. |
| АНТАГОНИСТИ НА ЕНДОТЕЛИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ | ||
| Бозентан | Въз основа на теоретични съображения се очаква бозентан да понижи плазмените концентрации на дарунавир и/или кобицистат.(индукция на CYP3A)Очаква се Symtuza да повиши плазмените концентрации на бозентан.(инхибиране на CYP3A) | Едновременно приложение на Symtuza и бозентан не се препоръчва. |
| ПРОИЗВОДНИ НА ЕРГОАЛКАЛОИДИТЕ | ||
| напр. Дихидроерготамин Ергометрин ЕрготаминМетилергоновин | Въз основа на теоретични съображения, DRV/COBI може да повиши експозицията на производните наергоалкалоидите. | Едновременното приложение на Symtuza и производни на ергоалкалоидите е противопоказано (вж.точка 4.3). |
| АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА С ДИРЕКТНО ДЕЙСТВИЕ СРЕЩУ ВИРУСА НА ХЕПАТИТ C (HCV) | ||
| Инхибитори на NS3-4A | ||
| Елбасвир/гразопревир | Въз основа на теоретични съображения Symtuza може да повиши експозицията на гразопревир.(инхибиране на OATP1B и CYP3A) | Съпътстващата употреба на Symtuza с елбасвир/гразопревир е противопоказана (вж.точка 4.3). |
| Глекапревир/пибрентазвир | Въз основа на теоретични съображения DRV/COBI може да повиши експозицията на глекапревир и пибрентазвир.(P-gp, BCRP и/или OATP1B1/3 инхибиране) | Не се препоръчва Symtuza да се прилага едновременно с глекапревир/пибрентазвир. |
| Даклатасвир Ледипасвир Софосбувир | Въз основа на теоретични съображения не се очакват взаимодействия от клинично значение. | Symtuza и софосбувир, софосбувир/ледипасвир или даклатасвир могат да сеизползват едновременно без коригиране на дозата |
| Растителни продукти | ||
| Жълт кантарион (Hypericum perforatum) | Въз основа на теоретични съображения, жълт кантарион може значително да понижи експозициите на DRV/COBI (индукция на CYP3A4) и на TAF. (индукция на P-gp) | Съпътстващата употреба на Symtuza с тези лекарства е противопоказана (вж.точка 4.3). |
| ИНХИБИТОРИ НА HMG CO-A РЕДУКТАЗАТА | ||
| Аторвастатин Флувастатин Питавастатин Правастатин РозувастатинЛовастатин Симвастатин | Аторвастатин (10 mg веднъж дневно):аторвастатин AUC ↑ 290% аторвастатин Cmax ↑ 319% аторвастатин Cmin NDРозувастатин (10 mg веднъж дневно):розувастатин AUC ↑ 93% розувастатин Cmax ↑ 277% розувастатин Cmin NDВъз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на флувастатин, питавастатин, правастатин, ловастатин и симвастатин.(инхибиране на CYP3A и/или на транспорта) | Съпътстващата употребата на инхибитор на HMG CoA редуктазата и Symtuza може да повиши плазмените концентрации на липидопонижаващото средство, което може да доведе до нежелани реакции като миопатия.Когато е необходимо приложение на инхибитори на HMG CoA редуктазата и Symtuza се препоръчва да се започне с най-ниската доза и да се титрира до желания клиничен ефект, като се проследява безопасността.Съпътстващата употреба на Symtuza с ловастатин и симвастатин е противопоказана (вж. точка 4.3). |
| ДРУГИ ЛИПИДОМОДИФИЦИРАЩИ СРЕДСТВА | ||
| Ломитапид | Въз основа на теоретични съображения се очаква Symtuza да повиши експозицията на ломитапид при едновременно приложение.(инхибиране на CYP3A) | Едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3) |
| АНТАГОНИСТИ НА H2-РЕЦЕПТОРИТЕ | ||
| Циметидин Фамотидин Низатидин Ранитидин | Въз основа на теоретични съображения не се очакват механистични взаимодействие. | Symtuza може да се прилага едновременно с антагонисти наH2-рецепторите без коригиране на дозата. |
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | ||
| Циклоспорин Сиролимус ТакролимусЕверолимус | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези имуносупресори.(инхибиране на CYP3A) Очаква се едновременното приложение на циклоспорин да повиши плазмените концентрации на тенофовир алафенамид.(инхибиране на P-gp) | При едновременно приложение със Symtuza трябва да се проследява концентрацията на имуносупресора.Съпътстващата употреба на еверолимус и Symtuza не сепрепоръчва. |
| ИНХАЛАТОРНИ БЕТА АГОНИСТИ | ||
| Салметерол | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на салметерол.(инхибиране на CYP3A) | Съпътстващата употреба на салметерол и Symtuza не се препоръчва. Комбинацията може да доведе до повишен риск от сърдечно-съдови нежелани събития на салметерол, включително удължаване на QT интервала, сърцебиене и синусоватахикардия. |
| НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ/ЛЕЧЕНИЕ НА ОПИОИДНА ЗАВИСИМОСТ | ||
| Бупренорфин/налоксон | Въз основа на теоретични съображения, DRV/COBI може да повиши плазмените концентрации на бупренорфин и/или норбупренорфин. | При едновременно прилагане със Symtuza може да не бъде необходимо коригиране на дозата на бупренорфин, но се препоръчва внимателно клинично проследяване за признаци на опиатна токсичност. |
| Метадон | Въз основа на теоретични съображения, DRV/COBI може да повиши плазмените концентрации на метадон.При дарунавир, подсилен с ритонавир, е наблюдавано слабо понижение на плазмените концентрации на метадон.Консултирайте се с Кратката характеристика на продукта на дарунавир за допълнителни подробности. | Не се очаква коригиране на дозата на метадон, когато се започва едновременно приложение със Symtuza.Препоръчва се клинично проследяване, тъй като при някои пациенти може да бъде необходимо коригиране на поддържаща терапия. |
| Фентанил Оксикодон Трамадол | Въз основа на теоретични съображения, DRV/COBI може да повиши плазмените концентрации на тези аналгетици.(инхибиране на CYP2D6 и/или на CYP3A) | Препоръчва се клинично проследяване, когато Symtuza се прилага едновременно с тези аналгетици. |
| КОНТРАЦЕПТИВИ НА БАЗАТА НА ЕСТРОГЕНИ | ||
| Дроспиренон етинилестрадиол (3 mg/0,02 mg веднъж дневно)Етинил естрадиолНоретиндрон | дроспиренон AUC ↑ 58% дроспиренон Cmax ↑ 15% дроспиренон Cmin NDетинил естрадиол AUC ↓ 30% етинил естрадиол Cmax ↓ 14% етинил естрадиол Cmin NDВъз основа на теоретични съображения, DRV/COBI може да промени плазмените концентрации на норетиндрон. | Препоръчват се алтернативни или допълнителни контрацептивни мерки, когато контрацептиви на базата на естрогени се прилагат едновременно със Symtuza.Пациентките, използващи естрогени като хормонозаместителна терапия, трябва да се проследяват клинично за признаци на естрогенов дефицит.Когато Symtuza се прилага едновременно с продукти, съдържащи дроспиренон, се препоръчва клинично проследяване поради потенциалза хиперкалиемия. |
| ОПИОИДНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Налоксегол | Не е проучено. | Едновременното приложениена Symtuza и налоксегол е противопоказано. |
| ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗАТА ТИП 5 (PDE-5) | ||
| За лечение на еректилна дисфункцияСилденафил Тадалафил ВарденафилАванафил | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези инхибитори на PDE-5. (инхибиране на CYP3A) | Трябва да се внимава при съпътстващата употреба на инхибитори на PDE-5 със Symtuza за лечение на еректилна дисфункция. Ако има показания за съпътстваща употреба на Symtuza със силденафил, варденафил или тадалафил, се препоръчва силденафил в единична доза, ненадхвърляща 25 mg за48 часа, варденафил в единична доза, ненадхвърляща 2,5 mg за 72 часа, или тадалафил в единична доза, не надхвърляща 10 mg за 72 часа.Комбинацията на аванафил и Symtuza е противопоказана (вж.точка 4.3). |
| За лечение на белодробна артериална хипертонияСилденафил Тадалафил | Въз основа на теоретични съображения се очаквDRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези инхибитори на PDE-5. (инхибиране на CYP3A) | Безопасна и ефективна доза на силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония при едновременно приложение със Symtuza не е установена. Съществува повишен потенциал за нежелани събития, свързани със силденафил (включително зрителни нарушения, хипотония, продължителна ерекция и синкоп). Поради това едновременното приложение на Symtuza и силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония е противопоказано (вж.точка 4.3).Едновременното приложение на тадалафил със Symtuza за лечение на белодробна артериална хипертония не сепрепоръчва. |
| ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА | ||
| Дексланзопразол Езомепразол Ланзопразол Омепразол ПантопразолРабепразол | Въз основа на теоретични съображения, не се очакват механистични взаимодействия. | Symtuza може да се прилага едновременно с инхибитори на протонната помпа без коригиране на дозата. |
| СЕДАТИВНИ/СЪНОТВОРНИ СРЕДСТВА | ||
| Буспирон Клоразепат Диазепам Естазолам ФлуразепамМидазолам (за парентерално приложение)ЗолпидемМидазолам (за перорално приложение)Триазолам | Въз основа на теоретични съображения се очаква DRV/COBI да повиши плазмените концентрации на тези седативни/сънотворни средства. (инхибиране на CYP3A) | Препоръчва се клинично проследяване, когато Symtuza се прилага едновременно с тези седативни/сънотворни средства и трябва да се помисли за по-ниска доза на седативното/сънотворното средство.Symtuza трябва да се използва внимателно при едновременно парентерално приложение на мидазолам.Ако Symtuza се прилага едновременно с парентерален мидазолам, това трябва да се прави в интензивно отделение или при подобни условия, които осигуряват стриктно клинично проследяване и подходящо лечение в случай на респираторна депресия и/или продължително седиране.Трябва да се помисли за коригиране на дозата на мидазолам, особено ако се прилага повече от единична доза мидазолам.Едновременното перорално приложение на мидазолам или триазолам и Symtuza е противопоказано (вж.точка 4.3). |
| ЛЕЧЕНИЕ НА ПРЕЖДЕВРЕМЕННА ЕЯКУЛАЦИЯ | ||
| Дапоксетин | Не е проучено. | Едновременното приложение на Symtuza с дапоксетин епротивопоказано. |
| УРОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Фезотеродин Солифенацин | Не е проучено. | Да се прилага с повишено внимание. Да се проследява за нежелани реакции по отношение на фезотеродин и солифенацин. Може да е необходимо понижаване надозата на фезотеродин и солифенацин. |
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на Symtuza при бременни жени. Неголям обем данни за бременни жени (за изхода от 300 до 1 000 случая на бременност) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност на дарунавир, кобицистат или тенофовир алафенамид. Голям обем данни за бременни жени (за изхода от над 1 000 случая на бременност) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност, свързана с емтрицитабин.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти на дарунавир или емтрицитабин, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти на кобицистат или тенофовир алафенамид, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Лечението с дарунавир/кобицистат (две от съставките на Symtuza) по време на бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. точка 5.2), което може да бъде свързано с повишен риск от неуспех на лечението и повишен риск от предаване на HIV на детето. Затова лечение със Symtuza не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия със Symtuza, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.2 и 4.4).
Кърмене
Емтрицитабин се екскретира в кърмата. Не е известно дали дарунавир, кобицистат, или тенофовир алафенамид се екскретират в кърмата. Проучванията при животни показват, че дарунавир, кобицистат и тенофовир се екскретират в млякото. Проучвания при плъхове показват, че дарунавир се екскретира в млякото и при високи нива (1 000 mg/kg/дневно) води до токсичност в потомството.
Поради потенциала за нежелани реакции при естествено хранените кърмачета, жените трябва да се инструктират да не кърмят, ако получават Symtuza.
За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.
Фертилитет
Липсват данни относно ефекта на дарунавир, кобицистат, емтрицитабин или тенофовир алафенамид върху фертилитета при хора. Няма ефект върху чифтосването или фертилитета при животни (вж. точка 5.3). Въз основа на проучвания при животни, не се очаква ефект на Symtuza върху репродуктивността или фертилитета.
Symtuza повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да са информирани, че когато се лекуват със Symtuza, може да възникне замаяност (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Общият профил на безопасност на Symtuza се основава на данни от едно рандомизирано, двойносляпо, сравнително клинично изпитване фаза 2, GS-US-299-0102 (N= 103 на дарунавир/ кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид [D/C/F/TAF]), данни от 2 клинични изпитвания фаза 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 на D/C/F/TAF) и TMC114IFD3013
(EMERALD, N= 763 на D/C/F/TAF), и на всички налични данни от клиничните изпитвания и постмаркетинговото наблюдение на неговите компоненти. Тъй като Symtuza съдържа дарунавир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовир алафенамид, може да се очакват нежеланите реакции, свързани с всяко от отделните съединения.
Най-честите (> 5%) нежелани реакции, съобщавани при нелекувани досега пациенти в проучването фаза 2 (GS-US-299-0102) и фаза 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001, анализ на Седмица 96), са диария (22,6%), главоболие (13,1%), обрив (12,7%), гадене (9,7%), умора (8,0%) и коремна болка (5,8%).
Най-честите (> 5%) нежелани реакции, съобщавани при потиснати, лекувани преди това пациенти (EMERALD Проучване TMC114IFD3013, анализ на Седмица 96), са диария (10,5%), главоболие (10,4%), артралгия (7,7%), коремна болка (7,5%), умора (5,9%) и обрив (5,1%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) и категория по честота в Таблица 2. Категориите по честота са определени както следва: много чести (≥ 1/10), чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2
| Системо-органен клас по MedDRA Категория честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| чести | анемия |
| Нарушения на имунната система | |
| честинечести | (лекарствена) свръхчувствителноствъзпалителен синдром при имунно възстановяване |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| чести | захарен диабет, анорексия, |
| хиперхолестеролемия, | |
| повишенилипопротеини с ниска плътност, | |
| хипертриглицеридемия, хиперлипидемия, | |
| дислипидемия | |
| нечести | хипергликемия |
| Психични нарушения | |
| чести | ярки сънища |
| Нарушения на нервната система | |
| много честичести | главоболиезамаяност |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| много чести честинечести | диарияповръщане, гадене, коремна болка, раздуване на корема, диспепсия, метеоризъмостър панкреатит, повишени панкреатични ензими |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| честинечести | повишени чернодробни ензимиостър хепатита, цитолитичен хепатита |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| много чести | обрив (включително макуларен, макуло-папуларен, папуларен, еритематозен, сърбящ обрив, генерализиран обрив и алергичен дерматит) |
| чести | сърбеж, уртикария |
| нечести | ангиоедем |
| редкис неизвестна честота | лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптомиа, синдром на Stevens-Johnsonатоксична епидермална некролизаа, остра генерализирана екзантематозна пустулозаа |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| честинечести | артралгия, миалгияостеонекроза |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| редки | кристална нефропатия a§ |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| нечести | гинекомастияа |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| чести | астения, умора |
| Изследвания | |
| чести | повишен креатинин в кръвта |
а Допълнителни нежелани реакции, наблюдавани само с дарунавир/ритонавир в други клинични изпитвания или при постмаркетинговия опит
§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.
Описание на избрани нежелани реакции
Обрив
Обривът е честа нежелана реакция при пациенти, лекувани с дарунавир. Обривът е предимно лек до умерен, често възникващ в рамките на първите четири седмици на лечение и отзвучаващ при продължаване на приложението (вж. точка 4.4). В клиничните изпитвания фаза 2/3 за лечение на нелекувани досега пациенти 12,7% (59/465) от пациентите, получаващи Symtuza, са получили обрив (повечето степен 1), 1,5% (7/465) от пациентите са преустановили лечението поради обрив, от които един поради обрив и свръхчувствителност. В клиничното изпитване фаза 3 при потиснати, лекувани преди това пациенти (EMERALD Проучване TMC114IFD3013) 5,1% (39/763) от пациентите, получаващи Symtuza, са получили обрив (повечето степен 1), никой не е преустановил лечението поради обрив.
Метаболитни показатели
Теглото и нивата на липидите и глюкозата в кръвта може да се повишат по време на антиретровирусната терапия (вж. точка 4.4).
В клиничното изпитване фаза 3 на Symtuza при нелекувани досега пациенти се наблюдават повишения спрямо изходните стойности на липидните показатели на гладно общ холестерол, директен холестерол в липопротеини с ниска плътност (LDL) и липопротеини с висока плътност (HDL) и триглицериди на Седмица 48 и 96 (вж. Таблица 3). Медианата на повишението спрямо изходно ниво е по-голяма в групата с D/C/F/TAF в сравнение с групата с DRV/кобицистат (COBI) +F/тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) на Седмица 48.
Таблица 3
| Липиден показател | Медиана на изходно ниво | Повишаване на медианата от изходно ниво на | ||
| Седмица 48 D/C/F/TAF | Седмица 48 D/C + F/TDF | Седмица 96* D/C/F/TAF | ||
| Общ холестерол (mmol/l) | 4,22 | 0,74 | 0,27 | 0,88 |
| LDL холестерол (mmol/l) | 2,49 | 0,45 | 0,13 | 0,56 |
| HDL холестерол (mmol/l) | 1,08 | 0,12 | 0,04 | 0,13 |
| Триглицериди (mmol/l) | 1,09 | 0,28 | 0,16 | 0,33 |
p < 0,001 за всичките 4 липидни показателя при сравняване на D/C/F/TAF спрямо D/C + F/TDF на Седмица 48
* Няма данни за сравнителното лекарство след Седмица 48
Нарушения на мускулно-скелетната система
Повишена креатин фосфокиназа (CPK), миалгия, миозит и рядко рабдомиолиза се съобщават при употребата на HIV протеазни инхибитори, особено в комбинация с NRTIs.
Остеонекроза
Съобщават се случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоизвестни рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на CART. Честотата е неизвестна (вж. точка 4.4).
Възпалителен синдром при имунно възстановяване
При HIV инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит по времето на CART може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или резидуални опортюнистични инфекции. Съобщават се също автоимунни нарушения (като болестта на Graves и автоимунен хепатит).
Съобщаваното време до началото обаче варира много и тези събития може да възникнат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Кървене при пациенти с хемофилия
Има съобщения за повишено спонтанно кървене при пациенти с хемофилия, получаващи антиретровирусни протеазни инхибитори (вж. точка 4.4).
Понижаване на изчисления креатининов клирънс
Кобицистат повишава серумния креатинин поради инхибиране на тубулната секреция на креатинина, без да засяга бъбречната гломерулна функция, оценена, например, с помощта на Цистатин C (Cyst C) като маркер за филтрация.
В клиничното изпитване фаза 3 на Symtuza при нелекувани досега пациенти повишения на серумния креатинин и понижения на eGFRCG настъпват при първата оценка в хода на лечението (Седмица 2) и остават стабилни до 96 седмици. На Седмица 48 промените спрямо изходно ниво са по-малки при D/C/F/TAF отколкото при D/C+F/TDF. Медианата на промяната на eGFRCG е
-5,5 ml/min при D/C/F/TAF и -12,0 ml/min при D/C+F/TDF (p < 0.001). Когато се използва Cyst C като маркер за филтрация, медианата на промените на изчислената скорост на гломерулна филтрация, изчислена с помощта на формулата CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC ), са съответно
4,0 ml/min/1.73 m2 и 1,6 ml/min/1.73 m2 (p = 0,001). На Седмица 96 медианата на промяната на eGFRCG е -5,2 ml/min при D/C/F/TAF. Като се използва Cyst C като маркер на филтрацията, медианата на промяната на изчислената скорост на гломерулна филтрация, изчислена с помощта на формулата CKD-EPI (eGFRCKD-EPI Cyst C) (N = 22), е +4,4 ml/min/1,73 m2 при D/C/F/TAF.
Педиатрична популация
Безопасността на Symtuza при педиатрични пациенти не е изследвана. Безопасността на компонентите на Symtuza обаче е оценена в клиничното изпитване TMC114-C230 (N = 12) за дарунавир с ритонавир и GS-US-292-0106 (N = 50) за комбинация с фиксирана доза, съдържаща елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовир алафенамид. Данните от тези проучвания показват, че общият профил на безопасност на компонентите на Symtuza при педиатрични пациенти на възраст 12 до < 18 години с тегло най-малко 40 kg е подобен на профила, наблюдаван при възрастната популация (вж. точка 5.1).
Други специални популации
Пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B и/или хепатит C
Има ограничена информация за употребата на компонентите на Symtuza при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B и/или C.
Сред 1 968 лекувани преди това пациенти, получаващи дарунавир едновременно с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, 236 пациенти са коинфектирани с хепатит B или C. При едновременно инфектираните пациенти вероятността да имат повишение на чернодробните трансаминази на изходно ниво и в хода на лечението е по-голяма отколкото при болните без хроничен вирусен хепатит. Безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир и кобицистат като комбинирана таблетка с фиксирани дози е оценена при приблизително 70 пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, получаващи лечение за HIV в едно открито клинично изпитване (GS-US-292-1249). Въз основа на този ограничен опит профилът на безопасност на емтрицитабин/тенофовир алафенамид при пациенти с коинфекция с HIV/HBV е подобен на профила при пациенти с моноинфекция с HIV-1 (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът с остро предозиране със Symtuza при хора е ограничен.
Ако настъпи предозиране, пациентът трябва да се наблюдава за признаци на токсичност (вж. точка 4.8).
Няма специфичен антидот при предозиране със Symtuza. Лечението на предозирането със Symtuza се състои от общи поддържащи мерки, включващи проследяване на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничното състояние на пациента.
Тъй като дарунавир и кобицистат се свързват с плазмените протеини във висока степен, малко вероятно е те да се отстранят в значителна степен чрез хемодиализа или перитонеална диализа. Емтрицитабин може да се отстрани чрез хемодиализа, която отстранява приблизително 30% от дозата на емтрицитабин за период на диализа от 3 часа, започнала в рамките на 1,5 часа от приложението на емтрицитабин. Тенофовир се отстранява ефективно чрез хемодиализа с коефициент на екстракция от приблизително 54%. Не е известно дали емтрицитабин или тенофовир могат да се отстранят чрез перитонеална диализа.
Фармакологични свойства - Symtuza 800 mg / 150 mg / 200 mg / 10 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, антивирусни средства за лечение на HIV инфекция, комбинации, ATC код: J05AR22
Механизъм на действие
Дарунавир е инхибитор на димеризацията и на каталитичната активност на HIV-1 протеазата (KD от 4,5 x 10-12M). Той селективно инхибира разцепването на кодираните Gag-Pol полипротеини на HIV в инфектираните от вируса клетки, като по този начин предотвратява образуването на зрели инфекциозни частици на вируса.
Кобицистат е инхибитор на подсемейството CYP3A на цитохром P450. Инхибирането на CYP3A-медиирания метаболизъм от кобицистат повишава системната експозиция на субстрати
на CYP3A като дарунавир, чиято бионаличност е ограничена и полуживотът е скъсен поради CYP3A-зависим метаболизъм.
Емтрицитабин е нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NRTI) и нуклеозиден аналог на 2’-дезоксицитидин. Емтрицитабин се фосфорилира от клетъчните ензими като образува емтрицитабин трифосфат. Емтрицитабин трифосфат инхибира репликацията на HIV посредством инкорпориране във вирусната ДНК чрез обратната транскриптаза (RT) на HIV, което води до прекъсване на ДНК веригата.
Тенофовир алафенамид е нуклеотиден инхибитор на обратната транскриптаза (NtRTI) и фосфоноамидатно предлекарство на тенофовир (аналог на 2’-дезоксиаденозин монофосфат). Тенофовир алафенамид прониква в клетките и поради повишена плазмена стабилност и вътреклетъчно активиране посредством хидролиза от катепсин A, тенофовир алафенамид по-ефективно от тенофовир дизопроксил концентрира тенофовир в мононуклеарните клетки от периферната кръв (PBMC) (включително лимфоцитите и други HIV таргетни клетки) и в макрофагите. Впоследствие тенофовир се фосфорилира вътреклетъчно до фармакологично активния метаболит тенофовир дифосфат. Тенофовир дифосфат инхибира репликацията на HIV посредством инкорпориране във вирусната ДНК чрез HIV RT, което води до прекъсване на ДНК веригата.
Антивирусна активност in vitro
Дарунавир, емтрицитабин и тенофовир алафенамид показват адитивни до синергични антивирусни ефекти в клетъчни култури при проучванията с комбинация от две лекарства.
Дарунавир показва активност срещу лабораторни щамове и клинични изолати на HIV-1 и лабораторни щамове на HIV-2 при остро инфектирани T-клетъчни линии, човешки PBMCs и човешки моноцити/макрофаги със стойности на медианата на EC50, вариращи от 1,2 до 8,5 nM (0,7 до 5,0 ng/ml). Дарунавир показва антивирусна активност in vitro срещу широк панел от HIV-1 група M (A, B, C, D, E, F, G) и група O първични изолати със стойности на EC50, вариращи от < 0,1 до 4,3 nM. Тези стойности на EC50 са доста под 50% от диапазона на концентрацията за клетъчна токсичност от 87 µM до > 100 µM.
Кобицистат не притежава измерима антивирусна активност срещу HIV-1 и не е антагонист на антивирусния ефект на дарунавир, емтрицитабин или тенофовир.
Антивирусната активност на емтрицитабин срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена на лимфобластоидни клетъчни линии, клетъчна линия MAGI CCR5 и PBMCs.
Стойностите на EC50 за емтрицитабин са в границите от 0,0013 до 0,64 μM. Емтрицитабин показва антивирусна активност в клетъчни култури срещу HIV-1 подтипове A, B, C, D, E, F и G (стойностите на EC50 варират от 0,007 до 0,075 μM) и показва щам-специфична активност срещу HIV-2 (стойностите на EC50 варират от 0,007 до 1,5 μM).
Антивирусната активност на тенофовир алафенамид срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 подтип B е оценена на лимфобластоидни клетъчни линии, PBMCs, първични моноцитни/макрофагни клетки и CD4+-T лимфоцити. Стойностите на EC50 за тенофовир алафенамид са в границите от 2,0 до 14,7 nM. Тенофовир алафенамид показва антивирусна активност в клетъчни култури срещу всички HIV-1 групи (M, N и O), включително подтипове A, B, C, D, E, F и G (стойностите на EC50 варират от 0,10 до 12,0 nM) и показва щам-специфична активност срещу HIV-2 (стойностите на EC50 варират от 0,91 до 2,63 nM).
Резистентност
Селекцията in vitro на вирус, резистентен на дарунавир, от див тип HIV-1, е продължителна (> 3 години). Селектираните вируси не могат да растат при наличие на концентрации на дарунавир над 400 nM. Вирусите, селектирани при тези условия и показващи намалена
чувствителност към дарунавир (граници: 23-50 пъти), имат 2 до 4 аминокиселинни субституции в протеазния ген. Намалената чувствителност към дарунавир на селектираните вируси в експеримента не може да се обясни с появата на тези мутации в протеазата.
In vivo, мутациите, свързани с резистентността към дарунавир (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V) в HIV-1 протеазата, са получени от данни от клиничното изпитване при пациенти, лекувани с АRT, всички от които са били лекувани с протеазен инхибитор.
Намалената чувствителност към емтрицитабин е свързана с M184V/I мутации в HIV-1 RT.
HIV-1 изолати с намалена чувствителност към тенофовир алафенамид експресират K65R мутация в HIV-1 RT. Освен това, K70E мутация е наблюдавана временно в HIV-1 RT. HIV-1 изолати с K65R мутация имат нискостепенна намалена чувствителност към абакавир, емтрицитабин, тенофовир и ламивудин.
Настъпила резистентност при HIV-1 инфектирани, нелекувани досега и вирусологично потиснати пациенти
За 96 седмици на лечение в проучванията фаза 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER) при нелекувани досега пациенти и TMC114IFD3013 (EMERALD) при вирусологично потиснати, лекувани преди това пациенти, изследване за резистентност е извършено на проби от пациенти с вирусологичен неуспех, определен по протокола (PDVF), които имат HIV-1 РНК
≥400 копия/ml по време на неуспеха или в по-късните времеви точки. Настъпилата резистентност в групите със Symtuza е показана на Таблица 4. Няма наблюдавани мутации, свързани с резистентност към DRV, първични PI или TDF/TAF мутации.
Таблица 4: Настъпила резистентност в клиничните изпитвания AMBER и EMERALD (Седмица 96) Участни Участни ци с Участници с PDVF, оценени за резистентно Участници с ≥1 настъпила RAM, n (%) Протеаза Обратна транскриптаза Група на ци, PDVF, ст, Първични TDF/| Проучване | лечение | n | n (%) | n (%) | PI/DRV | TAF FTC |
| TMC114FD2HTX3001 | Symtuza | 362 | 15 (4,1) | 9 (2,5) | 0 | 0 1(M184I/V)a |
| TMC114IFD3013 | Symtuza | 763 | 24 (3,1) | 4 (0,5) | 0 | 0 0 |
| Общо фаза 3 | Symtuza | 1 125 | 39 (3,5) | 13 (1,2) | 0 | 0 1 (0,1) |
a Наблюдавана на Седмица 36 M184M/I/V, придаваща резистентност към FTC. Този участник има K103N мутация при скринирането, показваща предадена NNRTI резистентност.
DRV = дарунавир; FTC = емтрицитабин; PDVF = вирусологичен неуспех, определен в протокола; PI = протеазен
инхибитор; RAM = мутация, свързана с резистентност; TDF = тенофовир дизопроксил фумарат; TAF = тенофовир алафенамид
Кръстосана резистентност при HIV-1 инфектирани, нелекувани и вирусологично потиснати пациенти
Вирус, резистентен на емтрицитабин, с M184M/I/V мутация има кръстосана резистентност към ламивудин, но запазва чувствителност към абакавир, ставудин, тенофовир и зидовудин.
Клинични данни
Нелекувани досега пациенти с HIV-1
В двойносляпото клинично проучване фаза 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER) нелекувани досега пациенти са рандомизирани за получаване на Symtuza (N = 362) или комбинирано лечение с комбинация от фиксирани дози дарунавир и кобицистат и комбинация от фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат (F/TDF) (N = 363) веднъж дневно.
Вирусологичният отговор е определен като < 50 копия/ml при използване на подхода snapshot алгоритъм (вж. Таблица 5).
Медианата на възрастта при общо 725 пациенти е 34 години (граници 18-71), 88,3% са мъже, 83,2% са от бялата раса, 11,1% са чернокожи, 1,5% са от азиатски произход. Средната изходна стойност на плазмената HIV-1 РНК и медианата на изходния брой CD4+ клетки е съответно 4,48 log10 копия/ml (SD = 0,61) и 453 x 106 клетки/l (граници 38 – 1 456 x 106 клетки/l).
| Таблица 5: Вирусологични резултати в AMBER на Седмица 48 и 96 (snapshot алгоритъм на FDA) | |||
| Седмица 48 | Седмица 96* | ||
| SymtuzaN = 362 | DRV/COBI+F/TDFN = 363 | SymtuzaN = 362 | |
| Вирусологичен отговор, % | |||
| HIV-1 РНК <50 копия/ml | 91,4% | 88,4% | 85,1% |
| Разлика в лечениетоa | 2,7 (95% CI: -1,6; 7,1) | - | |
| Вирусологичен неуспехб | 4,4% | 3,3% | 5,5% |
| HIV-1 РНК ≥50 копия/ml | 2,5% | 2,5% | 1,7% |
| Вирусологичен неуспех, водещ до преустановяване | 0,3% | 0 | 1,4%г |
| Изпитваното лекарство е преустановено поради други причини и последната налична стойност на HIV-1 РНК е ≥50 копия/ml | 1,7% | 0,8% | 2,5% |
| Липса на вирусологични даннив | 4,1% | 8,3% | 9,4% |
| Причини | |||
| Клиничното изпитване е преустановено поради нежелано събитие или смърт | 2,2% | 4,4% | 2,2% |
| Изпитваното лекарство е преустановено поради други причини и последната налична стойност на HIV-1 РНК е≥50 копия/ml | 1,1% | 2,5% | 5,8% |
| Липсват данни по време на прозореца, но участието в изпитването продължава | 0,8% | 1,4% | 1,4% |
| Вирусологичен отговор (HIV-1-РНК <50копия/ml; snapshot анализ) по подгрупи, n/N (%) | |||
| Възраст<50 години≥50 години | 299/326 (91,7%)32/36 (88,9%) | 293/331 (88,5%)28/32 (87,5%) | 276/326 (84,7%)32/36 (88,9%) |
| ПолМъже Жени | 292/318 (91,8%)39/44 (88,6%) | 289/322 (89,8%)32/41 (78,0%) | 270/318 (84,9%)38/44 (86,4%) |
| РасаЧернокожи Нечернокожи | 34/40 (85,0%)281/305 (92,1%) | 34/40 (85,0%)275/309 (89,0%) | 28/40 (70,0%)266/305 (87,2%) |
| Изходен вирусен товар≤100 000 копия/ml>100 000 копия/ml | 278/303 (91,7%)53/59 (89,8%) | 265/293 (90,4%)56/70 (80,0%) | 260/303 (85,8%)48/59 (81,4%) |
| Изходен брой CD4+ клетки<200 клетки/mm3≥200 клетки/mm3 | 16/22 (72,7%)315/340 (92,6%) | 25/29 (86,2%)296/334 (88,6%) | 16/22 (72,7%)292/340 (85,9%) |
| Средна промяна на броя CD4+ клетките от изходното ниво | 188,7 | 173,8 | 228,8 |
a Въз основа на MH тест, коригиран по страти, където факторите за стратифициране са ниво на HIV-1 РНК (≤100 000 или > 100 000 копия/ml) и CD4+ клетки (< 200 или ≥200 клетки/µl).
б Включва участници с HIV-1 РНК ≥ 50 копия/ml в прозореца на Седмица 48/96; лица, които са преустановили
участието си рано поради липса или загуба на ефикасност според оценката на изследователя; лица, които са преустановили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса или загуба на ефикасност и по времето на преустановяване са имали HIV-1 РНК ≥ 50 копия/ml.
в Прозорец на Седмица 48: Ден 295 – Ден 378; прозорец на Седмица 96: Ден 631 – Ден 714
г Пет участници са преустановили участието си в проучването поради причини, свързани с ефикасността, според оценката на изследователя (решение на лекаря), от които 3 са с последна стойност на HIV-1 РНК <50 копия/ml по време на лечението.
* Няма данни за сравнителното лекарство след Седмица 48
Промени в измерванията на костната минерална плътност
В проучването фаза 3 TMC114FD2HTX3001 при нелекувани досега пациенти Symtuza се свързва с липса или по-малко намаляване на костната минерална плътност (BMD) в сравнение с
(DRV/COBI+F/TDF), измерено чрез DXA анализ на бедрото (процентна промяна на средната стойност на най-малките квадрати: 0,17% спр. -2,69%, p < 0,001) и на лумбалния отдел на гръбначния стълб (процентна промяна на средната стойност на най-малките квадрати: -0,68% спр. -2,38%, p=0,004) след 48 седмици на лечение. След 96 седмици на лечение със Symtuza процентът (95% CI) на промяната спрямо изходно ниво на BMD в областта на таза и гръбначния стълб е съответно: -0,26 (-0,96; 0,45) % и -0,93 (-1,82; -0,05) %.
Промени в измерванията на бъбречната функция
В проучвания при нелекувани досега пациенти Symtuza се свързва с по-слабо въздействие върху прогнозната скорост на гломерулна филтрация по метода на Cockcroft-Gault в сравнение с контролната група (DRV/COBI+F/TDF).
Лекувани преди това пациенти с HIV-1
Клиничното изпитване фаза 3 TMC114IFD3013 (EMERALD) оценява ефикасността на Symtuza при вирусологично потиснати (HIV-1 РНК под 50 копия/ml) пациенти, инфектирани с HIV-1. Пациентите са вирусологично потиснати в продължение на най-малко 2 месеца и имат повишение на вирусния товар над 50 HIV-1 РНК копия/ml не повече от веднъж през годината, предшестваща включването в изпитването. Позволено е включването в проучването на пациенти с предишен неуспех при лечение с която и да е ARV схема на лечение, несъдържаща дарунавир. Пациентите нямат анамнеза за вирусологичен неуспех при схеми на лечение на базата на дарунавир и нямат RAMs към дарунавир при наличие на исторически генотипи.
Пациентите са били на стабилна ARV схема на лечение (в продължение на най-малко
6 месеца), състояща се от подсилен протеазен инхибитор [или дарунавир веднъж дневно, или атазанавир (и двата подсилени с ритонавир или кобицистат) или лопинавир с ритонавир], комбиниран с емтрицитабин и TDF. Те или са преминали към лечение със Symtuza (N = 763), или са продължили своята схема на лечение (N = 378) (рандомизирани 2:1).
Медианата на възрастта на пациентите е 46 години (граници 19-78), 82% са мъже, 75,5% са от бялата раса, 20,9% са чернокожи, а 2,3% са от азиатски произход. Медианата на изходния брой CD4+ клетки е 628 x 106 клетки/mm3 (граници 111-1 921 x 106 клетки/mm3). Вирусологичните резултати на Седмица 48 и 96 в клиничното изпитване EMERALD са дадени в Таблица 6.
| Таблица 6: Вирусологични резултати на Седмица 48 и 96 в клиничното изпитване EMERALD | |||
| Седмица 48 | Седмица 96* | ||
| SymtuzaN = 763 | bPI+F/TDFN = 378 | SymtuzaN = 763 | |
| Кумулативен вирусологичен ребаунд, определен по протоколаa, % | |||
| Честота на вирусологичен ребаунд, определен по протокола | 2,5% | 2,1% | 3,1% |
| (95% CI)б | (1,5; 3,9) | (0,9; 4,1) | (2,0; 4,6) |
| Разлика в процентите | 0,4 (95% CI: -1,5; 2,2) | - | |
| Резултати по snapshot алгоритъм на FDA | |||
| HIV-1 РНК <50 копия/ml | 94,9% | 93,7% | 90,7% |
| Вирусологичен неуспехв | 0,8% | 0,5% | 1,2% |
| Разлика в лечениятаг | 0,3 (95% CI: -0,7; 1,2) | - | |
| HIV-1 РНК ≥50 копия/ml | 0,5% | 0,5% | 0,7%е |
| Вирусологичен неуспех – водещ до преустановяване | 0 | 0 | 0 |
| Вирусологичен неуспех – преустановен поради друга причина, като последната налична стойност е HIV-1 РНК ≥50 копия/ml | 0,3% | 0 | 0,5% |
| Липса на вирусологични данни д | 4,3% | 5,8% | 8,1% |
| Причини | |||
| Преустановен поради нежелано събитие или смърт | 1,4% | 1,1% | 2,4% |
| Преустановен поради други причини | 2,5% | 4,2% | 5,0% |
| Липсват данни по време на прозореца, но участието в изпитването продължава | 0,4% | 0,5% | 0,8% |
| Кумулативен вирусологичен ребаунд, определен по протокола, по подгрупи, % | |||
| Възраст<50 години≥50 години | 13/507 (2,6%)6/256 (2,3%) | 7/252 (2,8%)1/126 (0,8%) | 18/507 (3,6%)6/256 (2,3%) |
| ПолМъже Жени | 14/623 (2,2%)5/140 (3,6%) | 7/313 (2,2%)1/65 (1,5%) | 20/623 (3,2%)4/140 (2,9%) |
| РасаЧернокожи Нечернокожи | 6/155 (3,9%)13/597 (2,2%) | 1/82 (1,2%)7/293 (2,4%) | 7/155 (4,5%)17/597 (2,8%) |
| Предишен ARV неуспех0≥1 | 16/647 (2,5%)3/116 (2,6%) | 8/325 (2,5%)0/53 (0%) | 19/647 (2,9%)5/116 (4,3%) |
a 2 последователни измервания на HIV-1 РНК ≥ 50 копия/ml или в случай на преустановяване или в Седмица 48/96 по каквато и да е причина, (еднократно) HIV-1 РНК ≥ 50 копия/ml на изходно ниво (включено)
б Двустранен Exact Clopper-Pearson 95% CI
в Включени участници, които имат ≥ 50 копия/ml в прозореца на Седмица 48/96; лица, които са преустановили участието си рано поради липса или загуба на ефикасност според оценката на изследователя; лица, които са преустановили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса или загуба на ефикасност и по времето на преустановяване са имали вирусна стойност ≥ 50 копия/ml.
г Въз основа на MH тест, коригиран по bPI при скринирането (ATV с rtv или COBI, DRV с rtv или COBI, LPV с rtv)
д Прозорец на Седмица 48: Ден 295 – Ден 378; прозорец на Седмица 96: Ден 631 – Ден 714
е При тези участници са наблюдавани следните стойности на вирусния товар на Седмица 96: 54 копия/ml, 78 копия/ml, 111 копия/ml, 152 копия/ml и 210 копия/ml.
* Няма данни за сравнителното лекарство след Седмица 48
Педиатрична популация
Употребата на Symtuza при пациенти в юношеска възраст, нелекувани с АRT, от 12 години до
< 18 години и с тегло най-малко 40 kg се подкрепя от две клинични изпитвания при HIV-1 инфектирани педиатрични пациенти (TMC114-C230 и GS-US-292-0106). За повече подробности вижте информацията за предписване на дарунавир и емтрицитабин/тенофовир алафенамид.
Проведено е едно открито клинично изпитване фаза 2 (TMC114-C230) за оценка на фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на дарунавир с ниска доза ритонавир при 12 педиатрични HIV-1 инфектирани пациенти, нелекувани с АRT, на възраст 12 до под 18 години и с тегло най-малко 40 kg. Тези пациенти получават дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно в комбинация с други антиретровирусни средства. Вирусологичният отговор е определен като понижение на вирусния товар на HIV-1 РНК в плазмата от най-малко 1,0 log10 спрямо изходното ниво (вж. Таблица 7).
| Таблица 7: Вирусологичен резултат при нелекувани с АRT юноши на Седмица 48 (TLOVR алгоритъм) | |
| TMC114-C230 | |
| Резултати на Седмица 48 | Дарунавир/ритонавир (N = 12) |
| HIV-1 РНК < 50 копия/mla | 83,3% (10) |
| Медиана на промяната на процентна на CD4+ спрямо изходно ниво | 14 |
| Средна промяна в броя на CD4+ клетки спрямо изходно ниво б | 221 |
| ≥ 1,0 log10 понижение спрямо изходно ниво на вирусния товар в плазмата | 100% |
a Приписана стойност според алгоритъма TLOVR.
б При лицата, незавършили проучването, се отбелязва неуспех: при пациенти, които са прекъснали преждевременно, промяната е равна на 0.
В проучването GS-US-292-0106 ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир алафенамид са оценени в едно открито проучване, при което 50 инфектирани с HIV-1, нелекувани досега юноши получават емтрицитабин и тенофовир
алафенамид (10 mg) с елвитегравир и кобицистат като комбинирана таблетка с фиксирани дози. Пациентите имат медиана на възрастта от 15 години (диапазон: 12-17), като 56% са жени, 12% са от азиатски произход, а 88% са чернокожи. На изходно ниво медианата на плазмената HIV-1 РНК е 4,7 log10 копия/ml, медианата на броя на CD4+ клетки е 456 клетки/mm3 (диапазон:
95-1 110), а медианата на CD4+ % е 23% (диапазон: 7-45%). Като цяло, 22% имат изходни
стойности на плазмена HIV-1 РНК > 100 000 копия/ml. На 48 седмица 92% (46/50) постигат HIV-1 РНК < 50 копия/ml, подобно на степента на отговор в проучванията с нелекувани, инфектирани с HIV-1 възрастни. Средното повишение спрямо изходното ниво на броя на CD4+ клетки на Седмица 48 е 224 клетки/mm3. Не се установява настъпване на резистентност към E/C/F/TAF (елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид) до Седмица 48.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Symtuza в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на HIV-1 инфекция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Бионаличността на всички компоненти на Symtuza е сравнима с тази, когато дарунавир 800 mg, кобицистат 150 mg и емтрицитабин/тенофовир алафенамид 200/10 mg са прилагани едновременно като отделни лекарствени форми. Биоеквивалентността е установена след приложение на единична доза след хранене при здрави лица (N = 96).
Абсорбция
Абсолютната бионаличност на еднинична доза от 600 mg дарунавир самостоятелно е приблизително 37% и се повишава до приблизително 82% при наличие на 100 mg два пъти дневно ритонавир. Абсолютната бионаличност на емтрицитабин 200 mg капсули е 93%.
Всички компоненти бързо се абсорбират след перорално приложение на Symtuza при здрави лица. Максимални плазмени концентрации на дарунавир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовир алафенамид се достигат съответно след 4,00, 4,00, 2,00 и 1,50 часа след приложението. Бионаличността на компонентите на Symtuza не се повлиява, когато се прилагат перорално като разделена таблетка в сравнение с цялата таблетка.
Експозицията на дарунавир и кобицистат, приложени като Symtuza, е съответно с 30-45% и 16-29% по-ниска на гладно в сравнение след хранене. При емтрицитабин Cmax е 1,26 пъти по-висока на гладно, а площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) е сравнима на
гладно и след хранене. При тенофовир алафенамид Cmax е 1,82 пъти по-висока на гладно, а AUC е 20% по-ниска до сравнима на гладно и след хранене. Symtuza таблетки трябва да се приемат с храна. Видът на храната не повлиява експозицията на Symtuza.
Разпределение
Дарунавир
Дарунавир се свързва с плазмените протеини приблизително 95%. Дарунавир се свързва предимно с плазмения α1-кисел гликопротеин.
След интравенозно приложение обемът на разпределение на дарунавир самостоятелно е
88,1 ± 59,0 l (средно ± SD) и се повишава до 131 ± 49,9 l (средно ± SD) при наличие на 100 mg ритонавир два пъти дневно.
Кобицистат
Кобицистат се свързва с човешките плазмени протеини от 97% до 98% и средното съотношение на концентрацията в плазмата спрямо това в кръвта е приблизително 2.
Емтрицитабин
Свързването на емтрицитабин с човешките плазмени протеини in vitro е < 4% и не зависи от концентрацията в границите от 0,02-200 µ/ml. При максималната плазмена концентрация
средното съотношение на концентрацията плазма/кръв е приблизително 1,0, а средното съотношение на концентрацията плазма/сперма е приблизително 4,0.
Тенофовир алафенамид
Свързването на тенофовир с човешките плазмени протеини in vitro е < 0,7% и не зависи от концентрацията в границите от 0,01-25 µ/ml. Свързването на тенофовир алафенамид с човешките плазмени протеини еx vivo в проби, събрани по време на клиничните изпитвания, е приблизително 80%.
Биотрансформация
Дарунавир
Опити in vitro с човешки чернодробни микрозоми (HLMs) показват, че дарунавир претърпява предимно оксидативен метаболизъм. Дарунавир се метаболизира в голяма степен от чернодробната CYP система и почти изключително от изоензим CYP3A4. Едно клинично изпитване с [14C]-дарунавир при здрави доброволци показва, че по-голямата част от радиоактивността в плазмата след единична доза от 400/100 mg дарунавир с ритонавир се дължи на основното активно вещество. Най-малко 3 оксидативни метаболита на дарунавир са установени при хора. Всичките показват активност, която е най-малко 10 пъти по-ниска от активността на дарунавир срещу див тип HIV.
Кобицистат
Кобицистат се метаболизира посредством оксидиране, медиирано от CYP3A (по-голямата част) и от CYP2D6 (по-малката част), и не претърпява глюкурониране. След перорално приложение на [14C]-кобицистат 99% от радиоактивността в плазмата се дължи на непроменен кобицистат. Ниски нива на метаболити са наблюдавани в урината и фекалиите и те не допринасят за CYP3A инхибиторната активност на кобицистат.
Емтрицитабин
Проучвания in vitro показват, че емтрицитабин не инхибира човешките CYP ензими. След приложение на [14C]-емтрицитабин цялата доза на емтрицитабин се открива в урината (приблизително 86%) и фекалиите (приблизително 14%). Тринадесет процента от дозата се откриват в урината като три предполагаеми метаболита. Биотрансформацията на емтрицитабин включва оксидиране на тиоловата група, като се образуват 3’-сулфоксидни диастереомери (приблизително 9% от дозата), и конюгиране с глюкуронова киселина, като се образува
2’-O-глюкуронид (приблизително 4% от дозата). Не се установяват други метаболити.
Тенофовир алафенамид
Метаболизмът е основният път на елиминиране на тенофовир алафенамид при хора, което представлява > 80% от пероралната доза. Проучвания in vitro показват, че тенофовир алафенамид се метаболизира до тенофовир (основен метаболит) от катепсин A в PBMCs (включително лимфоцити и други HIV таргетни клетки) и в макрофагите и от карбоксилестераза-1 в хепатоцитите. In vivo тенофовир алафенамид се хидролизира в клетките, като се образува тенофовир (основен метаболит), който се фосфорилира до активния метаболит тенофовир дифосфат.
In vitro тенофовир алафенамид не се метаболизира от CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид се метаболизира в минимална степен от CYP3A4. След едновременно приложение с умерения индуктор на CYP3A ефавиренц, експозицията на тенофовир алафенамид не се повлиява значимо. След приложение на тенофовир алафенамид [14C]-радиоактивността в плазмата показва зависим от времето профил, като тенофовир алафенамид е преобладаващото съединение в първите няколко часа, а пикочната киселина – през останалия период.
Елиминиране
Дарунавир
След доза от 400/100 mg [14C]-дарунавир с ритонавир приблизително 79,5% и 13,9% от приложената доза [14C]-дарунавир се откриват съответно във фекалиите и в урината. На
непроменения дарунавир се падат приблизително 41,2% и 7,7% от приложената доза съответно във фекалиите и в урината.
Интравенозният клирънс на дарунавир (150 mg) самостоятелно и при наличие на ниска доза (100 mg) ритонавир е съответно 32,8 l/h и 5,9 l/h. Медианата на терминалния плазмен полуживот на дарунавир след приложение на Symtuza е 5,5 часа.
Кобицистат
След перорално приложение на [14C]-кобицистат 86% и 8,2% от дозата се откриват съответно във фекалиите и в урината. Медианата на терминалния плазмен полуживот на кобицистат след приложение на Symtuza е 3,6 часа.
Емтрицитабин
Емтрицитабин се екскретира основно през бъбреците, като цялата доза се открива в урината (приблизително 86%) и фекалиите (приблизително 14%). Тринадесет процента от дозата на емтрицитабин се откриват в урината под формата на три метаболита. Системният клирънс на емтрицитабин е средно 307 ml/min. След перорално приложение на Symtuza медианата на терминалния елиминационен полуживот на емтрицитабин е 17,2 часа.
Тенофовир алафенамид
Тенофовир алафенамид се елиминира главно посредством метаболизиране до тенофовир. Когато се прилага като Symtuza, медианата на терминалния елиминационен полуживот на тенофовир алафенамид е 0,3 часа. Тенофовир се елиминира от организма през бъбреците посредством гломерулна филтрация и активна тубулна секреция. Тенофовир има медиана на плазмен полуживот от приблизително 32 часа. Бъбречната екскреция на интактния тенофовир алафенамид е второстепенен път, като под 1% от дозата се елиминира в урината.
Фармакологично активният метаболит, тенофовир дифосфат, има полуживот от 150-180 часа в PBMCs.
Специални популации
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на Symtuza не е проучена при педиатрични пациенти. Има обаче фармакокинетични данни за различните компоненти на Symtuza, които показват, че дози от 800 mg дарунавир, 150 mg кобицистат, 200 mg емтрицитабин и 10 mg тенофовир алафенамид водят до подобни експозиции при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с тегло най-малко 40 kg.
Старческа възраст
Има ограничена информация относно ФК на дарунавир при хора в старческа възраст (≥ 65 години) както за Symtuza, така и за отделните му компоненти.
Популационният фармакокинетичен анализ при HIV инфектирани пациенти показва, че фармакокинетиката на дарунавир не се различава значително в изследваните възрастови граници (18 до 75 години), при HIV инфектирани пациенти (N = 12, възраст ≥ 65 години) (вж. точка 4.4).
Не са установени клинично значими фармакокинетични разлики, дължащи се на възрастта, при кобицистат, емтрицитабин или тенофовир алафенамид във възрастовите граници ≤ 65 години.
Пол
Популационният фармакокинетичен анализ показва малко по-висока експозиция на дарунавир (16,8%) при HIV-1 инфектираните жени в сравнение с мъжете. Тази разлика не е клинично значима.
Не са установени клинично значими фармакокинетични разлики, дължащи се на пола, при кобицистат, емтрицитабин или тенофовир алафенамид.
Бъбречно увреждане
Symtuza не е изследван при пациенти с бъбречно увреждане. Има фармакокинетични данни за (отделните) компоненти на Symtuza.
Дарунавир
Резултатите от проучване за баланс на масите с [14C]-дарунавир с ритонавир показват, че приблизително 7,7% от приложената доза дарунавир се екскретира в урината в непроменен вид.
Въпреки че дарунавир не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане, популационният фармакокинетичен анализ показва, че фармакокинетиката на дарунавир не се повлиява значимо при HIV инфектирани пациенти с умерено бъбречно увреждане (eGFRCG между 30-60 ml/min,
N = 20) (вж. точки 4.2 и 4.4).
Кобицистат
Едно клинично изпитване на фармакокинетиката на кобицистат е проведено при неинфектирани с HIV-1 лица с тежко бъбречно увреждане (eGFRCG под 30 ml/min). Не са наблюдавани значими разлики във фармакокинетиката на кобицистат между лица с тежко бъбречно увреждане и здрави лица, което съответства на ниския бъбречен клирънс на кобицистат.
Емтрицитабин
Средната системна експозиция на емтрицитабин е по-висока при пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFRCG < 30 ml/min) (33,7 mcg•h/ml) отколкото при лица с нормална бъбречна функция (11,8 mcg•h/ml).
Тенофовир алафенамид
В проучванията на тенофовир алафенамид не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид или тенофовир между здрави лица и пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFRCG > 15, но < 30 ml/min). Липсват фармакокинетични данни за тенофовир алафенамид при пациенти с eGFRCG < 15 ml/min.
Чернодробно увреждане
Symtuza не е изследван при пациенти с чернодробно увреждане. Има фармакокинетични данни за (отделните) компоненти на Symtuza.
Дарунавир
Дарунавир се метаболизира и елиминира основно през черния дроб. В едно клинично изпитване с многократно приложение на дарунавир/ритонавир (600/100 mg) два пъти дневно, е доказано, че общите плазмени концентрации на дарунавир при лица с леко (Child-Pugh клас A, N = 8) и умерено (Child-Pugh клас B, N = 8) чернодробно увреждане са сравними със стойностите при здрави лица. Концентрациите на несвързан дарунавир обаче са приблизително съответно с 55% (Child-Pugh клас A) и със 100% (Child-Pugh клас B) по-високи. Клиничното значение на това повишение е неизвестно. Ефектът на тежко чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на дарунавир не е проучван (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Кобицистат
Кобицистат се метаболизира и елиминира основно през черния дроб. Проведено е клинично изпитване на фармакокинетиката на кобицистат при неинфектирани с HIV-1 лица с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B). Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на кобицистат между лица с умерено увреждане и здрави лица. Ефектът на тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) върху фармакокинетиката на кобицистат не е проучван.
Емтрицитабин
Фармакокинетиката на емтрицитабин не е проучвана при пациенти с чернодробно увреждане. Емтрицитабин обаче не се метаболизира в значима степен от чернодробните ензими, така че ефектът от чернодробното увреждане трябва да бъде ограничен.
Тенофовир алафенамид
Не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетиката на тенофовир при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Ефектът на тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) върху фармакокинетиката на тенофовир алафенамид не е проучван.
Коинфекция с вируса на хепатит B и/или хепатит C
Фармакокинетичните данни от клиничните изпитвания са недостатъчни, за да се определи ефектът на инфекция с вируса на хепатит B и/или C върху фармакокинетиката на дарунавир,кобицистат, емтрицитабин или тенофовир алафенамид (вж. точки 4.4 и 4.8).
Бременност и след раждане
Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg веднъж дневно по време бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. Таблица 8). При жени, приемащи дарунавир/кобицистат през втория триместър от бременността, средните интра-индивидуални стойности на общия дарунавир Cmax, AUC12h и Cmin са съответно 49%, 56% и 92% по-ниски, в сравнение с тези след раждането; по време на третия триместър на бременността, стойностите на общия дарунавир Cmax, AUC12h и Cmin са съответно 37%, 50% и 89% по-ниски в сравнение с тези след раждането. Несвързаната фракция също значително намалява, включително и понижение на нивата на Cmin с около 90%. Основната причина за тези ниски експозиции е съществено понижаване на експозицията на кобицистат вследствие на ензимна индукция, свързана с бременността (вж. по-долу).
Таблица 8
| Фармакокинетични резултати на общия дарунавир след приложение на дарунавир/кобицистат 800/150 mg веднъж дневно, като част от антиретровирусна схема, по време на втория триместър на бременността, на третия триместър на бременността ислед раждането | |||
| Фармакокинетика на общия дарунавир(средно ± SD) | Втори триместър на бременността(n=7) | Трети триместър на бременността(n=6) | След раждане(6-12 седмици (n=6) |
| Cmax, ng/ml | 4 340 ± 1 616 | 4 910 ± 970 | 7 918 ± 2 199 |
| AUC24h, ng.h/ml | 47 293 ± 19 058 | 47 991 ± 9 879 | 99 613 ± 34 862 |
| Cmin, ng/ml | 168 ± 149 | 184 ± 99 | 1 538 ± 1 344 |
Експозицията на кобицистат е по-ниска по време на бременност, което потенциално води до по-слабо от оптималното потенциране на дарунавир. През втория триместър от бременността стойностите на кобицистат Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 50%, 63% и 83% по-ниски в сравнение с тези след раждането. През третия триместър от бременността стойностите на кобицистат Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 27%, 49% и 83% по-ниски в сравнение с тези след раждането.
Липсват фармакокинетични данни за емтрицитабин и тенофовир алафенамид по време на бременност.
Фармацевтични данни - Symtuza 800 mg / 150 mg / 200 mg / 10 mg
Ядро на таблетка Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат Целулоза, микрокристална
Силициев диоксид, колоиден безводен
Филмово покритие Макрогол 4 000
Поли (винилов алкохол) - частично хидролизиран Талк
Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172)
Да се съхранява под 30°C.
Да се съхранява в оригиналната опаковка със сушител в бутилката, за да се предпазят таблетките от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.
Бяла бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със сушител от силикагел (в отделно пликче или кутия) с полипропиленова (PP), защитена от деца запушалка, с индукционно запечатване.
Всяка бутилка съдържа 30 таблетки. Опаковки, съдържащи една или три бутилки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.