Xofigo 1100 kBq/mL - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xofigo 1100 kBq/mL
Xofigo, като монотерапия или в комбинация с аналог на лутеинизиращ хормон-релизинг хормона (luteinising hormone releasing hormon, LHRH), е показан за лечение на възрастни пациенти с резистентен на кастрация метастатичен карцином на простатата (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC), симптоматични костни метастази и без известни висцерални метастази, при прогресия след най-малко две предишни линии на системна терапия за mCRPC (различна от LHRH аналози), или които не са подходящи за никое от наличните системни лечения за mCRPC (вж.
точка 4.4).
Xofigo трябва да се прилага само от лица, оторизирани за работа с радиофармацевтици в специализирани клиники (вж. точка 6.6) и след оценка на пациента от квалифициран лекар.
Дозировка
Схемата на прилагане на Xofigo е активност 55 kBq на kg телесно тегло, приложени като 6 инжекции през интервал от 4 седмици.
Безопасността и ефикасността на повече от 6 инжекции Xofigo не са проучени.
За подробности относно изчисляването на обема, който трябва да се приложи, вижте точка 12.
Специални популации
Възрастни
Като цяло, не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността между пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) и по-млади пациенти (< 65 години) в клиничното проучване фаза III.
Приема се, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на Xofigo при пациенти с чернодробно увреждане не са проучени. Понеже радий [223Ra] не се метаболизира в черния дроб и не се елиминира чрез жлъчката, не се очаква чернодробно увреждане да повлияе на фармакокинетиката на радиев [223Ra] дихлорид.
Приема се, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
При клиничното проучване фаза III не са наблюдавани значими разлики по отношение на безопасността или ефикасността между пациенти с лека степен бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CLCR]: 50 до 80 ml/min) и пациенти с нормална бъбречна функция. Данните за пациенти с умерена степен бъбречно увреждане (CLCR: 30 до 50 ml/min) са ограничени. Липсват данни за пациенти с тежка степен бъбречно увреждане (CLCR < 30 ml/min) или с терминална бъбречна недостатъчност.
Тъй като обаче екскрецията с урината е минимална и основният път на елиминиране е чрез фекалиите, не се очаква бъбречното увреждане да повлияе фармакокинетиката на радиев [223Ra] дихлорид.
Приема се, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Xofigo в педиатричната популация за показанието рак на простатата. Начин на приложение
Xofigo е предназначен за интравенозно приложение. Трябва да се прилага чрез бавна инжекция (обикновено до 1 минута).
Венозният катетър или канюлата трябва да се промиват с изотоничен инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) преди и след инжектиране на Xofigo.
За допълнителни указания относно употребата на лекарствения продукт вижте точки 6.6 и 12.
Употребата на Xofigo е противопоказана в комбинация с абиратеронов ацетат и преднизон/преднизолон (вж. точка 4.4).
Комбиниране с абиратерон и преднизон/преднизолон или със системни противоракови терапии, различни от LHRH аналози.
Междинен анализ от клинично проучване при пациенти, нелекувани преди с химиотерапия, с асимптомен или с леко изразени симптоми резистентен на кастрация карцином на простатата и прогресиращо заболяване с костни метастази показва повишен риск от фрактури и тенденция към повишена смъртност при пациентите, които получават Xofigo в комбинация с абиратеронов ацетат и преднизон/преднизолон, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо в комбинация с абиратеронов ацетат и преднизон/преднизолон (вж. точка 5.1).
По тази причина, Xofigo е противопоказан в комбинация с абиратеронов ацетат и преднизон/преднизолон (вж. точка 4.3).
Безопасността и ефикасността на Xofigo в комбинация с противоракови терапии, различни от LHRH аналози, не са установени; възможен е повишен риск от смърт и фрактури. По тази причина, комбинирането на радий [223Ra] с други системни противоракови терапии, различни от LHRH аналози, не се препоръчва.
Данните относно безопасния период, след който Xofigo може да се прилага след лечение с абиратеронов ацетат в комбинация с преднизон/преднизолон и обратно, са ограничени. На базата на елиминационния полуживот на Xofigo и абиратерон се препоръчва да не се започва последващо лечение с Xofigo поне 5 дни след последното приложение на абиратеронов ацетат в комбинация с преднизон/преднизолон. Не трябва да се започва последващо системно противораково лечение поне 30 дни след последното приложение на Xofigo.
Лечение на пациенти, които са асимптомни или с лека симптоматика за костни метастази
Повишен риск от смърт и фрактури е наблюдаван в едно клинично проучване, където Xofigo е добавен към абиратеронов ацетат и преднизон/преднизолон при пациенти с резистентен на кастрация карцином на простатата, асимптомен или с лека симптоматика.
Ползата от лечението с Xofigo при възрастни с резистентен на кастрация карцином на простатата и само с асимптомни костни метастази не е установена. По тази причина, употребата на Xofigo не се препоръчва за лечение на възрастни с резистентен на кастрация карцином на простатата и само асимптомни костни метастази. При възрастни с резистентен на кастрация карцином на простатата и костни метастази с лека симптоматика трябва да бъде направена прецизна оценка, дали ползата от
лечението надвишава риска, като се има предвид, че вероятно се изисква висока остеобластна активност, за да има полза от лечението (вж. точка 5.1).
Пациенти с ниска степен на остеобластни костни метастази
В клинични проучвания, пациенти с по-малко от 6 костни метастази са били с повишен риск от фрактури и не са имали статистически значима полза по отношение на преживяемостта. Един предварително зададен анализ на подгупа също показва, че общата преживяемост не е подобрена значително при пациенти с обща ALP < 200 U/l. Следователно при пациенти с ниска степен на остеобластни костни метастази не се препоръчва радий [223Ra] (вж. точка 5.1).
Костномозъчна супресия
Има съобщения за костномозъчна супресия, по-специално тромбоцитопения, неутропения, левкопения и панцитопения, при пациенти, лекувани с Xofigo (вж. точка 4.8).
Затова, в началото и преди прилагане на всяка доза Xofigo, трябва да се направи оценка на хематологичния статус на пациентите. Преди първото приложение абсолютният брой на неутрофилите (АБН) трябва да бъде ≥ 1,5 x 109/l, броят на тромбоцитите да бъде ≥ 100 x 109/l и хемоглобинът да бъде ≥ 10,0 g/dL. Преди поредно прилагане стойностите трябва да са
АБН ≥ 1,0 x 109/l и брой на тромбоцити ≥ 50 x 109/l. Ако въпреки прилагането на стандартните грижи стойностите на тези показатели не се възстановят до нормалните в рамките на 6 седмици след последното приложение на Xofigo, по-нататъшното лечение с Xofigo трябва да се провежда само след внимателна оценка на съотношението полза/риск.
Необходимо е повишено внимание при пациенти с данни за нарушен костномозъчен резерв, например след предходна цитотоксична химиотерапия и/или лъчетерапия (EBRT) или пациенти с рак на простатата с напреднала дифузна инфилтрация на костта (EOD4; “superscan”). Наблюдава се повишаване на честотата на хематологични нежелани реакции, като напр. неутропения и тромбоцитопения при тези пациенти по време на проучването фаза III (вж. точка 4.8).
Ефикасността и безопасността на цитотоксична химиотерапия, провеждана след лечение с Xofigo, не е установена. Ограничените налични данни показват, че пациентите, подложени на химиотерапия след Xofigo, имат подобен хематологичен профил в сравнение с пациенти, подложени на химиотерапия след плацебо (вж. също точка 5.1).
Болест на Crohn и улцерозен колит
Безопасността и ефикасността на Xofigo при пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит не са проучени. Поради фекалната екскреция на Xofigo, радиацията може да доведе до влошаване на остра възпалителна болест на червата. Xofigo следва да се прилага само след внимателна преценка полза-риск при пациенти с остра възпалителна болест на червата.
Компресия на гръбначния мозък
При пациенти с нелекувана заплашваща или установена компресия на гръбначния мозък, съответното стандартно лечение в зависимост от клиничните показания трябва да е завършило преди започване или подновяване на лечението с Xofigo.
Костни фрактури
Xofigo повишава риска от костни фрактури. В едно клинично проучване добавянето на Xofigo към абиратонов ацетат и преднизон/преднизолон повишава риска от фрактури приблизително три пъти в рамото на лечение с Xofigo (вж. точки 4.8 и 5.1). Повишен риск от фрактури се открива особено при пациенти с анамнеза за остепороза и при пациенти с по-малко от 6 костни метастази. Предполага се, че Xofigo се натрупва на места с висока костна обмяна, като места на дегенеративно костно заболяване (остеопороза) или неотдавнашна (микро)фрактура, като повишава риска то фрактури.
Други фактори, като съпътстваща употреба на стероиди, може допълнително да повишат риска от фрактури.
Преди започване на лечение с радий [223Ra] трябва внимателно да се оценят костния статус (например чрез сцинтиграфия, измерване на костната минерална плътност) и риска от фрактури на изходно ниво при пациентите (например остепороза, по-малко от 6 костни метастази, лечение повишаващо риска от фрактури, нисък индекс на телесната маса) и да се проследяват внимателно в продължение на поне 24 месеца. Преди започване или подновяване на лечението с Xofigo, трябва да се обмислят превантивни мерки като употреба на бифосфонати или денозумаб (вж. точка 4.8). При пациенти с висок риск от костни фрактури на изходно ниво трябва да бъде направена прецизна оценка, дали ползата от лечението надвишава риска. При пациенти с костни фрактури, преди започване или подновяване на лечението с Xofigo, трябва да се извърши ортопедична стабилизация на фрактурите.
Остеонекроза на челюстта
При пациенти, лекувани с бифосфонати и Xofigo, не може да се изключи повишен риск от развитие на остеонекроза на челюстта (ОНЧ). В проучването фаза III са съобщени случаи на ОНЧ при 0,67% от пациентите (4/600) в рамото на Xofigo в сравнение с 0,33% от пациенти (1/301) в рамото на плацебо. Всички пациенти с ОНЧ обаче са били с предшестваща или едновременна експозиция на бифосфонати (напр. золедронова киселина) и предшестваща химиотерапия (напр. доцетаксел).
Вторични злокачествени неоплазми
Xofigo допринася за обща продължителна кумулативна експозиция на радиация на пациентите. Продължителната кумулативна експозиция на радиация може да е свързана с повишен риск от рак или вродени дефекти. По-специално, рискът от остеосаркома, миелодиспластичен синдром и левкемии може да се увеличи. Няма съобщени случаи на рак, индуциран от Xofigo, от клиничните проучвания при проследяване за период до три години.
Стомашно-чревна токсичност
Xofigo повишава честотата на диария, гадене и повръщане (вж. точка 4.8), което може да доведе до дехидратация. Пероралният прием и статусът на пациентите по отношение на телесните течности трябва да бъдат внимателно проследяван. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако получат тежка или персистираща диария, гадене, повръщане.
Пациентите, които показват признаци или симптоми на дехидратация или хиповолемия, трябва незабавно да бъдат лекувани.
Контрацепция при мъжете
Поради потенциалните ефекти върху сперматогенезата, свързани с радиацията, мъжете трябва да бъдат съветвани да използват ефективни контрацептивни методи по време на и до 6 месеца след лечението с Xofigo (вж. точка 4.6).
Помощни вещества
В зависимост от приложения обем, този лекарствен продукт съдържа до 54 mg (2,35 mmol) натрий на доза, еквивалентни на 2,7% от максималния дневен прием 2 g натрий за възрастни, препоръчан от СЗО.
Не са провеждани клинични проучвания на взаимодействията.
Тъй като не могат да се изключат взаимодействия с калций и фосфор, трябва да се обмисли прекъсване на приема на добавки с тези вещества и/или витамин D няколко дни преди започване на лечение с Xofigo.
Едновременно прилагана химиотерапия и Xofigo могат да имат адитивен ефект по отношение на костномозъчната супресия (вж. точка 4.4). Безопасността и ефикасността на едновременно приложение на химиотерапия и Xofigo не са установени.
Контрацепция при мъже
Не са провеждани репродуктивни проучвания при животни с Xofigo.
Поради потенциални ефекти върху сперматогенезата, свързани с радиацията, мъжете трябва да бъдат посъветвани да използват ефективни методи за контрацепция по време на и до 6 месеца след лечението с Xofigo.
Бременност и кърмене
Xofigo не е показан при жени. Xofigo не трябва да се използва при жени, които са бременни или може да са бременни или да кърмят.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на Xofigo върху фертилитета при хора.
На базата на проучвания при животни съществува потенциален риск радиацията от Xofigo потенциално да има токсични ефекти върху мъжките полови жлези и сперматогенезата (вж. точка 5.3). Пациентите от мъжки пол трябва да потърсят съвет за консервиране на сперма преди началото на лечението.
Обобщение на профила на безопасност
Общият профил на безопасност на Xofigo се основава на данни от 600 пациенти, лекувани с Xofigo в проучването фаза III.
Най-често наблюдаваните нежелани реакции (≥ 10%) при пациенти, получаващи Xofigo, са диария, гадене, повръщане, тромбоцитопения и костна фракура.
Най-сериозните нежелани реакции са тромбоцитопения и неутропения (вж. точка 4.4 и "Описание на избрани нежелани лекарствени реакции" по-долу).
Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, наблюдавани с Xofigo, са представени в следващата таблица. Те са класифицирани по системо-органни класове. Най-подходящият MedDRA термин се използва за описание на определена реакция и нейните синоними и свързани състояния.
Нежеланите реакции от клиничните проучвания са класифицирани в съответствие с тяхната честота. Честотата се дефинира като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 to
< 1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени в клиничните проучвания при пациенти, лекувани с Xofigo
| Системо-органен клас (MedDRA) | Много чести | Чести | Нечести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопения | Неутропения ПанцитопенияЛевкопения | Лимфопения |
| Стомашно-чревни нарушения | ДиарияПовръщане Гадене | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Костна фракура | Остеопороза | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакции на мястото на инжектиране |
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Костни фрактури
Xofigo повишава риска от костни фрактури (вж. точка 5.1). В клинични проучвания, съпътстващата употреба на бифосфонати или денозумаб намалява честотата на фрактурите при пациенти, лекувани с радий [223Ra] като монотерапия. Фрактури възникват до 24 месеца след първата доза радий [223Ra].
Тромбоцитопения и неутропения
Тромбоцитопения (всички степени) се е развила при 11,5% от пациентите, лекувани с Xofigo, и при 5,6% от пациентите, получавали плацебо. Тромбоцитопения степен 3 и 4 е наблюдавана при 6,3% от пациентите, лекувани с Xofigo, и при 2% от пациентите, получавали плацебо (вж. точка 4.4). Като цяло, честотата на тромбоцитопения степен 3 и 4 е по-ниска при пациенти, които преди това не са получавали доцетаксел (2,8% при пациентите, лекувани с Xofigo, спрямо 0,8% при пациентите, получавали плацебо) в сравнение с пациентите, които преди това са получавали доцетаксел (8,9% при пациентите, лекувани с Xofigo, спрямо 2,9% при пациентите, получавали плацебо). При EOD4 („superscan“) пациентите, тромбоцитопения (всички степени) се съобщава при 19,6% от пациентите, лекувани с Xofigo и при 6,7% от пациентите, получавали плацебо. Степен 3 и 4 тромбоцитопения се наблюдава при 5,9% от пациентите, лекувани с Xofigo и при 6,7% от пациентите, получавали плацебо (вж. точка 4.4).
Неутропения (всички степени) се съобщава при 5% от пациентите, лекувани с Xofigo, и при 1% от пациентите, получавали плацебо. Неутропения степен 3 и 4 е наблюдавана при 2,2% от пациентите, лекувани с Xofigo, и при 0,7% от пациентите, получавали плацебо. Като цяло, честотата на неутропения степен 3 и 4 е била по-ниска при пациенти, които преди това не са получавали доцетаксел (0,8% при пациентите, лекувани с Xofigo, спрямо 0,8% при пациентите, получавали плацебо) в сравнение с пациентите, които преди това са получавали доцетаксел (3,2% при пациентите, лекувани с Xofigo, спрямо 0,6% при пациентите, получавали плацебо).
При едно проучване фаза I най-ниските стойности на неутрофилите и тромбоцитите са достигнати 2 до 3 седмици след интравенозно приложение на единична доза Xofigo.
Реакции на мястото на инжектиране
Реакции на мястото на инжектиране степен 1 и 2 като еритем, болка и оток се съобщават при 1,2% от пациентите, лекувани с Xofigo, и в 0% от пациентите, получавали плацебо.
Вторични злокачествени неоплазми
Xofigo допринася за общата продължителна кумулативна експозиция на радиация на пациентите. Продължителната кумулативна експозиция на радиация може да е свързана с повишен риск от рак или вродени дефекти. По-специално, рискът от остеосаркома, миелодиспластичен синдром и левкемии може да се увеличи.
Няма съобщени случаи на рак, индуциран от Xofigo, от клиничните проучвания при проследяване за период до три години.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма съобщения за неволно предозиране на Xofigo по време на клиничните проучвания.
Няма специфичен антидот. В случай на непреднамерено предозиране трябва да се предприемат общи поддържащи мерки, включително проследяване за евентуална хематологична и стомашно-чревна токсичност.
Единични дози Xofigo, съдържащи активност до 296 kBq на килограм телесно тегло, са били оценени при едно клинично проучване фаза I и не е наблюдавана дозолимитираща токсичност.
Фармакологични свойства - Xofigo 1100 kBq/mL
Фармакотерапевтична група: терапевтични радиофармацевтици, други терапевтични радиофармацевтици, разни терапевтични радиофармацевтици, ATC код: V10XX03.
Механизъм на действие
Xofigo представлява терапевтичен продукт, излъчващ алфа-частици.
Активната част радий [223Ra] (под формата на радиев [223Ra] дихлорид) наподобява калция и селективно се натрупва в костната тъкан, по-специално в зоните на костни метастази, като формира комплекси с костното минерално вещество хидроксиапатит. Високият линеен трансфер на енергия на алфа-емитерите (80 keV/микрометър) води до нарушаване на двойната верига на ДНК с висока честота в прилежащите туморни клетки, което води до мощен цитотоксичен ефект. Допълнителните ефекти върху микросредата на тумора, включително остеобластите и остеокластите, също допринасят за ефикасността in vivo. Обхватът на алфа частиците от радий [223Ra] е по-малък от 100 микрометра (по-малко от 10 клетъчни диаметра), което свежда до минимум увреждането на околната нормална тъкан.
Фармакодинамични ефекти
В сравнение с плацебо е установена значима разлика в полза на Xofigo за всичките пет серумни биомаркера на костната обмяна, проучени в едно рандомизирано проучване фаза II (маркери за костообразуване: костна алкална фосфатаза [ALP], обща ALP и проколаген I N пропептид [PINP], маркери за костна резорбция: C-терминален кръстосано-свързан телопептид на колаген тип I/серумен С-терминален кръстосано-свързан телопептид на колаген тип I [S-CTX-I] и кръстосано-свързан С-телопептид на колаген тип І [ICTP]).
Сърдечна електрофизиология/удължаване на QT интервала
Не са наблюдавани значими ефекти върху удължаването на QTc след интравенозно инжектиране на Xofigo в сравнение с плацебо в подгрупа от 29 пациенти в проучване фаза ІІІ (ALSYMPCA).
Клинична ефикасност и безопасност
Клиничната безопасност и ефикасност на Xofigo са оценени при едно двойносляпо, рандомизирано, многоцентрово проучване фаза III с прилагане на многократни дози (ALSYMPCA; EudraCT
2007-006195-1) при пациенти с резистентен на кастрация карцином на простатата със симптоматични костни метастази. Изключени са пациентите с висцерални метастази и малигнена лимфаденопатия, надвишаваща 3 см.
Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост. Главните вторични крайни точки включват времето за симптоматични скелетни събития (ССС), времето за прогресия на общата алкална фосфатаза (ALP), времето за прогресия на простатно-специфичния антиген (PSA), отговор на общата ALP и нормализиране на общата ALP.
Към датата на заключване на данните на предварително планирания междинен анализ (потвърждаващ анализ) общо 809 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават Xofigo 55 kBq/kg интравенозно на всеки 4 седмици за общо 6 цикъла (N = 541) плюс най-доброто стандартно лечение или съответното плацебо плюс най-доброто стандартно лечение (N = 268). Най-доброто стандартно лечение включва напр. локална външна лъчетерапия, бифосфонати, кортикостероиди, антиандрогени, естрогени, естрамустин или кетоконазол.
Актуализиран описателен анализ на безопасността и общата преживяемост е проведен при
921 рандомизирани пациенти преди извършването на кръстосване (т.е. предлагане на пациентите от плацебо групата да получават лечение с Xofigo).
Демографските характеристики и изходните характеристики на заболяването (популация за междинен анализ) са били подобни в групите на Xofigo и на плацебо и са представени по-долу за Xofigo:
-
средната възраст на пациентите е 70 години (интервал 49 до 90 години).
-
87% от включените в проучването пациенти за имали скор за функционален статус 0-1 по ECOG.
-
41% са получавали бифосфонати.
-
42% от пациентите не са получавали преди това доцетаксел, защото е било преценено, че са неподходящи за това или са отказали да получават доцетаксел.
-
46% от пациентите не са имали болки или са имали болки степен 1 по скалата на СЗО (асимптомни или с лека симптоматика) и 54% са имали болки степен 2-3 по скалата на СЗО.
-
16% от пациентите са имали < 6 костни метастази, 44% от пациентите са имали между
6 и 20 костни метастази, 40% от пациентите са имали повече от 20 костни метастази или "superscan".
По време на периода на лечение 83% от пациентите са получавали агонисти на лутеинизиращ хормон-рилизинг хормона (LHRH - luteinising hormone-releasing hormone) и 21% от пациентите са получавали едновременно антиандрогени.
Резултатите от междинния и актуализирания анализ показват, че общата преживяемост е значително по-дълга при пациентите, лекувани с Xofigo плюс най-доброто стандартно лечение, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо плюс най-доброто стандартно лечение (вж. Таблица 2 и Фигура 1). По-висок процент на смъртните случаи, които не са свързани с рак на простата ,се наблюдават в групата на плацебо (26/541, 4,8% в рамото Xofigo в сравнение с 23/268, 8,6% в рамото с плацебо).
Таблица 2: Резултати за преживяемостта от проучване фаза III ALSYMPCA
Xofigo Плацебо Междинен анализ N = 541 N = 268 Брой (%) смъртни случаи 191 (35,3%) 123 (45,9%) Медиана на обща преживяемост(месеци) (95% ДИ) 14,0 (12,1 – 15,8) 11,2 (9,0 – 13,2) Коефициент на рискб (95% ДИ) 0,695 (0,552 – 0,875) p-стойноста (двустранна) 0,00185 Актуализиран анализ N = 614 N = 307 Брой (%) смъртни случаи 333 (54,2%) 195 (63,5%) Медиана на обща преживяемост(месеци) (95% ДИ) 14,9 (13,9 – 16,1) 11,3 (10,4 – 12,8) Коефициент на рискб (95% ДИ) 0,695 (0,581 – 0,832) ДИ = доверителен интервал
a Проучването фаза 3 ALSYMPCA е спряно за ефикасност след междинния анализ. Тъй като актуализираният анализ е представен само с описателна цел, не се дава р-стойност.
б Коефициент на риск (Xofigo спрямо плацебо) < 1 в полза на Xofigo.
Вероятност за преживяемост
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост (актуализиран анализ)
Брой пациенти с риск
Плацебо
Плацебо
Лечение
Време (месеци)
Резултатите от междинния анализ и актуализирания анализ също показват значително подобрение за всички основни вторични крайни точки в групата на лечение с Xofigo в сравнение с групата на плацебо (вж. Таблица 3). Данните за времето до настъпване на събитие за прогресията на ALP са подкрепени от статистически значимо предимство по отношение на нормализирането на ALP и отговорите на ALP към седмица 12.
Таблица 3: Вторични крайни точки за ефикасност от проучването фаза III ALSYMPCA (междинен анализ)
| Честота | Анализ на време до настъпване на събитие (95%ДИ) | |||||||
| [брой (%) пациенти] | [медианен брой месеци] | Коефициент на риск< 1 в полза на Xofigo | p-стойност | |||||
| XofigoN = 541 | Плацеб оN = 268 | XofigoN = 541 | ПлацебоN = 268 | (описателен анализ) | ||||
| Симптоматично скелетно събитие (ССС) | Съставна крайна точка за ССС а | 132(24,4%) | 82(30,6%) | 13,5(12.2– 19,6) | 8,4(7,2 – NE)б | 0,610(0,461 – 0,807) | 0,00046 | |
| ССС компоненти | Външно облъчване за облекчаване на болката | 122(22,6%) | 72(26,9%) | 17,0 (12,9– NE) | 10.8(7,9 – NE) | 0,649(0,483 – 0,871) | 0,00375 | |
| Компресия на гръбначния мозък | 17(3,1%) | 16(6,0%) | NE | NE | 0,443(0,223 – 0,877) | 0,01647 | ||
| Хирургична интервенция | 9(1,7%) | 5(1,9%) | NE | NE | 0,801(0,267 – 2,398) | 0,69041 | ||
| Костни фрактури | 20(3,7%) | 18(6,7%) | NE | NE | 0,450(0,236 – 0,856) | 0,01255 | ||
| Обща прогресия на ALP в | 79(14,6%) | 116(43,3%) | NE | 3,7(3,5 – 4,1) | 0,162(0,120 – 0,220) | < 0,00001 | ||
| Прогресия на PSA г | 288(53,2%) | 141(52,6%) | 3,6(3,5 – 3,7) | 3,4(3,3 – 3,5) | 0,671(0,546 – 0,826) | 0,00015 | ||
ALP = алкална фосфатаза; ДИ = доверителен интервал; НО = не може да бъде оценено; PSA = простатно-специфичен антиген;
SRE = симптоматично скелетно събитие
a Дефинирано като настъпване на което и да е от следните: външна лъчетерапия за облекчаване на болката или патологична фрактура, или компресия на гръбначния мозък, или свързана с тумора ортопедична хирургична интервенция
б Не може да бъде оценено поради недостатъчно събития след медианата
в Дефинирано като ≥ 25% повишение в сравнение с изходните стойности/надир.
г Дефинирано като ≥ 25% повишение и повишение на абсолютната стойност с ≥ 2 ng/ml в сравнение с изходните стойности/надир.
Анализ на преживяемостта по подгрупи
Анализът на преживяемостта по подгрупи показва стабилна полза по отношение на преживяемостта за лечението с Xofigo, независимо от употреба на бифосфонати към момента при изходни стойности и предходна употреба на доцетаксел.
При проучването фаза III ALSYMPCA не може да се демонстрира статистически значима полза от лечението по отношение на общата преживяемост в подгрупите от пациенти с по-малко от
6 метастази (коефициент на риска (КР) за радий [223Ra] спрямо плацебо 0,901; 95 ДИ [0,553 - 1,466], p=0,674) или изходни стойности на общата алкална фосфатаза (ALP) < 220 U/l (КР 0,823; 95% ДИ [0,633 - 1,068], p=0,142). Следователно, ефикасността може да бъде намалена при пациенти с ниско ниво на остеобластна активност на техните костни метастази.
Качество на живот
Свързаното със здравето качество на живот (Health Related Quality of Life - HRQOL) е било оценено при проучването фаза III ALSYMPCA с помощта на специфични въпросници: EQ-5D (генеричен инструмент) и FACT-P (специфичен за рака на простата инструмент). И при двете групи се наблюдава влошаване на качеството на живот. В сравнение с плацебо, влошаването на качеството на живот е по-бавно при Xofigo по време на периода на лечение, измерено чрез EQ 5D индекс за оценка на полезност (-0,040 спрямо - 0,109, р = 0,001), EQ 5D скорове от самооценка на здравословното състояние по визулана аналогова скала (VAS) (-2,661 спрямо -5,860, р = 0,018) и общ скор по FACR P (-3,880 спрямо -7,651, р = 0,006), но не е достатъчно за публикуване, поради несъществени разлики. Съществуват ограничени доказателства, че забавянето на влошаването на HRQOL продължава след периода на лечение.
Облекчаване на болката
Резултатите от проучването фаза III ALSYPMCA относно времето до провеждане на лъчетерапия с външно облъчване (EBRT - external beam radiation therapy) за облекчаване на болката и по-малкият брой пациенти, съобщаващи за костна болка като нежелана реакция в групата на лечение с Xofigo, показват положителен ефект по отношение на костната болка.
Последващо лечение с цитотоксични вещества
В хода на проучването ALSYMPCA с рандомизация в съотношение 2:1 93 (15,5%) пациенти в групата на Xofigo и 54 (17,9%) пациенти в групата на плацебо са получили цитотоксична химиотерапия в различни моменти след последното лечение. Не са установени разлики в хематологичните лабораторни стойности между двете групи.
Комбиниране с абиратерон и преднизон/преднизолон
Клиничната ефикасност и безопасност на едновременното започване на лечение с Xofigo, абиратеронов ацетат и преднизон/преднизолон са оценени в рандомизирано, плацебо-контролирано многоцентрово проучване фаза III (проучване ERA-223) при 806 пациенти, нелекувани преди с химиотерапия, с липсващи или леко изразени симптоми на резистентен на кастрация карцином на простатата с костни метастази. Проучването е разслепено рано въз основа на препоръка на Независимата комисия за проследяване на данни (Independent Data Monitoring Committee). При междинен анализ е наблюдавана повишена честота на фрактури (28,6% спрямо 11,4%) и намалена медиана на общата преживяемост (30,7 месеца спрямо 33,3 месеца, КР 1,195, 95% ДИ [0,950 - 1,505], p=0,13) при пациенти, които получават Xofigo в комбинация с абиратеронов ацетат и преднизон/преднизолон в сравнение с пациентите, получаващи плацебо в комбинация с абиратеронов ацетат и преднизон/преднизолон.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултати от проучваният с Xofigo във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на всички заболявания, включени в категория злокачествени неоплазми (с изключение на тумори на централната нервна система, неоплазми на хематопоетичните и лимфоидните тъкани) и при лечението на мултиплен миелом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Общо въведение
Данни за фармакокинетика, биоразпределение и дозиметрия са получени от 3 проучвания фаза I. Фармакокинетичните данни са получени от 25 пациенти при активност, варираща от
51 до 276 kBq/kg. Данни за фармакокинетика, биоразпределение и дозиметрия са получени от
6 пациенти при активност 110 kBq/kg, приложена двукратно през 6 седмици, и от 10 пациенти при активност 55, 110 или 221 kBq/kg.
Абсорбция
Xofigo се прилага под формата на интравенозна инжекция и поради това бионаличността е 100%. Разпределение и ъптейк от органите
След интравенозно инжектиране радий [223Ra] се очиства бързо от кръвта и се инкорпорира предимно в костите и костните метастази или се отделя в червата.
Петнадесет минути след инжектирането около 20% от инжектираната активност остава в кръвта. След 4 часа около 4% от инжектираната активност остава в кръвта, като намалява до по-малко от 1% 24 часа след инжектирането. Обемът на разпределение е по-голям от обема на кръвта, което показва разпределение към периферните компартименти.
Десет минути след инжектиране се наблюдава активност в костите и в червата. 4 часа след инжектиране средният процент на радиоактивната доза в костите и червата съответно е приблизително 61% и 49%.
Не се наблюдава значим ъптейк от други органи като сърцето, черния дроб, бъбреците, пикочния мехур и далака 4 часа след инжектиране.
Биотрансформация
Радий [223Ra] е изотоп, който се разпада и не се метаболизира. Елиминиране
Основният път на елиминиране от организма е екскреция чрез фекалиите. Около 5% се екскретират в урината и няма данни за хепатобилиарна екскреция.
Измерванията на цяло тяло 7 дни след инжектирането (след корекция за разпад) показват, че приложената радиоактивност се екскретира от организма с медиана 76%. Скоростта на елиминиране на радиев [223Ra] дихлорид от стомашно-чревния тракт се влияе от високата вариабилност на скоростта на чревния пасаж в популацията при нормален интервал за евакуация на червата от един път дневно до един път седмично.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетичните характеристики на радиев [223Ra] дихлорид са линейни в изследвания диапазон на активност (51 до 276 kBq/kg).
Педиатрична популация
Безопасността и ефективността на Xofigo при деца и юноши на възраст до 18 години не са проучени.
Фармацевтични данни - Xofigo 1100 kBq/mL
Вода за инжекции Натриев цитрат Натриев хлорид
Хлороводородна киселина, разредена
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Съхранението на радиофармацевтици следва да става съгласно националните разпоредби за радиоактивни материали.
Флакон от безцветно стъкло тип 1, затворен със сива запушалка от бромобутилова гума, със или без обвивка от етилен тетрафлуоретилен (ЕТFE), и запечатан с алуминиева обкатка, съдържащ 6 ml инжекционен разтвор.
Флаконът се съхранява в оловен контейнер.
Общи предупреждения
Радиофармацевтиците трябва да се получават, използват и прилагат само от оторизирани лица, в специализирани клиники. Тяхното получаване, съхранение, употреба, транспортиране и изхвърляне подлежат на регулация и/или лицензиране от компетентната официална организация.
С радиофармацевтици трябва да се работи по начин, отговарящ както на изискванията за радиационна безопасност, така и на тези за радиофармацевтично качество. Трябва да се вземат подходящи асептични предпазни мерки.
Радиационна защита
Гама-радиацията, свързана с разпадането на радий [223Ra] и неговите дъщерни продукти, позволява измерването на радиоактивността на Xofigo и установяването на замърсяване с него с помощта на стандартни инструменти.
Прилагането на радиофармацевтици създава потенциален риск за странични лица от външна радиация или замърсяване от разлив на урина, фекалии, повърнати материи и др. Следователно трябва да се вземат предпазни мерки за радиационна защита в съответствие с националните разпоредби. Трябва да се внимава при работа с материали, като спално бельо, които влизат в контакт с такива телесни течности. Въпреки че радий [223Ra] е източник предимно на алфа-лъчи, разпадът на радий [223Ra] и радиоактивните му дъщерни изотопи е свързан и с гама- и бета-радиация.
Експозицията на външна радиация, свързана с работата с дозата за пациента, е значително по-ниска в
сравнение с други радиофармацевтици за терапевтични цели, понеже приложената радиоактивност обикновено е под 8 MBq. Въпреки това, в съответствие с правилото ALARA (As Low As Reasonably Achievable - толкова ниска, колкото може да се постигне), за да се сведе до минимум експозицията на радиация, се препоръчва да се сведе до минимум времето, прекарвано в зоните с радиация, да се увеличи до максимум разстоянието до източниците на радиация и да се използва подходящо екраниране.
Неизползваният радиофармацевтик или отпадъчните материали трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Всички материали, използвани във връзка с подготовката или прилагането на Xofigo трябва да се третират като радиоактивен отпадък.