Ovaleap 300 IU/0.5 ml - Solution for injection

При възрастни жени

• Ановулация (включително синдром на овариална поликистоза) при жени, неподдаващи се на лечение с кломифенов цитрат.

• Стимулиране едновременното развитие на няколко фоликула при жени, при които е необходима свръховулация за асистирани репродуктивни технологии (АРT) като in vitro

  оплождане (in vitro fertilisation - IVF), интрафалопиев трансфер на гаметa и интрафалопиев трансфер на зиготa.

• Ovaleap в комбинация с лекарствен продукт, съдържащ лутеинизиращ хормон (LH) е показан за стимулиране на фоликулното развитие при жени с тежък дефицит на LH и FSH..

  При възрастни мъже

• Ovaleap е показан за стимулация на сперматогенезата при мъже с вроден или придобит хипогонадотропен хипогонадизъм, при съпътстваща терапия с човешки хорионгонадотропин (hCG).

Терапията с фолитропин алфа трябва да бъде започната под наблюдението на лекар-специалист в лечението на репродуктивни нарушения.

Дозировка

Клиничната оценка на фолитропин алфа показва, че дневната доза, терапевтичният режим и процедурите за проследяване на лечението трябва да бъдат индивидуализирани така, че да се оптимизира развитието на фоликулите и да се сведе до минимум рискът от нежелана овариална свръхстимулация. Препоръчително е да се спазват посочените по-долу начални дози.

Жени с ановулация (включително синдром на овариална поликистоза)

Фолитропин алфа може да се прилага като курс от ежедневни инжекции. При жени с менструация лечението трябва да започне през първите 7 дни от менструалния цикъл.

В изпитвания за разрешаване за употреба често прилагана терапевтична схема започва с доза 75

IU до 150 IU FSH дневно, която е била увеличавана за предпочитане с 37,5 IU или 75 IU на

7-дневни или, ако е необходимо, на 14-дневни интервали, с цел постигането на адекватен, но не и прекомерен отговор.

В клиничната практика началната доза обикновено се индивидуализира съобразно с клиничните характеристики на пациентката като маркери на овариален резерв, възраст, индекс на телесна маса и, ако е приложимо, предишен овариален отговор на овариална стимулация.

Начална доза

Началната доза може да се коригира поетапно (a) на по-ниска от 75 IU дневно, ако въз основа на клиничния профил на пациентката (възраст, индекс на телесна маса, овариален резерв) се очаква прекомерен овариален отговор по отношение на броя на фоликулите; или (б) може да се помисли за доза по-висока от 75 до максимум 150 IU дневно, ако се очаква нисък овариален отговор.

Отговорът на пациентката трябва да се проследява внимателно чрез измерване на големината и броя на фоликулите с ултразвук и/или нивото на секреция на естроген.

Корекция на дозата

Ако не бъде постигнат адекватен отговор (или нисък, или прекомерен овариален отговор), продължението на този лечебен цикъл трябва да се оцени и да се прилага в съответствие със стандарта за грижи на лекаря. В случаи на нисък отговор дневната доза не трябва да превишава 225 IU FSH..

При постигане на прекомерен овариален отговор, според оценката на лекаря, лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG. (вж. точка 4.4). Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза, отколкото в предишния цикъл.

Последен етап на зреене на фоликулите

При постигане на оптимален овариален отговор трябва да се приложи единична инжекция с 250 микрограма рекомбинантен човешки хорионгонадотропин алфа (r-hCG) или 5 000 IU до 10 000 IU hCG 24 до 48 часа след последната инжекция фолитропин алфа. На пациентката се препоръчва да има полово сношение в деня на приложението на hCG и през следващия ден. Като алтернатива може да бъде проведено вътрематочно осеменяване.

Жени, при които се провежда овариална стимулация с цел едновременно развитие на няколко фоликула преди in vitro-оплождане или други АРТ

В изпитвания за разрешаване за употреба често прилагана терапевтична схема за предизвикване на свръховулация е включвала приложението на 150 IU до 225 IU фолитропин алфа дневно, като началото е на 2-ия или 3-ия ден от цикъла.

В клиничната практика началната доза обикновено се индивидуализира съобразно с клиничните характеристики на пациентката като маркери на овариален резерв, възраст, индекс на телесна маса и, ако е приложимо, предишен овариален отговор на овариална стимулация.

Начална доза

Ако се очаква нисък овариален отговор, началната доза може да се коригира поетапно до не по- висока от 450 IU дневно. Обратно, ако се очаква прекомерен овариален отговор, началната доза може да се намали до под 150 IU.

Отговорът на пациентката трябва да продължи да се проследява внимателно чрез измерване на големината и броя на фоликулите с ултразвук и/или нивото на секреция на естроген, до постигане на адекватно фоликулно развитие.

Фолитропин алфа може да се прилага или самостоятелно, или, за предотвратяване на преждевременна лутеинизация, в комбинация с агонист или антагонист на гонадотропин освобождаващ хормон (GnRH).

Корекция на дозата

Ако не бъде постигнат адекватен отговор (или нисък, или прекомерен овариален отговор), продължението на този лечебен цикъл трябва да се оцени и да се прилага в съответствие със стандарта за грижи на лекаря. В случаи на нисък отговор дневната доза не трябва да превишава 450 IU FSH.

Последен етап на зреене на фоликулите

При постигане на оптимален отговор, единична инжекция с 250 микрограма r-hCG или 5 000 IU до 10 000 IU hCG се прилага 24 до 48 часа след последната инжекция фолитропин алфа с цел предизвикване на последния етап на зреене на фоликулите.

Жени с тежък дефицит на LH и FSH

При жени с нарушена секреция на LH и FSH целта на лечението с фолитропин алфа в комбинация с лекарствен продукт, съдържащ лутеинизиращ хормон (LH) е да се стимулира фоликулното развитие, последвано от окончателна матурация след прилагане на hCG. Фолитропин алфа трябва да се прилага като курс от ежедневни инжекции едновременно с лутропин алфа. Ако пациентката има аменорея и ниска ендогенна секреция на естроген, лечението може да започне по всяко време.

Препоръчителната терапевтична схема започва със 75 IU лутропин алфа дневно и 75 IU до 150 IU FSH. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и измерване нивото на естроген.

Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва през 7 до 14-дневни интервали и в количества от 37,5 IU до 75 IU. Времетраенето на стимулацията в рамките на всеки цикъл може да бъде продължено най-много до 5 седмици.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5 000 IU до 10 000 IU hCG 24 до 48 часа след последните инжекции с фолитропин алфа и лутропин алфа. На пациентката се препоръчва да има полово сношение в деня на приложението на hCG и през следващия ден. Като алтернатива може да бъде проведено вътрематочно осеменяване или друга медицинска процедура за асистирана репродукция по лекарска преценка, според клиничния случай.

Може да се обмисли и поддръжка на лутеалната фаза, тъй като недостигът на вещества с лутеотропно действие (LH/hCG) след овулацията може да доведе до преждевременно обратно развитие на жълтото тяло.

При постигане на прекомерен отговор лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG. Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниски начални дози на FSH, отколкото в предишния цикъл (вж. точка 4.4).

Мъже с хипогонадотропен хипогонадизъм

Фолитропин алфа трябва да бъде прилаган в доза от 150 IU три пъти седмично, съпътстващо с hCG, за минимален период от 4 месеца. Ако след този период не се наблюдава отговор от страна на пациента, комбинираното лечение може да продължи; настоящият клиничен опит сочи, че за постигане на сперматогенеза може да се наложи терапия с продължителност поне 18 месеца.

Специални популации

Популация в старческа възраст

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст. Безопасността и ефикасността на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст не са установени.

Бъбречно или чернодробно увреждане

Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на фолитропин алфа при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не са установени.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на фолитропин алфа в педиатричната популация.

Начин на приложение

Ovaleap е предназначен за подкожно приложение. Първата инжекция трябва да се извърши под пряко медицинско наблюдение. Самостоятелно приложение трябва да се извършва само от пациенти, които са достатъчно мотивирани, добре обучени и които имат достъп до мнението на специалист.

Тъй като многодозовият патрон е предназначен за няколко инжекции, трябва да се предоставят ясни указания на пациентите, за да се избегне неправилна употреба на лекарството.

Патронът Ovaleap е създаден за употреба само с Ovaleap Pen, който се предлага отделно. За указания относно приложението с Ovaleap Pen вижте точка 6.6.

• Свръхчувствителност към активното вещество фолитропин алфа, FSH или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

• тумори на хипоталамуса или на хипофизата;

• увеличен размер на яйчника или овариална киста, които не са свързани с поликистоза на яйчника и са с неизвестен произход;

• гинекологични кръвотечения с неизвестен произход;

• карцином на яйчника, матката или гърдата.

  Ovaleap не трябва да бъде прилаган при невъзможност за постигане на ефективен отговор, например:

• първична овариална недостатъчност;

• малформации на половите органи, несъвместими с бременност;

• фиброзни тумори на матката, несъвместими с бременност;

• първична тестикуларна недостатъчност.

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на приложения лекарствен продукт трябва да бъдат ясно записани в досието на пациента.

Общи

Фолитропин алфа е мощно гонадотропно вещество и може да предизвика леки до тежки нежелани реакции и трябва да се прилага само от лекари, подробно запознати с проблемите на безплодието и тяхното лечение.

Лечението с гонадотропини изисква отделянето на достатъчно време от лекарите и медицинските специалисти, както и наличието на подходяща апаратура за проследяването му. При жените безопасното и ефективно приложение на фолитропин алфа налага проследяване на овариалния отговор поне с ултразвук, като за предпочитане е комбинирането му с редовно измерване на серумните нива на естрадиол. При отделните пациентки може да има разлики в степента на отговор спрямо приложението на FSH, като при някои отговорът към FSH може да е много слаб, а при други - прекалено силен. Както при мъжете, така и при жените трябва да бъдат използвани най-ниските ефективни дози, съобразени с целите на лечението.

Порфирия

Пациенти с порфирия или фамилна анамнеза за порфирия трябва да бъдат внимателно проследявани по време на лечението с фолитропин алфа. Влошаване или появата за пръв път на това състояние може да наложи прекратяване на лечението.

Лечение при жени

Преди започване на лечението причините за безплодие на двойката трябва да бъдат оценени като подходящи, както и да бъдат преценени евентуалните противопоказания за бременност. В частност, пациентите трябва да бъдат изследвани за хипотиреоидизъм, адренокортикална недостатъчност, хиперпролактинемия, като бъде назначено подходящото специфично лечение.

При пациенти, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж, независимо дали като лечение по повод ановулаторно безплодие, или е във връзка с ART, може да се наблюдава овариална хиперплазия или да се развие хиперстимулация. Придържането към препоръчителните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми, както и внимателното проследяване на лечението биха свели до минимум честотата на подобни случаи. За точна

интерпретация на показателите за степента на фоликулно развитие и узряване лекарят трябва да бъде опитен в разчитането на подобни изследвания.

При клиничните проучвания е забелязано повишение на чувствителността на яйчниците към фолитропин алфа, когато се прилага в комбинация с лутропин алфа. Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва през 7 до 14-дневни интервали и в количества от 37,5 IU 75 IU.

Не е провеждано директно сравнение между комбинацията от фолитропин алфа /LH и човешкия менопаузален гонадотропин (hMG). Сравнението на исторически данни предполага, че степента на овулация, постигната с фолитропин алфа/LH, е сходна с постигнатата с hMG.

Синдром на овариална хиперстимулация (СОХС)

Известна степен на овариална хиперплазия е очакван ефект на контролираната овариална стимулация. Тя се среща по-често при жени със синдром на овариална поликистоза и обикновено регресира без лечение.

За разлика от неусложнената овариална хиперплазия, СОХС е състояние, което може да се прояви в различни степени на тежест. То включва подчертана овариална хиперплазия, високи нива на полови стероидни хормони в серума и повишаване на съдовия пермеабилитет, което може да доведе до задръжка на течности в перитонеалната, плевралната и, макар и рядко, в перикардната кухина.

При тежки случаи на СОХС може да бъдат наблюдавани следните симптоми: болка в корема, раздуване на корема, значителна овариална хиперплазия, повишаване на телесното тегло, диспнея, олигурия и гастроинтестинални симптоми, включващи гадене, повръщане и диария. Клиничното изследване може да покаже хиповолемия, хемоконцентрация, електролитен дисбаланс, асцит, хемоперитонеум, плеврални изливи, хидроторакс или остър респираторен дистрес. Много рядко тежкият СОХС може да бъде усложнен от торзио на яйчника или тромбоемболични инциденти като белодробна емболия, исхемичен инсулт или инфаркт на миокарда.

Независимите рискови фактори за развитие на СОХС включват млада възраст, чиста телесна маса, синдром на овариална поликистоза, по-високи дози екзогенни гонадотропини, високи абсолютни или бързо повишаващи се серумни нива на естрадиол и предишни епизоди на СОХС, голям брой развиващи се овариални фоликули и голям брой ооцити, получени при цикли на асистирана репродуктивна технология (АРТ).

Придържането към препоръчителните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми може да сведе до минимум риска от овариална хиперстимулация (вж. точки 4.2 и 4.8). Проследяването на циклите на стимулация с ултразвуково изследване, както и измерването на нивата на естрадиол са препоръчителни за ранно разпознаване на рисковите фактори.

Има доказателства, позволяващи да се предположи, че hCG играе ключова роля в предизвикването на СОХС и че този синдром може да бъде по-тежък и продължителен, ако настъпи бременност. Затова, ако се появят признаци на овариална хиперстимулация, е препоръчително да не се прилага hCG и пациентката да бъде посъветвана да се въздържа от полови сношения или да използва бариерни методи на контрацепция в продължение поне на 4 дни. СОХС може да се развие бързо (в рамките на 24 часа) или за няколко дни и да се превърне в сериозен клиничен проблем. Най-често той се проявява след спиране на хормоналното лечение и достига до максимума си около 7 до 10 дни след лечението. Затова след приложението на hCG пациентките трябва да бъдат проследявани за период от поне

2 седмици.

При провеждането на ART аспирацията на всички фоликули преди овулацията може да намали риска от развитие на свръхстимулация.

Лек или умерен СОХС обикновено преминава спонтанно. При развитие на тежък СОХС е препоръчително лечението с гонадотропин, ако все още продължава, да бъде прекратено, а пациентката да постъпи в болница и да бъде започната подходяща терапия.

Многоплодна бременност

При пациентките, при които се провежда индукция на овулацията, честотата на многоплодната бременност е повишена в сравнение със зачеването по естествен път. По-голямата част от случаите на многоплодна бременност са близнаци. Многоплодната бременност, особено при повече от два плода, носи повишен риск от усложнения както за майката, така и за плода в перинаталния период.

С цел снижаване на риска от многоплодна бременност се препоръчва внимателно проследяване на овариалния отговор.

При пациентките, подложени на ART, рискът от многоплодна бременност е свързан главно с броя на имплантираните ембриони, тяхното качество и възрастта на пациентката.

Пациентките трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск от раждане на повече от едно дете преди започване на лечението.

Загуба на плода

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж с цел индукция на овулацията или провеждане на ART, честотата на загуба на плода поради помятане или аборт е по-висока в сравнение с тази след зачеване по естествен път.

Ектопична бременност

При жени с анамнеза за тубарно заболяване има риск от ектопична бременност, независимо дали тя е резултат от спонтанно зачеване или специфично лечение поради безплодие. Честотата на ектопична бременност след ART е съобщавана като по-висока, отколкото в общата популация.

Неоплазми на половата система

Има съобщения за овариални и други неоплазми на половата система, както доброкачествени, така и злокачествени, при жени, подложени на схеми на лечение с няколко лекарства поради безплодие. Все още не е установено дали лечението с гонадотропини повишава риска от развитие на такива тумори при безплодните жени.

Вродени малформации

Честотата на вродените малформации след ART е малко по-висока от тази след спонтанно зачеване. Смята се, че това се дължи на разликата в характеристиките на родителите (напр. възраст на майката, характеристики на спермата), както и на многоплодната бременност.

Тромбоемболични събития

При жени със скорошно или настоящо тромбоемболично заболяване или при жени с наличие на други рискови фактори за тромбоемболични инциденти като лична или фамилна анамнеза, лечението с гонадотропни хормони може допълнително да повиши риска за влошаване или поява на подобни събития. При такива жени ползата от приложението на гонадотропин трябва да бъде съобразена с рисковете. Трябва да се отбележи, че и бременността сама по себе си, както и СОХС, също водят до повишен риск от тромбоемболични събития.

Лечение при мъже

Повишаването на ендогенните нива на FSH е показателно за първична тестикуларна недостатъчност. При такива пациенти терапията с фолитропин алфа/hCG няма ефект. Фолитропин алфа не трябва да се използва, когато не може да се постигне ефективен отговор.

Като част от изследванията за установяване отговора на лечението се препоръчва провеждане на анализ на семенната течност 4 до 6 месеца след началото на терапията.

Съдържание на бензалкониев хлорид

Ovaleap съдържа 0,02 mg/ml бензалкониев хлорид.

Съдържание на бензилов алкохол

Ovaleap съдържа 10,0 mg на ml бензилов алкохол. Може да причини алергични реакции.

Големи обеми трябва да се използват с повишено внимание и само ако е необходимо, особено при лица с чернодробно или бъбречно увреждане, както и при бременни жени или по време на кърмене, поради риск от кумулиране и токсичност (метаболитна ацидоза).

Съдържание на натрий

Ovaleap съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Съпътстващо приложение на фолитропин алфа и други стимулиращи овулацията лекарствени продукти (напр. hCG, кломифенов цитрат), може да усили фоликулния отговор, докато едновременното приложение на агонист или антагонист на GnRH с цел хипофизно десенсибилизиране, може да доведе до покачване на дозата фолитропин алфа, необходима за предизвикване на адекватен овариален отговор. Не са съобщавани други значими лекарствени взаимодействия по време на терапия с фолитропин алфа.

Бременност

Няма съответни показания за употреба на Ovaleap по време на бременност. Данните от ограничен брой случаи на експозиция по време на бременност (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) не показват малформации или фето/неонатална токсичност на фолитропин алфа.

Не е наблюдаван тератогенен ефект при проучванията върху животни (вж. точка 5.3). В случай на експозиция по време на бременност клиничните данни са недостатъчни, за да се изключи тератогенен ефект на фолитропин алфа.

Кърмене

Ovaleap не е показан по време на кърмене.

Фертилитет

Ovaleap е показан за употреба при безплодие (вж. точка 4.1).

Ovaleap не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции са главоболие, овариални кисти и локални реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или възпаление на мястото на инжектиране).

Често съобщаван е лек до умерен СОХС, който трябва да се счита за риск, свързан с процедурата на стимулиране. Тежкият СОХС е нечест (вж. точка 4.4).

Тромбоемболия може да се прояви много рядко (вж. точка 4.4).

Списък на нежелани реакции в табличен вид

Нежеланите реакции са групирани по честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до

<1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честата нежеланите реакции са подредени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Лечение при жени

Таблица 1: Нежелани реакции при жени

Лечение при мъже

Таблица 2: Нежелани реакции при мъже

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Ефектът от предозирането на фолитропин алфа е неизвестен, но въпреки това има възможност за развиване на СОХС (вж. точка 4.4).