Arixtra 7.5 mg/0.6 ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Arixtra 7.5 mg/0.6 ml
Лечение на възрастни с остра дълбока венозна тромбоза и лечение на остър белодробен емболизъм, с изключение на хемодинамично нестабилни пациенти или пациенти, при които е необходима тромболиза или белодробна емболектомия.
Дозировка
Препоръчваната доза фондапаринукс е 7,5 mg (пациенти с телесно тегло ≥ 50, ≤ 100 kg) веднъж дневно чрез подкожна инжекция. За пациенти с телесно тегло < 50 kg, препоръчваната доза е 5 mg. За пациенти с телесно тегло > 100 kg, препоръчваната доза е 10 mg.
Лечението трябва да продължи най-малко 5 дни и до установяване на адекватна перорална антикоагулация (международно нормализирано съотношение 2 до 3). Съпътстващо перорално антикоагулантно лечение трябва да започне възможно най-рано и обикновено в рамките на 72 часа. Средната продължителност на приложение в клиничните изпитвания е била 7 дни и клиничният опит от лечение за повече от 10 дни е ограничен.
Специфични групи пациенти
Пациенти в напреднала възраст - Не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти на възраст ≥75 години, фондапаринукс трябва да се прилага с внимание, тъй като бъбречната функция намалява с възрастта (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане - Фондапаринукс трябва да се прилага с внимание при пациенти с умерено бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).
Няма опит в подгрупата пациенти с едновременно високо телесно тегло (>100 kg) и умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml/min). В тази подгрупа, след прилагане на първоначална доза от 10 mg дневно, може да се обмисли намаляване на дневната доза до 7,5 mg, основавайки се на фармакокинетично моделиране (вж. точка 4.4).
Фондапаринукс не трябва да се прилага при пациенти с тежко бъбречно увреждане
(креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точка 4.3).
Чернодробно увреждане - Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено тежко чернодробно увреждане. При пациенти с тежко чернодробно увреждане фондапаринукс трябва да се прилага с внимание, тъй като тази група пациенти не е проучвана (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация - Не се препоръчва употребата на фондапаринукс при деца под 17
години поради ограничените данни за безопасност и ефикасност (вж. точки 5.1 и 5.2).
Начин на приложение
Фондапаринукс се прилага чрез дълбока подкожна инжекция, докато пациентът е в легнало положение. Местата на приложение в коремната стена трябва да се сменят постоянно между ляво и дясно антеролатерално и ляво и дясно постлатерално. За да се избегне загуба на лекарствен продукт, когато се използва предварително напълнена спринцовка, преди инжектиране не трябва да се освобождава въздушното мехурче от спринцовката. Цялата игла трябва да бъде забита перпендикулярно в кожна гънка, захваната с палеца и показалеца; кожната гънка трябва да се придържа по време на инжектирането.
За допълнителни указания за употреба и изхвърляне вижте точка 6.6.
-
свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
активно клинично значимо кървене
-
остър бактериален ендокардит
-
тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min).
Фондапаринукс е предназначен само за подкожно приложение. Да не се прилага интрамускулно.
Опитът от лечение с фондапаринукс на хемодинамично нестабилни пациенти е ограничен, като няма опит при пациенти, при които е необходима тромболиза, емболектомия, или поставяне на филтър във вена кава.
Кръвоизливи
Фондапаринукс трябва да се прилага с внимание при пациенти, при които има повишен риск от развитие на кръвоизлив, като пациенти с вродени или придобити нарушения на кръвосъсирването (напр. брой на тромбоцитите <50 000/mm3), активно улцерозно стомашно-чревно заболяване и скорошен вътречерепен кръвоизлив, както и скоро след мозъчна, гръбначномозъчна или очна операция и при специфични групи пациенти, както е посочено по-долу.
Както при другите антикоагуланти, фондапаринукс трябва да се прилага с внимание при пациенти, които скоро са претърпели операция (<3 дни) и само след като е извършена хирургична хемостаза.
Средства, които повишават риска от развитие на кръвоизлив не трябва да се прилагат едновременно с фондапаринукс. Такива средства включват дезирудин, фибринолитици, GP IIb/IIIa рецепторни антагонисти, хепарин, хепариноиди или нискомолекулни хепарини.
По време на лечение на дълбока венозна тромбоза трябва да се прилага едновременно лечение с антагонист на витамин К според информацията, приложена в точка 4.5. Други антиагрегантни лекарствени продукти (ацетилсалицилова киселина, дипиридамол, сулфинпиразон, тиклопидин
или клопидогрел), както и НСПВС трябва да се прилагат с повишено внимание. При необходимост от едновременно приложение е необходимо строго наблюдение.
Спинална /Епидурална анестезия
В случай на хирургични манипулации при пациенти, приемащи фондапаринукс по-скоро за лечение на венозна тромбоза, отколкото за профилактика, не трябва да се използва спинална/епидурална анестезия.
Пациенти в напреднала възраст
Пациентите в напреднала възраст са с повишен риск от кървене. Тъй като бъбречната функция обикновено намалява с възрастта, при пациентите в напреднала възраст може да се наблюдава намалено елиминиране и повишена експозиция на фондапаринукс (вж. точка 5.2). Случаите на кървене при пациенти на възраст <65 години, 65-75 години и >75 години, приемащи препоръчваната доза за лечение на дълбока венозна тромбоза или белодробен емболизъм са били съответно 3,0 %, 4,5 % и 6,5 %. Съответните честоти при пациенти, приемащи препоръчваната доза еноксапарин за лечение на дълбока венозна тромбоза са били 2,5%, 3,6% и 8,3%, докато случаите при пациенти, приемащи препоръчваната доза нефракциониран хепарин за лечение на белодробен емболизъм са били съответно 5,5%, 6,6% и 7,4%. Фондапаринукс трябва да се прилага с внимание при пациенти в напреднала възраст (вж. точка 4.2).
Ниско телесно тегло
Клиничният опит е ограничен при пациенти с телесно тегло <50 kg. Фондапаринукс трябва да се прилага с внимание в дневна доза от 5 mg при тази група пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Рискът от кървене се увеличава с увеличаване на бъбречното увреждане. Известно е, че фондапаринукс се екскретира главно чрез бъбреците. Случаите на кървене при пациенти, приемащи препоръчваната доза за лечение на дълбока венозна тромбоза и белодробен емболизъм с нормална бъбречна функция, леко бъбречно увреждане, умерено бъбречно увреждане и тежко бъбречно увреждане са били съответно 3,0 % (34/1 132), 4,4 % (32/733), 6,6% (21/318) и 14,5 % (8/55). Случаите при пациенти, приемащи препоръчваната доза еноксапарин за лечение на дълбока венозна тромбоза са били съответно 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) и 11,1% (2/18), а при пациенти, приемащи препоръчваната доза нефракциониран хепарин за лечение на белодробен емболизъм са били съответно 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) и 10,7% (3/28).
Фондапаринукс е противопоказан при тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
<30 ml/min) и трябва да се прилага с внимание при пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml/min). Продължителността на лечение не трябва да превишава оценената по време на клинично проучване (средно 7 дни) (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Няма опит в подгрупата пациенти с едновременно високо телесно тегло (>100 kg) и умерено тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml/min). Фондапаринукс трябва да се прилага с внимание при тези пациенти. След прилагане на първоначална доза от 10 mg дневно, може да се обмисли намаляване на дневната доза до 7,5 mg, основавайки се на фармакокинетично моделиране (вж. точка 4.2).
Тежко чернодробно увреждане
Приложението на фондапаринукс трябва да се обмисли внимателно, тъй като при пациенти с тежко чернодробно увреждане има повишен риск от кървене поради липса на фактори на кръвосъсирването (вж. точка 4.2).
Пациенти с хепарин индуцирана тромбоцитопения (HIT)
Фондапаринукс трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за HIT. Ефикасността и безопасността на фондапаринукс не са проучвани официално при пациенти с HIT тип II. Фондапаринукс не се свързва с тромбоцитен фактор 4 и обикновено не реагира кръстосано със серум от пациенти с хепарин индуцирана тромбоцитопения (HIT) тип ІІ. Все
пак рядко са получавани спонтанни съобщения за HIT при пациенти, лекувани с фондапаринукс..
Алергия към латекс
Предпазителят на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха натурална латексова гума, която може да предизвика алергични реакции при хора, чувствителни към латекс.
Рискът от кървене се повишава при едновременно приложение на фондапаринукс със средства, които могат да потенцират риска от развитие на кръвоизливи (вж. точка 4.4).
В клинични проучвания с фондапаринукс, перорални антикоагуланти (варфарин) не взаимодействат на фармакокинетично ниво с фондапаринукс; при приложение на доза от 10 mg в изпитвания за взаимодействие, фондапаринукс не повлиява антикоагулационната активност (INR) на варфарин.
Тромбоцитните инхибитори (ацетилсалицилова киселина), НСПВС (пироксикам) и дигоксин не взаимодействат на фармакокинетично ниво с фондапаринукс. В изпитвания за взаимодействие, фондапаринукс, приложен в доза 10 mg, не повлиява времето на кървене при лечение с ацетилсалицилова киселина или пироксикам, нито фармакокинетиката на дигоксин в стационарно състояние.
Бременност
Няма налични клинични данни за приложение по време на бременност. Експерименталните проучвания при животни са недостатъчни по отношение на влиянието върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането и постнаталното развитие поради ограничената експозиция. Фондапаринукс не трябва да се използва при бременни жени освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене
Фондапаринукс се екскретира в кърмата на плъхове, но не е известно дали се екскретира в човешката кърма. Кърменето не се препоръчва по време на лечение с фондапаринукс. Въпреки това, пероралната резорбция при деца е малко вероятна.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на фондапаринукс върху фертилитета при хора. Изпитванията при животни не показват ефект върху фертилитета.
Най-честите сериозни нежелани реакции, съобщавани при фондапаринукс са усложнения, свързани с кървене (с различно местоположение, включително и редки случаи на вътречерепно/ вътремозъчно и ретроперитонеално кървене). Фондапаринукс трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които имат повишен риск от кървене (вж. точка 4.4).
Безопасността на фондапаринукс е оценявана при:
-
3 595 пациенти, подложени на голяма ортопедична операция на долните крайници и лекувани за период до 9 дни (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml и Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
327 пациенти, оперирани за фрактура на бедрената кост, лекувани за 3 седмици след начална профилактика за 1 седмица (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml и Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
1 407 пациенти, подложени на коремна операция, лекувани за период до 9 дни (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml и Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
425 пациенти с риск от развитие на тромбоемболични усложнения, лекувани за период до
14 дни (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml и Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
10 057 пациенти, получаващи лечение за UA или NSTEMI ACS (2,5 mg/0,5 ml)
-
6 036 пациенти, получаващи лечение за STEMI ACS (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
2 517 пациенти, лекувани за венозна тромбоемболия с фондапаринукс за средно 7 дни
(Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml и Arixtra 10 mg/0,8 ml).
Тези нежелани реакции трябва да се интерпретират в хирургичния или медицински контекст на показанията. Профилът на нежеланите събития, съобщени в програмата за остър коронарен синдром, е в съответствие с нежеланите лекарствени реакции, установени при профилактика на венозна тромбоемболия.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота. Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100, < 1/10), нечести (≥ 1/1 000, < 1/100), редки
(≥ 1/10 000, < 1/1 000), много редки (< 1/10 000).
Системо-органен класMedDRA чести(≥ 1/100 до < 1/10) нечести(≥ 1/1 000 до < 1/100) редки(≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Инфекции и инфестации инфекция на постоперативни рани Нарушения на кръвта и лимфната система анемия, постоперативен кръвоизлив, утеро-вагинален кръвоизлив*, хемоптиза, хематурия, хематом, кървене от венците, пурпура, епистаксис,стомашно-чревно кървене, хемартроза*,кръвоизлив в окото*, образуване на синини* тромбоцитопения, тромбоцитемия, тромбоцитни аномалии, нарушения на кръвосъсирването ретроперитонеално кървене*, чернодробно, вътречерепно/вътремозъчно кървене* Нарушения на имунната система алергична реакция (включително много редки случаи на ангиоедем, анафилактоидна/анафилактична реакция) Нарушения на метаболизма ихраненето хипокалиемия, повишавен небелтъчен азот (Npn)1* Нарушения на нервната система главоболие безпокойство, обърканост,замайване, сънливост, световъртеж Съдови нарушения хипотония Системо-органен класMedDRA чести(≥ 1/100 до < 1/10) нечести(≥ 1/1 000 до < 1/100) редки(≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения задух кашлица Стомашно-чревнинарушения гадене, повръщане коремна болка, диспепсия,гастрит, запек, диария Хепатобилиарни нарушения отклонения в резултатите от функционални изследвания на черния дроб, повишаване на стойностите на чернодробнитеензими билирубинемия Нарушения на кожата иподкожната тъкан еритематозен обрив, сърбеж Общи нарушения и нарушения на мястото на приложение оток, периферен оток, болка, повишена температура, гръднаболка, секреция от раната реакция на мястото на инжектиране, болка в краката, умора, зачервяване, синкоп, горещи вълни, генитален оток (1) Npn означава небелтъчен азот, т.е. урея, пикочна киселина, аминокиселини и т.н.
* НЛР, възникнали при по-високи дози 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml и 10 mg/0,8 ml.
Педиатрична популация
Безопасността на фондапаринукс при педиатрични пациенти не е установена. В отворено, ретроспективно, нерандомизирано, едноцентрово клинично проучване с едно рамо при
366 педиатрични пациенти с венозна тромбоемболия, лекувани с фондапаринукс, профилът на безопасност е, както следва:
събитие с голямо кървене съгласно определението на ISTH (n = 7; 1,9%): при 1 пациент (0,3%) се наблюдава клинично явно кървене, при 3 пациенти (0,8%) се наблюдава голямо кървене, а при 3 пациенти (0,8%) – голямо кървене, изискващо хирургична интервенция. Събитията на голямо кървене водят до прекъсване на лечението с фондапаринукс при 4 пациенти и прекратяване на фондапаринукс при 3 пациенти.
Освен това при 8 пациенти (2,2%) се наблюдава открито кървене, за което е приложен кръвен продукт, и което не може да се припише директно на основното заболяване на пациента, а при 4 пациенти (1,1%) има кървене, изискващо медицинска или хирургична интервенция. Всичките тези събития налагат прекъсване или прекратяване на лечението с фондапаринукс с изключение на 1 пациент, за когото действието, предприето по отношение на фондапаринукс, не е съобщено.
Допълнително други 65 пациенти (17,8%) съобщават за друго открито кървене или менструално кървене, водещо до медицинска консултация и/или интвервенция.
Наблюдавани са следните нежелани събития, които представляват специален интерес (n = 189; 51,6%): анемия (27%), тромбоцитопения (18%), алергични реакции (1%) и хипокалиемия (14%).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фондапаринукс в дози по-високи от препоръчаните може да доведе до повишен риск от кървене. Няма познат антидот на фондапаринукс.
При предозиране, усложнено с кървене, лечението трябва да се прекъсне и да се потърси първичната причина. Трябва да се обмисли започване на подходящо лечение като хирургична хемостаза, кръвопреливане, преливане на прясна плазма, плазмафереза.
Фармакологични свойства - Arixtra 7.5 mg/0.6 ml
Фармакотерапевтична група: антитромботични средства. ATC код: B01AX05
Фармакодинамични ефекти
Фондапаринукс е синтетичен и селективен инхибитор на активиран фактор X (Xa). Антитромботичната активност на фондапаринукс е резултат от медиираното от антитромбин III (антитромбин) селективно инхибиране на фактор Xa. Чрез селективно свързване с антитромбин, фондапаринукс потенцира (около 300 пъти) естествената неутрализация на фактор Xa от антитромбин. Неутрализирането на фактор Xa прекъсва коагулационната каскада и инхибира както образуването на тромбин, така и развитието на тромб. Фондапаринукс не инактивира тромбина (активиран фактор II) и не оказва ефект върху тромбоцитите.
При приложение в терапевтични дози фондапаринукс не повлиява в клинично значима степен рутинните коагулационни тестове като активирано парциално тромбопластиново време (aPTT), активирано време на кръвосъсирване (ACT) или плазмените тестове за протромбиново време (PT)/Международно стандартизирано съотношение (INR), както и време на кървене и фибринолитична активност. Все пак са получавани редки спонтанни съобщения за удължаване на aPTT. В по-високи дози, могат да настъпят умерени промени в aPTT. При приложение на дози от 10 mg в изпитвания за взаимодействие, фондапаринукс не повлиява значително антикоагулационната активност (INR) на варфарин.
Фондапаринукс обикновено не реагира кръстосано със серум от пациенти с хепарин индуцирана тромбоцитопения. Все пак рядко са получавани спонтанни съобщения за HIT при пациенти, лекувани с фондапаринукс.
Клинични изпитвания
Клиничната програма за фондапаринукс при лечение на венозна тромбоемболия е създадена, за да покаже ефикасността на фондапаринукс за лечение на дълбока венозна тромбоза и белодробен емболизъм. В контролирани клинични изпитвания фаза ІІ и ІІІ са включени над
4 874 пациенти.
Лечение на дълбока венозна тромбоза
В едно рандомизирано, двойно-сляпо клинично изпитване при пациенти с потвърдена диагноза остра симптоматична дълбока венозна тромбоза, фондапаринукс 5 mg (телесно тегло < 50 kg), 7,5 mg (телесно тегло ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) или 10 mg (телесно тегло >100 kg), прилаган подкожно, веднъж дневно е сравнена с еноксапарин натрий 1 mg/kg, прилаган подкожно, два пъти дневно. Лекувани са общо 2 192 пациенти; за двете групи пациентите са лекувани за най-малко 5 дни и до 26 дни (средно 7 дни). И двете групи на лечение са приемали антагонист на витамин К, като лечението с него е започвало в рамките на 72 часа след приложението на първото изпитвано лекарство и е продължавало за 90 ± 7 дни с регулярна промяна на дозите за постигане на INR от
2-3. Първичната крайна точка за ефикасност е била съчетание от потвърдена симптоматична рецидивираща нефатална венозна тромбоемболия и фатална венозна тромбоемболия, докладвани до ден 97. Установено е, че лечението с фондапаринукс е с не по-малка ефикасност от лечението с еноксапарин (честотите на венозна тромбоемболия са били съответно 3,9% и 4,1%).
Сериозно кървене по време на началния период на лечение е наблюдавано при 1,1% от пациентите на фондапаринукс в сравнение с 1,2% от пациентите на еноксапарин.
Лечение на белодробен емболизъм
При пациенти с остър симптоматичен белодробен емболизъм е проведено рандомизирано, отворено клинично изпитване. Диагнозата е потвърдена чрез обективни методи на изследване (компютърна томография на бял дроб, белодробна ангиография или спирално КТ скениране). Изключени са пациентите, при които са били необходими тромболиза, емболектомия или филтър на vena cava. Рандомизираните пациенти би могло да са лекувани предварително с нефракциониран хепарин, по време на скрининговата фаза, но пациентите, лекувани за повече от 24 часа с терапевтична доза антикоагулант или с неконтролирана хипертония, са били изключени. Фондапаринукс 5 mg (телесно тегло < 50 kg), 7,5 mg (телесно тегло ≥ 50 kg,
≤ 100 kg) или 10 mg (телесно тегло >100 kg), прилаган подкожно, веднъж дневно е сравнена с нефракциониран хепарин, прилаган като интравенозна болусна инжекция (5 000 IU), последван от продължителна интравенозна инфузия, пригодена за поддържане на 1,5–2,5 пъти контролните стойности на aPTT. Лекувани са общо 2 184 пациенти; за двете групи пациентите са лекувани за най-малко 5 дни и до 22 дни (средно 7 дни). И двете групи на лечение са приемали антагонист на витамин К, като лечението с него е започвало в рамките на 72 часа след първото приложение на изпитваното лекарство и е продължавало за 90 ± 7 дни с регулярна промяна на дозите за постигане на INR от 2-3. Първичната крайна точка за ефикасност е била съчетание от потвърдена симптоматична рецидивираща нефатална венозна тромбоемболия и фатална венозна тромбоемболия, докладвани до ден 97. Установено е, че лечението с фондапаринукс е с не по-малка ефикасност от лечението с нефракциониран хепарин (честотата на развитие на венозна емболия е била съответно 3,8% и 5,0%).
Сериозно кървене по време на началния период на лечение е наблюдавано при 1,3% от пациентите на фондапаринукс в сравнение с 1,1% от пациентите на нефракциониран хепарин.
Лечение на венозна тромбоемболия при педиатрични пациенти
Безопасността и ефикасността на фондапаринукс при педиатрични пациенти не са установени в проспективни рандомизирани клинични проучвания (вж. точка 4.2).
В отворено, ретроспективно, нерандомизирано, едноцентрово клинично проучване с едно рамо 366 педиатрични пациенти са лекувани последователно с фондапаринукс. От тези 366 пациенти 313 пациенти с диагноза венозна тромбоемболия са включени в групата за анализ на ефикасността, от които 221 пациенти съобщават за употреба на фондапаринукс за > 14 дни
и други антикоагуланти за < 33% от цялостната продължителност на лечението с фондапаринукс. Най-честият вид венозна тромбоемболия е тромбоза, свързана с използването на катетър (N = 179; 48,9%); 86 пациенти са с тромбоза на долните крайници, 22 пациенти са с тромбоза на церебралните синуси, а 9 пациенти са с белодробна емболия. При пациентите е започнато лечение с фондапаринукс 0,1 mg/kg веднъж дневно, като дозите са закръглени до най-близката доза, която доставя една от предварително напълнените спринцовки (2,5 mg, 5 mg или 7,5 mg) при пациенти с тегло над 20 kg. При пациентите с тегло 10 – 20 kg приложението е въз основа на телесното тегло без да се закръглява до най-близката доза, която доставя една от предварително напълнените спринцовки. Нивата на фондапаринукс са проследени след втората или третата доза до достигането на терапевтични нива. След това нивата на фондапаринукс са
проследявани първоначално седмично и след това на всеки 1 – 3 месеца в амбулаторни условия. Правени са корекции на дозата за постигане на пикова концентрация на фондапаринукс в кръвта в рамките на терапевтичния целеви диапазон от 0,5 – 1,0 mg/l. Максималната доза не трябва да превишава 7,5 mg/ден.
Пациентите получават първоначална доза с медиана приблизително 0,1 mg/kg телесно тегло, което представлява медиана на дозата 1,37 mg в групата с тегло < 20 kg, 2,5 mg в групата с тегло от 20 до < 40 kg, 5 mg в групата с тегло от 40 до < 60 kg и 7,5 mg в групата с тегло ≥ 60 kg. Въз основа на стойностите на медианата терапевтичните нива се постигат за приблизително
3 дни в рамките на всички възрастови групи (вж. точка 5.2). В проучването медиана на продължителността на лечението с фондапаринукс е 85,0 дни (диапазон от 1 до 3 768 дни).
Първичната ефикасност е базирана на измерване на дела на педиатричните пациенти с пълна тромболиза до 3 месеца (± 15 дни). Обощените резултати при пълна тромболиза в хода на основната венозна тромбоемболия при пациенти на месец 3 са представени по групи въз основа на възрастта и теглото в таблица 1 и 2.
Таблица 1. Обобщени резултати при пълна тромболиза в хода на основната венозна тромбоемболия до месец 3 по възрастова група
| Параметър | < 2 години(N = 30)n (%) | ≥ 2 до< 6 години(N = 61)n (%) | ≥ 6 до< 12 години(N = 72)n (%) | ≥ 12 до< 18 години(N = 150) n (%) |
| Пълна тромболиза на най-малко един тромб, n (%) | 14 (46,7) | 26 (42,6) | 38 (52,8) | 65 (43,3) |
| Пълна тромболиза на всичкитромби, n (%) | 14 (46,7) | 25 (41,0) | 37 (51,4) | 64 (42,7) |
Таблица 2. Обобщени резултати при пълна тромболиза в хода на основната венозна тромбоемболия до месец 3 по група по теглото
| Параметър | < 20 kg(N = 91)n (%) | 20 до < 40 kg(N = 78)n (%) | 40 до < 60 kg(N = 70)n (%) | ≥ 60 kg(N = 73)n (%) |
| Пълна тромболиза на най-малко един тромб, n (%) | 42 (46,2) | 42 (53,8) | 30 (42,9) | 28 (38,4) |
| Пълна тромболиза на всичкитромби, n (%) | 41 (45,1) | 42 (53,8) | 29 (41,4) | 27 (37,0) |
Фармакокинетиката на фондапаринукс натрий се установява от плазмените концентрации на фондапаринукс, измерени чрез анти-фактор Ха активност. Само фондапаринукс може да се използва за калибриране на анти-Ха анализа (международните стандарти за хепарин или LMWH не са подходящи за това приложение). В резултат концентрацията на фондапаринукс се изразява в милиграми (mg).
Абсорбция
След подкожно прилагане фондапаринукс се абсорбира изцяло и бързо (абсолютна бионаличност 100%). След прилагане на една подкожна инжекция фондапаринукс 2,5 mg на млади и здрави лица пиковата плазмена концентрация (средна Cmax = 0,34 mg/l) се достига за 2 часа след приложението. Плазмените концентрации на половината от стойностите за средна Cmax се достигат за 25 минути след прилагане на дозата.
При здрави лица в напреднала възраст фармакокинетичните параметри на фондапаринукс са линейни в границите от 2 до 8 mg, приложени подкожно. След приложение веднъж дневно стационарните плазмени нива се достигат след 3 или 4 дни с 1,3 пъти повишение на Cmax и AUC.
Оценените средни (CV%) фармакокинетични параметри на фондапаринукс в стационарно състояние при пациенти, подложени на операция за смяна на тазобедрената става, приемащи фондапаринукс 2,5 mg веднъж дневно, са: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) и
Cmin (mg/l) -0,14 (56%). При пациенти с фрактура на бедрената кост, свързана с напредналата им
възраст, плазмените концентрации на фондапаринукс в стационарно състояние са: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).
При лечение на дълбока венозна тромбоза и белодробен емболизъм пациентите, приемащи фондапаринукс 5 mg (телесно тегло <50 kg), 7,5 mg (телесно тегло 50-100 kg включително) и 10 mg (телесно тегло >100 kg) веднъж дневно, дозите, променени в зависимост от теглото показват сходна експозиция във всички категории телесно тегло. Средните (CV%) фармакокинетични параметри в стационарно състояние, определени за фондапаринукс при пациенти с дълбока венозна тромбоза, приемащи фондапаринукс по предложения дозов режим веднъж дневно са Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8%) и Cmin (mg/l) -0,52 (45 %).
Свързаните 5 и 95 процента са съответно 0,97 и 1,92 за Cmax (mg/l) и 0,24 и 0,95 за Cmin (mg/l).
Разпределение
Обемът на разпределение на фондапаринукс е ограничен (7-11 литра). In vitro, фондапаринукс се свързва специфично и в голяма степен с белтъка антитромбин, като свързването е зависимо от дозата и плазмената концентрация (98,6% до 97,0% в границите на концентрации от 0,5 до 2 mg/l). Фондапаринукс не се свързва значително с други плазмени протеини, включително и с тромбоцитен фактор 4 (PF4).
Тъй като фондапаринукс не се свързва значително с други плазмени протеини, освен с антитромбин, не се очакват взаимодействия с други лекарствени продукти на базата на изместване от местата на свързване с плазмените протеини.
Биотрансформация
Въпреки че няма цялостна оценка, няма данни за метаболизиране на фондапаринукс и по-специално няма данни за образуване на активни метаболити.
Фондапаринукс не инхибира in vitro CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4). Поради тази причина не се очаква фондапаринукс да взаимодейства с други лекарствени продукти in vivo чрез инхибиране на CYP-медиирания метаболизъм.
Eлиминиране
Елиминационният полуживот (t½) е около 17 часа при здрави, млади лица и около 21 часа при здрави лица в напреднала възраст. Фондапаринукс се екскретира в 64-77 % от бъбреците под формата на непроменено вещество.
Специфични групи пациенти
Педиатрични пациенти – Фармакокинетичните параметри на фондапаринукс, прилаган веднъж дневно подкожно, измерени като анти-фактор Xa активност, са охарактеризирани в проучването FDPX-IJS-7001, ретроспективно проучване при педиатрични пациенти. При приблизително 60% от пациентите не е необходима корекция на дозата за достигане на терапевтична концентрация на фондапаринукс в кръвта (0,5 – 1,0 mg/l) в хода на тяхното лечение; при почти 20% е необходима една корекция на дозата, при 11% са необходими две корекции на дозата и при 10% са необходими повече от две корекции на дозата в хода на лечението за постигане на терапевтичните концентрации на фондапаринукс (вж. таблица 3).
Таблица 3. Приложени корекции на дозата по време на проучване FDPX-IJS-7001
| Ниво на анти-Xa активност, базирано на фондапаринукс (mg/l) | Корекция на дозата |
| < 0,3 | Повишаване на дозата с 0,03 mg/kg |
| 0,3 – 0,49 | Повишаване на дозата с 0,01 mg/kg |
| 0,5 – 1 | Без промяна |
| 1,01 – 1,2 | Понижаване на дозата с 0,01 mg/kg |
| > 1,2 | Понижаване на дозата с 0,03 mg/kg |
Фармакокинетиката на фондапаринукс, прилаган веднъж дневно подкожно, измерена като анти-Xa активност, е охарактеризирана при 24 педиатрични пациенти с венозна тромбоемболия. Разработен е педиатричен популационен ФК модел чрез комбиниране на ФК данни при педиатрични пациенти с данни при възрастни. Популационният ФК модел предвижда, че Cmaxss и Cminss, постигнати при педиатрични пациенти, са приблизително равни на Cmaxss и Cminss , постигнати при възрастни, което предполага, че схемата на прилагане
0,1 mg/kg/ден е подходяща. Освен това наблюдаваните данни при педиатрични пациенти попадат в рамките на 95% прогнозен интервал на данните при възрастни, което предоставя допълнително данни в подкрепа на това, че 0,1 mg/kg/ден е подходяща доза при педиатрични пациенти.
Пациенти в напреднала възраст - Бъбречната функция може да намалее с възрастта и поради тази причина, капацитетът за елиминиране на фондапаринукс може да е намален при пациенти в напреднала възраст. При пациенти >75 години, подложени на ортопедична операция и приемащи фондапаринукс 2,5 mg веднъж дневно, очакваният плазмен клирънс е бил 1,2 до 1,4 пъти по-нисък от този при пациенти <65 години. Подобна закономерност е наблюдавана при лечение на пациенти с дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия.
Бъбречно увреждане - В сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс > 80 ml/min), подложени на ортопедична операция и приемащи фондапаринукс 2,5 mg веднъж дневно, плазменият клирънс е с 1,2 до 1,4 пъти по-нисък при пациентите с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 50 до 80 ml/min) и средно 2 пъти по-нисък при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 до 50 ml/min). При тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), плазменият клирънс е приблизително 5 пъти по-нисък в сравнение с този при нормална бъбречна функция. Свързаните с това стойности на елиминационен полуживот са 29 часа при пациенти с умерено и 72 часа при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Подобна закономерност е наблюдавана при лечение на пациенти с дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия.
Телесно тегло - Плазменият клирънс на фондапаринукс се повишава с телесното тегло (9%
повишение на 10 kg).
Пол - Не са наблюдавани различия във връзка с пола след коригиране на дозата спрямо телесното тегло.
Раса - Фармакокинетични различия поради расова принадлежност не са проучвани проспективно. Въпреки това, изпитвания, проведени при здрави лица от азиатски произход (японци), не са показали различен фармакокинетичен профил в сравнение със здрави лица от кавказки произход. Подобно на това, не са наблюдавани различия в плазмения клирънс между афроамериканци и лица от кавказки произход, подложени на ортопедична операция.
Чернодробно увреждане - След подкожно прилагане на еднократна доза фондапаринукс при индивиди с умерено по тежест чернодробно увреждане (Child-Pugh категория В), общите (т.е. на свързания и на несвързания) Сmax и AUC са се понижили съответно с 22% и 39% в сравнение с индивиди с нормална чернодробна функция. Понижените плазмени концентрации на фондапаринукс при индивиди с чернодробно увреждане се дължат на намалено свързване с АТІІІ, което е следствие от понижените плазмени концентрации на АТІІІ; това води до повишен бъбречен клирънс на фондапаринукс. Следователно, при пациенти с леко до умерено тежко чернодробно увреждане не се очаква концентрациите на несвързания фондапаринукс да бъдат променени и по тази причина, основавайки се на фармакокинетиката, не е необходимо коригиране на дозата.
Фармакокинетиката на фондапаринукс не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фармацевтични данни - Arixtra 7.5 mg/0.6 ml
Натриев хлорид Вода за инжекции
Хлороводородна киселина Натриев хидроксид
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Стъклен резервоар (1 ml) от стъкло тип І, градуиран с 27 разделения x 12,7 mm игла с бутало от хлоробутилов еластомер.
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml се предлага в опаковки от 2, 7, 10 и 20 предварително напълнени спринцовки. Има два вида спринцовки:
-
спринцовка с червено бутало и автоматична система за безопасност
-
спринцовка с червено бутало и ръчна система за безопасност. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Подкожната инжекция се прилага по същия начин, както с класическата спринцовка.
Парентералният разтвор трябва да се прегледа за наличието на частици или помътняване преди приложение.
Указания за самостоятелно приложение са включени в листовката за пациента.
Arixtra предварително напълнени спринцовки са създадени със система за безопасност на иглата за предпазване от убождане от иглата след инжектиране.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Този лекарствен продукт е само за еднократно приложение.