Plerixafor Accord 20 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Plerixafor 20 mg/ml
Възрастни пациенти
Плериксафор Accord е показан в комбинация с гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF) за подобряване на мобилизацията на хемопоетичните стволови клетки към периферната кръв с цел събиране и последваща автоложна трансплантация при възрастни пациенти с лимфом или мултиплен миелом, чиито клетки се мобилизират слабо (вж. точка 4.2).
Педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 18 години)
Плериксафор Accord е показан в комбинация с G-CSF за подобряване на мобилизацията на хемопоетичните стволови клетки към периферната кръв с цел събиране и последваща автоложна трансплантация при деца с лимфом или солидни злокачествени тумори:
-
превантивно, когато броят на стволовите клетки в кръвта в прогнозирания ден на събиране след адекватна мобилизация с G-CSF (със или без химиотерапия) се очаква да бъде недостатъчен с оглед на желания добив на стволови клетки, или
-
при които преди това събирането на достатъчно хемопоетични стволови клетки е било неуспешно (вж. точка 4.2).
Лечението с Плериксафор Accord трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в областта на онкологията и/или хематологията. Мобилизацията и процедурите на афереза трябва да се извършат със съдействието на онкологично-хематологичен център с приемлив опит в тази област, където контролът на хемопоетичните прогениторни клетки може да се извърши правилно.
Възраст над 60 години и/или преди миелосупресивна химиотерапия, и/или продължителна предшестваща химиотерапия, и/или максимален брой циркулиращи стволови клетки по-малък от 20 стволови клетки/микролитър, са идентифицирани като предиктори за слаба мобилизация.
Дозировка
Възрастни
Препоръчителната дневна доза плериксафор чрез подкожно инжектиране е:
-
20 mg фиксирана доза или 0,24 mg/kg телесно тегло за пациенти с тегло ≤ 83 kg (вж. точка 5.2).
-
0,24 mg/kg телесно тегло за пациенти с тегло > 83 kg.
Деца (на възраст от 1 до 18 години)
Препоръчителната дневна доза плериксафор чрез подкожно инжектиране е:
-
0,24 mg/kg телесно тегло (вж. точка 5.1).
Всеки флакон за лечение с плериксафор доставя 1,2 ml плериксафор 20 mg/ml воден инжекционен разтвор, съдържащ 24 mg плериксафор.
Плериксафор трябва да се изтегли в спринцовка с обем, който трябва да се подбере в зависимост от теглото на пациента.
При пациенти с ниско телесно тегло, до 45 kg, може да се използва спринцовка от 1 ml за употреба при кърмачета. Този вид спринцовка има големи деления за 0,1 ml и малки деления за 0,01 ml, затова е подходяща за приложение на плериксафор с доза 240 µg/kg при педиатрични пациенти с телесно тегло най-малко 9 kg.
При пациенти с тегло над 45 kg, може да се използва спринцовка от 1 ml или 2 ml с деления, които позволяват да се измери обем до 0,1 ml.
Трябва да се прилага като подкожна инжекция 6 до 11 часа преди започването на всяка афереза, след 4-дневно предварително лечение с G-CSF. В клиничните изпитвания плериксафор често е прилаган за 2 до 4 (и до 7) последователни дни.
Теглото, използвано, за да се пресметне дозата плериксафор, трябва да се измери в рамките на 1 седмица преди първата доза плериксафор. В клиничните проучвания дозата плериксафор е пресметната въз основа на телесното тегло на пациентите до 175% от идеалното телесно тегло. Дозата и лечението с плериксафор при пациенти с тегло над 175% от идеалното телесно тегло не са проучени. Идеалното телесно тегло може да се определи, като се използват следните уравнения:
мъже (kg): 50 + 2,3 x ((Ръст (cm) x 0,394) – 60);
жени (kg): 45,5 + 2,3 x ((Ръст (cm) x 0,394) – 60).
Дозата плериксафор, изчислена на базата на увеличаването на експозицията с увеличаване на теглото, не трябва да превишава 40 mg/ден.
Препоръчителни лекарствени продукти за съвместно приложение
В основните клинични проучвания, подкрепящи употребата на лечение с плериксафор, всички пациенти са получили сутрешни дневни дози от 10 µg/kg G-CSF за 4 последователни дни преди първата доза плериксафор и всяка сутрин преди афереза.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Пациенти с креатининов клирънс 20-50 ml/мин трябва да приемат дози плериксафор, намалени с една трета до 0,16 mg/kg/ден (вж. точка 5.2). Клиничните данни за тази корекция на дозата са ограничени. Има недостатъчен клиничен опит, за да се направят препоръки за алтернативна дозировка за пациенти с креатининов клирънс < 20 ml/мин, както и да се направят препоръки за алтернативна дозировка за пациенти на хемодиализа.
Дозата, изчислена на базата на увеличаването на експозицията при увеличаване на теглото, не трябва да превишава 27 mg/ден, ако креатининовият клирънс е под 50 ml/мин.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на лечение с плериксафор при деца (на възраст от 1 до
18 години) са проучени в открито, многоцентрово, контролирано проучване (вж. точки 4.8, 5.1
и 5.2).
Пациенти в старческа възраст (> 65-годишна възраст)
Няма нужда от промяна на дозата при пациенти в старческа възраст с нормална бъбречна функция. Препоръчва се корекция на дозата при пациенти в старческа възраст с креатининов клирънс ≤ 50 ml/min (вж. „Бъбречно увреждане” по-горе). Като цяло трябва да се внимава при избирането на дозата за пациенти в старческа възраст поради по-голямата честота на намалена бъбречна функция в напреднала възраст.
Начин на приложение
Плериксафор Accord се прилага като подкожна инжекция. Всеки флакон е предназначен само за еднократна употреба.
Флаконите трябва да се проверят визуално преди приложение и да не се използват, ако има видими частици или промяна на цвета. Тъй като Плериксафор Accord се предлага като стерилна лекарствена форма без консерванти, трябва да се спазва асептична техника при прехвърлянето на съдържанието на флакона в подходяща спринцовка за подкожно приложение (вж. точка 6.3).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Мобилизация на туморни клетки при пациенти с лимфом и мултиплен миелом
Когато лечението с плериксафор се използва заедно с G-CSF за мобилизация на хемопоетични стволови клетки при пациенти с лимфом или мултиплен миелом, туморни клетки могат да се освободят от костния мозък и след това да попаднат в продукта на левкоферезата.
Резултатите показват, че в случай на мобилизация на туморни клетки, броят на мобилизираните туморни клетки не се увеличава при приложение на плериксафор плюс G-CSF, в сравнение със самостоятелното приложение на G-CSF.
Мобилизация на туморни клетки при пациенти с левкемия
В програма за състрадателна употреба, лечението с плериксафор и G-CSF са прилагани на пациенти с остра миелогенна левкемия и плазмоклетъчна левкемия. В някои случаи тези пациенти са показали увеличение на броя на циркулиращите левкемични клетки. Когато се използва за мобилизация на хемопоетични стволови клетки, плериксафор може да причини мобилизация на левкемични клетки и последващо замърсяване на продукта на аферезата.
Следователно плериксафор не се препоръчва за мобилизация и събиране на хемопоетични стволови клетки при пациенти с левкемия.
Хематологични реакции
Хиперлевкоцитоза
Приложението на лечение с плериксафор заедно с G-CSF увеличава циркулиращите левкоцити, както и популациите на хемопоетичните стволови клетки. Броят на белите кръвни клетки трябва да се наблюдава по време на лечение с плериксафор. Трябва да се прави клинична оценка при прилагане на лечение с плериксафор на пациенти с нива на неутрофили в периферната кръв над 50 x 109/l.
Тромбоцитопения
Тромбоцитопенията е известно усложнение на аферезата и се наблюдава при пациенти, приемащи лечение с плериксафор. Нивата на тромбоцитите трябва да се следят при всички пациенти, които приемат лечение с плериксафор и при които се провежда афереза.
Алергични реакции
Лечението с плериксафор рядко се свързва с потенциален риск от системни реакции, свързани с подкожното инжектиране, като уртикария, периорбитален оток, задух или хипоксия (вж. точка 4.8).
Симптомите се повлияват от лечението (например с антихистамини, кортикостероиди, хидратация или подаване на кислород) или изчезват спонтанно. На база постмаркетинговия опит от цял свят се съобщава за случаи на анафилактични реакции, включително анафилактичен шок. Трябва да се вземат необходимите предпазни мерки поради възможността за такива реакции.
Вазовагални реакции
Вазовагални реакции, ортостатична хипотония и/или синкоп могат да възникнат след подкожно инжектиране (вж. точка 4.8). Трябва да се вземат необходимите предпазни мерки поради възможността за такива реакции.
Ефект върху слезката
В предклинични проучвания по-високо абсолютно и относително тегло на слезката, свързано с ектрамедуларна хемопоеза, се наблюдава след продължително (2 до 4 седмици) ежедневно подкожно приложение на плериксафор при плъхове в дози, приблизително 4 пъти по-високи от препоръчителната доза при хора.
Ефектът от плериксафор върху размерите на слезката при пациенти не е специално оценяван в клиничните проучвания. Случаи на уголемяване на слезката и/или руптура са съобщавани след прилагане на лечение с плериксафор заедно с растежен фактор G-CSF. Пациенти, приемащи лечение с плериксафор заедно с G-CSF, които съобщават за коремна болка горе вляво и/или болка в областта на лопатката или рамото, трябва да бъдат проверени за целостта на слезката.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. In vitro тестовете показват, че плериксафор не се метаболизира от CYP450 ензимите, не инхибира или индуцира P450 CYP ензимите.
Плериксафор не действа като субстрат или инхибитор на P-гликопротеина при проучване in vitro.
В клинични проучвания при пациенти с Неходжкинов лимфом добавянето на ритуксимаб към терапията за мобилизация с плериксафор и G-CSF не повлиява безопасността за пациента или броя на мобилизираните CD34+ клетки.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на плериксафор при бременни жени.
Въз основа на фармакодинамичния механизъм на действие се смята, че плериксафор причинява вродени малформации, когато се прилага по време на бременност. Проучванията при животни показват тератогенност (вж. точка 5.3). Плериксафор не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с плериксафор.
Кърмене
Не е известно дали плериксафор се екскретира в кърмата. Рискът за кърмените деца не може да бъде изключен. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Плериксафор Accord.
Фертилитет
Ефектите на плериксафор върху фертилитета при мъжете и при жените не са известни (вж. точка 5.3).
Плериксафор Accord повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Някои пациенти са имали замаяност, умора или вазовагални реакции; затова се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.
Резюме на профила за безопасност
Данните за безопасност на плериксафор при съвместно приложение с G-CSF при онкологични пациенти с лимфом и мултиплен миелом са получени от 2 плацебо-контролирани проучвания Фаза III (301 пациенти) и 10 неконтролирани проучвания Фаза II (242 пациенти). Пациентите първоначално са лекувани с дневни дози 0,24 mg/kg плериксафор чрез подкожно инжектиране. Експозицията на плериксафор в тези проучвания варира от 1 до 7 последователни дни (медиана
= 2 дни).
В двете проучвания Фаза III при пациенти с Неходжкинов лимфом и мултиплен миелом (съответно AMD3100-3101 и AMD3100-3102) общо 301 пациенти са лекувани в групата на плериксафор и G-CSF, а 292 пациенти са лекувани в групата на плацебо и G-CSF. Пациентите получавали всекидневни сутрешни дози G-CSF 10 µg/kg за 4 дни преди първата доза плериксафор или плацебо и всяка сутрин преди афереза. Нежеланите реакции, които настъпват по-често при плериксафор и G-CSF, отколкото при плацебо и G-CSF, са съобщени като свързани при > 1% от пациентите, които приемат плериксафор, по време на мобилизация на хемопоетичните стволови клетки и афереза и преди химиотерапия/аблативно лечение при подготовка за трансплантация, и са показани в таблица 1.
При химиотерапията/аблативното лечение при подготовката за трансплантация до 12 месеца след трансплантация не са наблюдавани значими разлики в появата на нежелани реакции сред лекуваните групи.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове и честота. Честотите са дефинирани съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1. Нежелани реакции, настъпващи по-често при плериксафор, отколкото при плацебо, и смятани за свързани с плериксафор по време на мобилизация и афереза в проучвания Фаза III
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| С неизвестна честота | Спленомегалия, руптура на слезката (вж. точка4.4)** |
| Нарушения на имунната система | |
| Нечести | Алергични реакции*Анафилактични реакции, включително анафилактичен шок (вж. точка 4,4) ** |
| Психични нарушения | |
| Чести | Безсъние |
| Нечести | Ярки сънища, кошмари |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести | Замаяност, главоболие |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести: | Диария, гадене |
| Чести | Повръщане, коремна болка, тежест в стомаха, диспепсия, подуване на корема, запек, флатуленция, хипоестезия в устата, сухота в устата. |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести | Хиперхидроза, еритем |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Чести | Артралгия, болка в мускулите и костите |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести: | Реакции на мястото на инжектиране и инфузия |
| Чести | Умора, неразположение |
| * Посочената честота на алергичните реакции се основава на нежелани реакции, възникнали в рамките на онкологичните проучвания (679 пациенти). Събитията включват един или повече от следните признаци: уртикария (n = 2), периорбитален оток (n = 2), задух (n = 1) или хипоксия (n = 1). Тези събития като цяло са леки или умерени и настъпват в рамките на около 30 минути след приложение на плериксафор.** От постмаркетинговия опит | |
Нежеланите реакции, съобщени при пациенти с лимфом и мултиплен миелом, които са получавали плериксафор в контролирани проучвания Фаза III и неконтролирани проучвания, включително проучване Фаза II на плериксафор като монотерапия за мобилизация на хемопоетични стволови клетки, са сходни. Не са наблюдавани значими разлики в честотата на нежеланите реакции при онкологични пациенти по отношение на болестта, възрастта или пола.
Описание на избрани нежелани реакции
Миокарден инфаркт
В клинични проучвания 7 от 679 онкологични пациенти са претърпели миокарден инфаркт след мобилизация на хемопоетични стволови клетки с плериксафор и G-CSF. Всички събития са настъпили поне 14 дни след последното приложение на плериксафор. В допълнение, двама онкологични пациенти от женски пол в програмата за състрадателна употреба са претърпели
миокарден инфаркт след мобилизация на хемопоетични стволови клетки с плериксафор и
G-CSF. Едно от тези събития е настъпило 4 дни след последното приложение на плериксафор. Липсата на времева връзка при 8 от 9 пациенти в комбинация с профила на риска при пациенти с миокарден инфаркт не предполага, че плериксафор представлява самостоятелен риск за миокарден инфаркт при пациенти, които също приемат G-CSF.
Хиперлевкоцитоза
Наблюдавани са нива на белите кръвни клетки 100 x 109/L или по-високи, в деня преди или който и да е ден на афереза, при 7% от пациентите, приемащи плериксафор, и при 1% от пациентите, приемащи плацебо, в проучвания Фаза III. Не се наблюдават усложнения или клинични симптоми на левкостаза.
Вазовагални реакции
При проучвания с плериксафор при онкологични и здрави доброволци по-малко от 1% от пациентите имат вазовагални реакции (ортостатична хипотония и/или синкоп) след подкожно приложение на дози плериксафор ≤ 0,24 mg/kg. По-голямата част от тези събития настъпват в рамките на 1 час след приложение на плериксафор.
Стомашно-чревни нарушения
При клинични проучвания с плериксафор при онкологични пациенти има редки съобщения за тежки стомашно-чревни събития, включително диария, гадене, повръщане и коремни болки.
Парестезия
Парестезия често се наблюдава при онкологични пациенти, подлежащи на автоложна трансплантация след многократни интервенции при заболявания. В плацебо-контролирани проучвания Фаза III честотата на парестезията е 20,6% и 21,2%, съответно при групите с плериксафор и плацебо.
Пациенти в старческа възраст
В двете плацебо-контролирани клинични проучвания с плериксафор, 24% от пациентите са на възраст ≥ 65 години. Не са наблюдавани значими разлики в честотата на нежеланите реакции при тези пациенти в старческа възраст в сравнение с по-млади пациенти.
Педиатрична популация
Тридесет пациенти са лекувани с 0,24 mg/kg плериксафор в открито, многоцентрово, контролирано проучване (DFI 12860) (вж. точка 5.1).
Профилът на безопасност в това педиатрично проучване съответства на този при възрастни. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Plerixafor 20 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Имуностимуланти, други имуностимуланти; АТС код: L03AX16
Механизъм на действие
Плериксафор е производно на бициклам, селективен обратим антагонист на CXCR4 хемокинния рецептор, който блокира свързването на съответния лиганд, стромалноклетъчен фактор-1α (SDF-1α), известен също като CXCL12. Смята се, че плериксафор-индуцираните левкоцитози и повишения на нивата на циркулиращите хематопоетични прогениторни клетки се дължат на нарушаване на връзката на CXCR4 със съответния лиганд, което води до появата както на зрели, така и на плурипотенти клетки в системната циркулация. CD34+ клетки, мобилизирани от плериксафор, са функциониращи и могат да се присаждат с дългосрочен капацитет за репопулация.
Фармакодинамични ефекти
При фармакодинамичните проучвания при здрави доброволци, на които се прилага само плериксафор, пикова мобилизация на CD34+ клетките се наблюдава от 6 до 9 часа след приложението. При фармакодинамичните проучвания при здрави доброволци на плериксафор заедно с G-CSF по схема на приложение, идентична на тази при проучванията с пациенти, се наблюдава стабилно повишение на нивата на CD34+ клетки в периферната кръв от 4 до 18 часа след приложението на плериксафор, с пиков отговор след 10 до 14 часа.
С цел да се сравнят фармакокинетиката и фармакодинамиката на плериксафор след доза, базирана на теглото (0,24 mg/kg), и фиксирана (20 mg) доза, е проведено изпитване при възрастни пациенти с неходжкинов лимфом (N=61), които са лекувани с 0,24 mg/kg или 20 mg плериксафор. Изпитването е проведено при пациенти с телесно тегло 70 kg или по-малко (медиана: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). Фиксираната доза от 20 mg показва 1,43 пъти по-висока експозиция (AUC0-10h), в сравнение с дозата 0,24 mg/kg (таблица 7). Фиксираната доза 20 mg показва също числено по-висока честота на отговор (5,2% [60,0% спрямо 54,8%] въз основа на данните на местната лаборатория, и 11,7% [63,3% спрямо 51,6%] въз основа на данните на централна лаборатория) при постигане на целевата стойност ≥ 5 × 106 CD34+ клетки/kg, в сравнение с дозата, базирана на mg/kg. Медианата на времето за достигане на ≥ 5 × 106 CD34+ клетки/kg е 3 дни при двете групи на лечение и профилът на безопасност при групите е сходен. Телесно тегло 83 kg е избрано като гранична стойност за преминаване на пациентите от фиксирана доза на доза, базирана на теглото (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Таблица 2. Сравняване на системната експозиция (AUC0-10h) при схемите с фиксирана доза и доза, базирана на телесното тегло
| Схема | Геометрична средна AUC |
| Фиксирана 20 mg (n=30) | 3991,2 |
| 0,24 mg/kg (n=31) | 2792,7 |
| Съотношение (90% CI) | 1,43 (1,32;1,54) |
Клинична ефикасност и безопасност
В две рандомизирани контролирани проучвания Фаза III, пациенти с неходжкинов лимфом или мултиплен миелом приемат плериксафор 0,24 mg/kg или плацебо всяка вечер преди афереза.
Пациентите получават ежедневни сутрешни дози G-CSF 10 μg/kg за 4 дни преди първата доза плериксафор или плацебо и всяка сутрин преди афереза. Оптимален (5 или 6 x 106 клетки/kg) и минимален (2 x 106 клетки/kg) брой на CD34+ клетки/kg в рамките на даден брой дни, както и първичните крайни точки на комбинацията, които включват успешно присаждане, са представени в таблици 3 и 5; делът на пациентите, достигащи оптимален брой CD34+ клетки/kg в деня на афереза, е представен в таблици 4 и 6.
Таблица 3. Резултати за ефикасност на проучване AMD3100-3101 - CD34+ клетъчна мобилизация при пациенти с Неходжкинов лимфом
| Крайни точки за ефикасностб | Плериксафор иG-CSF (n = 150) | Плацебо иG-CSF (n = 148) | p-стойност a |
| Пациенти, достигащи ≥ 5 x 106 клетки/kg за≤ 4 дни на афереза и успешно присаждане | 86 (57,3%) | 28 (18,9%) | < 0,001 |
| Пациенти, достигащи ≥ 2 x 106 клетки/kg за≤ 4 дни на афереза и успешно присаждане | 126 (84,0%) | 64 (43,2%) | < 0,001 |
a p-стойност е изчислена с използване на теста за Хи-квадрат на Пиърсън
б Статистически значимо повече пациенти постигат ≥ 5 x 106 клетки/kg за ≤ 4 дни на аферезия при плериксафор и G-CSF (n = 89; 59,3%) отколкото при плацебо и G-CSF (n = 29; 19,6%), p < 0,001; статистически значимо повече пациенти постигат ≥ 2 x 106 клетки/kg за ≤ 4 дни на афереза при плериксафор и G-CSF (n = 130; 86,7%) отколкото с плацебо и G-CSF (n = 70; 47,3%), p < 0,001.
Таблица 4. Проучване AMD3100-3101 – Дял на пациентите, постигнали ≥ 5 x 106 CD34+
клетки/kg до деня на афереза, при пациенти с неходжкинов лимфом
| Дни | Дялaпри плериксафор и G-CSF (n = 147б) | ДялaПри Плацебо и G-CSF (n = 142б) |
| 1 | 27,9% | 4,2% |
| 2 | 49,1% | 14,2% |
| 3 | 57,7% | 21,6% |
| 4 | 65,6% | 24,2% |
a Проценти, определени чрез метода на Kaplan-Meier
б n включва всички пациенти, които имат поне един ден на аферезаТаблица 5. Резултати за ефикасност на проучване AMD3100-3102 – мобилизация на CD34+ клетки при пациенти с мултиплен миелом
| Крайни точки за ефикасностб | плериксафор иG-CSF (n = 148) | Плацебо иG-CSF (n = 154) | p-стойност a |
| Пациенти, достигащи ≥ 6 x 106 клетки/kg за≤ 2 дни на афереза и успешно присаждане | 104 (70,3%) | 53 (34,4%) | < 0,001 |
a p-стойност, изчислена с помощта на статистиката на Cochran-Mantel-Haenszel, блокирана от базовия брой на тромбоцити
б Статистически значимо повече пациенти постигат ≥ 6 x 106 клетки/kg за ≤ 2 дни на афереза при плериксафор и G-CSF (n = 106; 71,6%) отколкото плацебо и G-CSF (n = 53; 34,4%), p < 0,001; статистически значимо повече пациенти постигат ≥ 6 x 106 клетки/kg за ≤ 4 дни на афереза при плериксафор и G-CSF (n = 112; 75,7%) отколкото
плацебо и G-CSF (n = 79; 51,3%), p < 0,001; статистически значимо повече пациенти постигат ≥ 2 x 106 клетки/kg за ≤ 4 дни на афереза при плериксафор и G-CSF (n = 141; 95,3%) отколкото плацебо и G-CSF (n = 136; 88,3%), p = 0,031.
Таблица 6. Проучване AMD3100-3102 – Дял на пациентите, постигнали ≥ 6 x 106 CD34+
клетки/kg до деня на афереза при пациенти с мултиплен миелом
| Дни | Дялaпри плериксафор и G-CSF (n = 144б) | Дялaпри плацебо и G-CSF (n = 150б) |
| 1 | 54,2% | 17,3% |
| 2 | 77,9% | 35,3% |
| 3 | 86,8% | 48,9% |
| 4 | 86,8% | 55,9% |
a Проценти, определени чрез метода на Kaplan Meier
б n включва всички пациенти, които имат поне един ден на аферезаПациенти подложени на спасителна процедура
В проучването AMD3100-3101 62 пациенти (10 в групата плериксафор + G-CSF и 52 в групата плацебо + G-CSF), които не могат да мобилизират достатъчен брой CD34+ клетки и по този начин не може да се пристъпи към трансплантация, са включени в отворена спасителна процедура с плериксафор и G-CSF. От тези пациенти 55% (34 от 62) мобилизират ≥ 2 x106/kg CD34+ клетки и са с успешна трансплантация. В проучването AMD3100-3102 7 пациенти (всички от групата плацебо + G-CSF ) са включени в спасителната процедура. От тези пациенти 100% (7 от 7) мобилизират ≥ 2 x106/kg CD34+ клетки и са с успешно присаждане.
Дозата хемопоетични стволови клетки, използвани за всяка трансплантация, се определя от изследователя, и всички хемопоетични стволови клетки, които са събрани, не се трансплантират непременно. За пациенти с трансплантация при проучвания Фаза III, медианата на времето на присаждане на неутрофили (10-11 дни), медианата на времето за присаждане на тромбоцити (18-20 дни) и трайността на присадката до 12 месеца след трансплантация са близки сред групите на плериксафор и плацебо.
Данните за мобилизация и присаждане от подкрепящите проучвания Фаза II (плериксафор 0,24 mg/kg, прилаган вечерта и сутринта преди афереза) при пациенти с неходжкинов лимфом, болест на Hodgkin или мултиплен миелом са подобни на данните за проучванията Фаза III.
В плацебо-контролираните проучвания е оценявано кратното повишение на нивата на CD34+ клетки в периферната кръв (клетки/µl) за 24-часов период от деня, предшестващ първата афереза, до момента непосредствено преди първата афереза (таблица 7). По време на този
24-часов период първата доза плериксафор 0,24 mg/kg или плацебо се прилагат 10-11 часа преди аферезата.
Таблица 7. Кратно повишение на нивата на CD34+ клетки в периферната кръв след приложение на плериксафор
| Проучване | Плериксафор и G-CSF | Плацебо и G-CSF | ||
| Медиана | Средна стойност (SD) | Медиана | Средна стойност (SD) | |
| AMD3100-3101 | 5,0 | 6,1 (5,4) | 1,4 | 1,9 (1,5) |
| AMD3100-3102 | 4,8 | 6,4 (6,8) | 1,7 | 2,4 (7,3) |
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с плериксафор при деца на възраст от 0 до 1 година в миелосупресия, причинена от химиотерапия за лечение на злокачествени нарушения, която изисква автоложна хематопоетична трансплантация на стволови клетки (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Ефикасността и безопасността на плериксафор са оценени в открито, многоцентрово, контролирано проучване при педиатрични пациенти със солидни тумори (включително невробластом, сарком, сарком на Ewing) или лимфом, които са подходящи за автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (DFI12860).
Пациенти с левкемия, с персистиращ висок процент засягане на костния мозък преди мобилизацията, или предшестваща трансплантация на стволови клетки, са изключени.
Четиридесет и пет педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 18 години) са рандомизирани в съотношение 2:1, с използване на 0,24 mg/kg плериксафор плюс стандартна мобилизация (G-CSF със или без химиотерапия), спрямо контрола (само стандартна мобилизация). Медианата
на възрастта е 5,3 години (min: max 1:18) в групата на плериксафор спрямо 4,7 години (min:max 1:17) в контролната група.
Само един пациент на възраст под 2 години е рандомизиран в групата на лечение с плериксафор. Налице е дисбаланс между групите на лечение в броя на CD34+ клетките в периферната кръв в деня преди първата афереза (т.е. преди приложението на плериксафор), с по-малко CD34+ в периферната кръв в групата на плериксафор. Медианата на броя на CD34+ клетките в периферната кръв на изходно ниво е 15 клетки/μl в групата на плериксафор спрямо 35 клетки/μl в групата на плацебо. Първичният анализ показва, че 80% от пациентите в групата на плериксафор са имали поне удвояване на броя на CD34+ в периферната кръв, наблюдавано от сутринта на деня преди първата планирана афереза до сутринта преди аферезата, спрямо 28,6% от пациентите в контролната група (p=0,0019). Медианата на увеличението на броя на CD34+ клетките в периферната кръв от изходното ниво до деня на аферезата е с 3,2 пъти в групата на плериксафор спрямо 1,4 пъти в контролната група.
Фармакокинетиката на плериксафор е оценена при пациенти с лимфом и мултиплен миелом в клинично ниво на дозата от 0,24 mg/kg след предварително лечение с G-CSF (10 µg/kg веднъж дневно за 4 последователни дни).
Абсорбция
Плериксафор се абсорбира бързо след подкожно инжектиране, достигайки пикови концентрации след приблизително 30-60 минути (tmax). След подкожно приложение на дозата от 0,24 mg/kg на пациенти след провеждане на 4-дневно предварително лечение с G-CSF, максималната плазмена концентрация (Cmax) и системното излагане (AUC0-24) на плериксафор са съответно 887 ± 217 ng/ml и 4 337 ± 922 ng.h/ml.
Разпределение
Плериксафор се свързва в умерена степен с човешките плазмени протеини до 58%. Обемът на разпределение на плериксафор при хора е 0,3 l/kg, което показва, че плериксафор е до голяма степен изолиран във, но не е ограничен само до извънсъдовото пространство.
Биотрансформация
Плериксафор не се метаболизира in vitro с помощта на човешки чернодробни микрозомни ензими или човешки първични хепатоцити и не показва инхибираща активност in vitro спрямо основните лекарство-метаболизиращи CYP450 ензими (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4/5). При in vitro проучванията с човешки хепатоцити плериксафор не индуцира CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 изоензими. Тези открития предполагат, че плериксафор има нисък потенциал за включване в P450-зависими лекарствени взаимодействия.
Елиминиране
Основният път на елиминиране на плериксафор е чрез урината. След доза от 0,24 mg/kg при здрави доброволци с нормална бъбречна функция приблизително 70% от дозата се екскретира непроменена с урината през първите 24 часа след приложението. Полуживотът (t1/2) при елиминиране от плазмата е 3-5 часа. Плериксафор не действа като субстрат или инхибитор на P-гликопротеина при проведено проучване in vitro върху MDCKII и MDCKII-MDR1 клетъчни модели.
Специални популации
Бъбречно увреждане
След единична доза 0,24 mg/kg плериксафор клирънсът се понижава при пациенти с различна
степен на бъбречно увреждане и е правопропорционален на креатининовия клирънс (CrCl). Средните стойности на AUC0-24 за плериксафор при пациенти с леко (CrCl 51-80 ml/мин), умерено (CrCl 31-50 ml/мин) и тежко (CrCl ≤ 30 ml/мин) бъбречно нарушение са съответно 5 410, 6 780 и 6 990 ng.h/ml, което е повече от експозицията, наблюдавана при здрави пациенти с нормална бъбречна функция (5 070 ng.h/ml). Бъбречното нарушение няма ефект върху Cmax.
Пол
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че полът не оказва влияние върху фармакокинетиката на плериксафор.
Пациенти в старческа възраст
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на плериксафор.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на плерифаксор е оценена при 48 педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 18 години) със солидни тумори, при подкожни дози 0,16, 0,24 и 0,32 mg/kg със стандартна мобилизация (G-CSF със или без химиотерапия). Въз основа на популационно фармакокинетично моделиране и както при възрастните, дозата, базирана на µg/kg води до увеличаване на експозицията на плерифаксор и повишаване на телесното тегло при педиатрични пациенти. При същата, базирана на теглото схема на приложение на 240 µg/kg, средната експозиция на плерифаксор (AUC0-24h) е по-ниска при педиатрични пациенти на възраст от 2 до < 6 години (1 410 ng.h/ml), 6 до <12 години (2 318 ng.h/ml), и 12 до <18 години (2 981 ng.h/ml), отколкото при възрастни (4337 ng.h/ml). Въз основа на популационно фармакокинетично моделиране, средната експозиция на плерифаксор (AUC0-24h) при педиатрични пациенти на възраст от 2 до <6 години (1 905 ng.h/ml), 6 до <12 години
(3 063 ng.h/ml) и 12 до <18 години (4 015 ng.h/ml), при доза 320 μg/kg е по-близка до експозицията при възрастни, получаващи 240 μg/kg. Мобилизация на броя на CD34+ в периферната кръв обаче е наблюдавана във 2-рия етап на изпитването.
Фармацевтични данни - Plerixafor 20 mg/ml
Натриев хлорид
Хлороводородна киселина, концентрирана (за корекция на рН) Натриев хидроксид (за корекция на рН)
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
24 месеца След отваряне
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, условията и времето на съхранение след отваряне преди всяка употреба са отговорност на потребителя.
Флакон от прозрачно стъкло тип I от 2 ml с хлоробутилова гумена запушалка и алуминиева отчупваща се обкатка с PP пластмасова синя горна капачка. Всеки флакон съдържа 1,2 ml разтвор.
Опаковка, съдържаща 1 флакон.