Ibandronic acid Accord 2 mg - Concentrate for solution for infusion

Ибандронова киселина е показан при възрастни за:

• Профилактика на скелетни събития (патологични фрактури, костни усложнения, изискващи лъчетерапия или хирургия) при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази

• Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия със или без метастази

Пациентите, лекувани с ибандронова киселина, трябва да получат листовката и напомнящата карта на пациента.

Лечението с ибандронова киселина трябва да се започне само от лекари с опит в лечението на рак.

Дозировка

Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази

Препоръчителната доза за профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази е 6 mg интравенозна инжекция, която се прилага през 3-4 седмици.

Дозата трябва да се прилага чрез инфузия в продължение най-малко на 15 минути.

Инфузия с по-кратка продължителност (т.е. 15 минути) трябва да се прилага само при пациенти с нормална бъбречна функция или с леко бъбречно увреждане. Няма данни, характеризиращи прилагането на инфузия с по-кратка продължителност при пациенти с креатининов клирънс под 50 ml/min. Лекарите, предпиващи лекарството, трябва да направят справка в раздела Пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2) за препоръки относно дозировката и приложението при тази група пациенти.

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Преди лечение с ибандронова киселина пациентът трябва да бъде адекватно рехидратиран с 9 mg/ml (0,9 %) разтвор на натриев хлорид. Трябва да се има предвид тежестта на хиперкалциемията, както и видът на тумора. По правило пациентите с остеолитични костни метастази се нуждаят от по-ниски дози в сравнение с пациентите с хуморален тип

хиперкалциемия. При повечето пациенти с тежка хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций* ≥ 3 mmol/l или ≥ 12 mg/dl) 4 mg е достатъчна единична доза. При пациенти с умерена хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций < 3 mmol/l или < 12 mg/dl) 2 mg e ефективна доза. Най-високата доза, използвана в клиничните проучвания, е била 6 mg, но тази доза не прибавя допълнителна полза по отношение на ефикасността.

*Забележка: Концентрациите на албумин-коригиран серумен калций се изчисляват по следния начин:

Албумин-коригиран серумен калций (mmol/l)

Албумин-коригиран серумен калций (mg/dl)

= серумен калций (mmol/l ) – [0,02 x албумин (g/l)] + 0,8

Или

= серумен калций (mg/dl) + 0,8 x [4 - албумин (g/dl)]

За да се превърне албумин-коригираният серумен калций от стойности в mmol/l в mg/dl, умножете по 4.

В повечето случаи повишеното серумно ниво на калций може да бъде намалено до нормалната стойност до 7 дни. Медианата на времето до рецидив (връщане към нива на албумин-коригиран серумен калций над 3 mmol/l) е била 18-19 дни при дози от 2 mg и 4 mg. Медианата на времето до рецидив е била 26 дни при доза от 6 mg.

Ограничен брой пациенти (50 пациенти) са получили втора инфузия при хиперкалциемия. Повторното лечение може да се има предвид при рецидивираща хиперкалциемия или недостатъчна ефикасност. Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 2 часа.

Специални популации

Пациенти с чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥ 50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr ≥30 и <50 ml/min) или с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min), лекувани за профилактика на скелетните събития при пациенти с рак на гърдата и метастатично костно заболяване, трябва да се спазват следните препоръки за дозиране (вж. точка 5.2):

Креатининов клирънс (ml/min)

Дозировка Обем на инфузията ¹ и време ²

≥^{50 CLcr <80} 6 mg (6 ml концентрат за

инфузионен разтвор)

≥^{30 CLcr <50} 4 mg (4 ml концентрат за

инфузионен разтвор)

<30 2 mg (2 ml концентрат за

100 ml в продължение на 15 минути

500 ml в продължение на 1 час 500 ml в продължение на 1 час

инфузионен разтвор)

1 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза

2 Приложение на всеки 3 до 4 седмици

Продължителност на инфузията от 15 минути не е изследвана при пациенти с рак и креатининов клирънс < 50 ml/min.

Популация в старческа възраст (>65 години)

Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Не са оценявани безопасността и ефикасността на ibandronic аcid при деца и юноши под 18- годишна възраст. Липсват данни (вж. точка 5.1 и точка 5.2).

Начин на приложение

За интравенозно приложение.

Съдържанието на флакона трябва да се прилага както следва:

• Профилактика на скелетни събития – да се добави към 100 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 100 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение най-малко на 15 минути. Вижте също и раздела за дозиране при пациенти с бъбречно увреждане по-горе

• Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия – да се добави към 500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 500 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение на 2 часа

Само за еднократно приложение. Трябва да се използва само бистър разтвор без наличие на частици.

Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия.

Трябва да се внимава ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор да не се прилага интраартериално или паравенозно, тъй като това може да доведе до тъканно увреждане.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Хипокалциемия

Пациенти с нарушения на костния и минералния метаболизъм

Хипокалциемията и другите нарушения на костния и минералния метаболизъм трябва да се лекуват ефективно преди започване на лечение с ибандронова киселина на метастатично костно заболяване.

Адекватният прием на калций и витамин D е важен за всички пациенти. Пациентите трябва да приемат допълнително калций и/или витамин D, ако приемът с храната е недостатъчен.

Анафилактична реакция/шок

Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Трябва да бъде осигурено незабавно прилагане на подходящи поддържащи мерки и проследяване, когато инжектиране на ибандронова киселина се прилага интравенозно. При поява на анафилактични или други тежки реакции на свръхчувствителност/алергични реакции, инжектирането трябва да се прекрати незабавно и да се започне подходящо лечение.

Остеонекроза на челюстта

Много рядко има съобщения за остеонекроза на челюстта (ОНЧ) в постмаркетингови условия при пациенти, получаващи ибандронова киселина за онкологични индикации (вж. точка 4.8).

Начало на лечението или нов курс на лечение трябва да се забави при пациенти с незараснали отворени лезии на меките тъкани в устната кухина.

Препоръчва се стоматологичен преглед с включване на профилактична стоматологична терапия и индивидуална оценка на съотношението полза/риск преди лечение с ибандронова киселина при пациенти със съпътстващи рискови фактори.

Трябва да се вземат под внимание следните рискови фактори при оценка на риска от развитие на ОНЧ на пациента:

• Активност на лекарствения продукт, който инхибира костната резорбция (по-висок риск при по-активни съединения), начина на приложение (по-висок риск за парентерално приложение) и кумулативна доза при лечение на костна резорбция

• Рак, придружаващи заболявания (например анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене

• Съпътстващо лечение: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчетерапия на главата и шията

• Лоша орална хигиена, пародонтоза, лошо прилягащи протези, история на стоматологично заболяване, инвазивни стоматологични процедури, например екстракция на зъб

Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра орална хигиена, да ходят редовно на прегледи при стоматолог и незабавно да съобщават за всякакви орални симптоми като зъбна подвижност, болка или подуване или незарастване на рани или отделяне на секрет по време на лечение с ибандронова киселина. По време на лечението, инвазивни стоматологични процедури трябва да се извършват само след внимателна преценка и трябва да се избягват непосредствено след приложението на ибандронова киселина.

Планът за лечение на пациенти, развили ОНЧ, трябва да се организира в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или орален хирург, с опит в лечението на ОНЧ. Временно прекъсване на лечението с ибандронова киселина трябва да се обмисли до пълното възстановяване и спомагателните рискови фактори да се намалят там, където е възможно.

Остеонекроза на външния слухов проход

Има съобщения за остеонекроза на външния слухов проход с бифосфонати, основно във връзка с дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват използване на стероиди и химиотерапия и/или местни рискови фактори като например инфекция или травма. Възможността за остеонекроза на външния слухов проход трябва да се разглежда при пациенти, лекувани с бифосфонати, които присъстват заедно с ушни симптоми, включително хронични инфекции на ушите.

Атипични фрактури на фемура

Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конгигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с

бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост, трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури.

Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура (вж. точка 4.8).

Атипични фрактури на други дълги кости

Има съобщения и за атипични фрактури на други дълги кости, като улната и тибията, при пациенти, получаващи дългосрочно лечение. Както при атипичните фрактури на фемура, тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти изпитват продромална болка преди появата на пълна фрактура. В случаите на фрактура на улната това може да е свързано с повтарящо се стресово натоварване, свързано с дългосрочната употреба на помощни средства за ходене (вж. точка 4.8).

Пациенти с бъбречно увреждане

Клиничните проучвания не са показали данни за влошаване на бъбречната функция при продължителна терапия с ибандронова киселина . Въпреки това, при пациенти, лекувани с ибандронова киселина , се препоръчва да се проследяват бъбречната функция, серумния калций, фосфатите и магнезия според клиничната оценка на отделния пациент (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Тъй като няма клинични данни, не могат да се направят препоръки за дозата при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2).

Пациенти със сърдечно увреждане

Трябва да се избягва прекомерна хидратация при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност. Пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати

Неообходимо е повишено внимание при пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати.

Помощни вещества с известно действие

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Счита се, че няма вероятност за метаболитни взаимодействия, тъй като ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими Р450 при човека и е доказано, че не индуцира чернодробната система цитохром Р450 при плъхове (вж. точка 5.2). Ибандроновата киселина се елиминира само чрез бъбречна екскреция и не се подлага на биотрансформация.

Препоръчва се повишено внимание, когато се прилагат бифосфонати с аминогликозиди, тъй като двете вещества могат да понижат нивата на серумен калций за продължително време. Внимание трябва да се обърне и на възможното едновременно наличие на хипомагнезиемия.

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на ибандроновата киселина при бременни жени. Експерименталните проучвания при плъхове показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Поради това ибандронова киселина не трябва да се прилага по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали ибандроновата киселина се екскретира в кърмата при човека. Проучвания при плъхове в период на лактация са показали наличие на ниски нива на ибандронова киселина в млякото след интравенозно приложение. Ибандронова киселина не трябва да се прилага по време на кърмене.

Фертилитет

Няма данни за ефектите на ибандроновата киселина при хората. В репродуктивни проучвания при плъхове при перорално приложение ибандронова киселина намалява фертилитета. В проучваниятапри плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява фертилитета при високи дневни дози (виж точка 5.3).

Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил и съобщените нежелани реакции се счита, че Ибандроновата киселина не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Най-сериозните съобщени нежелани реакции са анафилактична реакция/шок, атипични фрактури на бедрената кост, остеонекроза на челюстта и очно възпаление (вж. подточка

„описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4).

Лечението на тумор-индуцирана хиперкалциемия най-често се свързва с повишаване на телесната температура. Не толкова често се съобщава за намаляване на серумния калций под нормалните граници (хипокалциемия).

В повечето случаи не се изисква специфично лечение и симптомите отзвучават след няколко часа/дни.

При профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази, лечението най-често се свързва с астения, последвана от повишаване на телесната температура и главоболие.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблица 1 са изброени нежеланите реакции от основните проучвания фаза III (Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия: 311 пациенти, лекувани с ибандронова киселина 2 mg или 4 mg; Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази: 152 пациентки, лекувани с ибандронова киселина 6 mg) и от постмаркетинговия опит.

Нежеланите реакции са изброени според системо-органната класификация по MedDRA и категорията по честота. Категориите по честота са определени с помощта на следната

конвенция: много чести (>1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани реакции, съобщени при интравенозно приложение на ибандронова киселина

**Вижте допълнителната информация по-долу

†Установени при постмаркетинговия опит. Описание на избрани нежелани реакции

Хипокалциемия

Понижената бъбречна екскреция на калций може да се съпровожда с понижение във фосфатните нива, което не изисква терапевтични мерки. Серумните нива на калций също може да спаднат до стойности на хипокалциемия.

Грипоподобно заболяване

Наблюдавано е грипоподобно заболяване с треска, студени тръпки, костна и/или мускулна болка. В повечето случаи не се изисква специално лечение и симптомите отшумяват след няколко часа/дни.

Остеонекроза на челюстта

Има съобщения за случаи на остеонекроза на челюстта, основно при пациенти с рак, лекувани с лекарствени продукти, инхибиращи костната резорбция като ибандронова киселина (виж точка 4.4.). Има съобщения за случаи на ОНЧ в постмаркетингови условия за ибандронова киселина.

Атипични субтрохантерни и диафизарни фрактури на фемура

Въпреки че патофизиологията е неясна, данни от епидемиологични проучвания предполагат повишен риск от атипични субтрохантерни и диафизарни фрактури на фемура при продължителна терапия с бифосфонати на постменопаузална остеопороза, особено след употреба от три до пет години. Абсолютният риск от атипични субтрохантерни и диафизарни фрактури на дълги кости (нежелана реакция на класа бифосфонати) остава много нисък.

Очно възпаление

Съобщава се за събития на очно възпаление, напр. увеит, еписклерит и склерит, при лечение с бифосфонати, включително ибандронова киселина. В някои случаи тези събития не отзвучават, докато не се преустанови приложението на бифосфонатите.

Анафилактична реакция/шок

Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

До момента няма опит с остро отравяне с ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор. Тъй като по време на предклиничните проучвания с високи дози е било установено, че бъбреците и черният дроб са прицелни органи за токсичност, трябва да се мониторира функцията на бъбреците и черния дроб. Клинично значимата хипокалциемия трябва да се коригира чрез интравенозно приложение на калциев глюконат.