Ambrisentan Viatris 5 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Антихипертензивни средства, други антихипертензивни средства, ATC код: C02KX02

Механизъм на действие

Амбрисентан е перорално активен антагонист на ендотелиновите рецептори (ERA) от класа на пропановата киселина, селективен за рецептора на ендотелин А (ETA). Ендотелинът играе съществена роля в патофизиологията на БАХ.

Амбрисентан е ЕТА антагонист (приблизително 4 000 пъти по-селективен към ETA, в сравнение с ETB).

Амбрисентан блокира рецепторния субтип ЕТА, локализиран предимно върху клетките на гладката мускулатура на съдовете и върху сърдечните миоцити. Това предотвратява ендотелин-медиираната активация на вторичните сигнални системи, която предизвиква вазоконстрикция и пролиферация на гладкомускулни клетки.

Селективността на амбрисентан към ЕТА рецептора в сравнение с ЕТВ рецептора се очаква да задържи образуването на вазодилататорите азотен оксид и простациклин, което се медиира от ЕТВ рецепторите.

Клинична ефикасност и безопасност

Проведени са две рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови, плацебо-контролирани основни проучвания фаза 3 (ARIES-1 и 2). Проучването ARIES-1 включва 201 пациенти и сравнява амбрисентан 5 mg и 10 mg с плацебо. Проучването ARIES-2 включва 192 пациенти и сравнява амбрисентан 2,5 mg и 5 mg с плацебо. В двете проучвания амбрисентан e добавен към допълнителното/основното лечение на пациентите, което може да е включвало комбинация от дигоксин, антикоагуланти, диуретици, кислород и вазодилататори (блокери на калциевите канали, ACE инхибитори). Включените пациенти са имали ИБАХ или БАХ, свързани със заболяване на съединителната тъкан (БАХ-ЗСТ). Повечето от пациентите са имали симптоми, отговарящи на функционален клас ІІ (38,4%) или ІІІ (55,0%) по СЗО. Пациентите със съществуващо чернодробно заболяване (цироза или клинично значимо повишаване на аминотрансферазите), както и пациентите, приемащи друга таргетна терапия за БАХ (напр. простаноиди), са изключени. В тези проучвания хемодинамичните параметри не са оценявани.

Първичната крайна точка, определена за проучванията фаза 3, е подобряване на капацитета при физическо натоварване, оценено чрез промяна в сравнение с изходното ниво за 6-минутно ходене пеша (6MWD) на 12-та седмица. И в двете проучвания лечението с амбрисентан показва значително подобрение в 6MWD при всяка доза амбрисентан.

Коригираното спрямо плацебо подобрение в средното 6MWD на 12-та седмица в сравнение с изходното ниво е съответно 30,6 m (95% CI: 2,9 до 58,3; р=0,008) и 59,4 m (95% CI: 29,6 до 89,3; р<0,001) в групата с прием на 5 mg в проучванията ARIES 1 и 2. Коригираното спрямо плацебо подобрение в средното 6MWD на 12-та седмица, при пациентите от групата с прием на 10 mg в ARIES-1 е 51,4 m (95% CI: 26,6 до 76,2; р<0,001).

Проведен е предварително определен комбиниран анализ на проучванията фаза 3 (ARIES-C). Коригираното спрямо плацебо средно подобрение на 6MWD е 44,6 m (95% CI: 24,3 до 64,9; p<0,001) при дозата от 5 mg и 52,5 m (95% CI: 28,8 до 76,2; p<0,001) при дозата от 10 mg.

В ARIES-2 амбрисентан (комбинирана дозова група) значително отлага времето до клинично влошаване на БАХ в сравнение с плацебо (р<0,001), коефициентът на риск показва понижаване

с 80% (95% CI: 47% до 92%). Критерият включва: смърт, белодробна трансплантация, хоспитализация поради БАХ, предсърдна септостомия, добавяне на други терапевтични средства за БАХ и критерии за ранно изключване. В комбинираната дозова група е наблюдавано статистически значимо повишаване (3,41 ± 6,96) по скалата за физическо функциониране на здравното проучване SF-36 (SF-36 Health Survey) в сравнение с плацебо

(-0,20 ± 8,14; p=0,005). Лечението с амбрисентан води до статистически значимо подобрение на индекса за диспнея на Borg (BDI) на 12-та седмица (коригиран спрямо плацебо BDI -1,1 (95% CI: -1,8 до -0,4; p=0,019; комбинирана дозова група)).

Дългосрочни данни

Пациентите, включени в ARIES-1 и -2, са отговаряли на критериите за включване в дългосрочно открито проучване с продължение ARIES-E (n=383). Комбинираната средна експозиция е приблизително 145 ± 80 седмици, а максималната експозиция е приблизително 295 седмици. Основните първични крайни точки на това проучване са честотата и тежестта на нежеланите реакции, свързани с дългосрочната експозиция на амбрисентан, включително и серумните LFTs. Данните от това проучване, свързани с безопасността, наблюдавани при дългосрочна експозиция на амбрисентан, като цяло са в съответствие, с тези, наблюдавани при 12-седмичните плацебо контролирани проучвания.

Наблюдаваната вероятност за преживяемост на индивиди, приемащи амбрисентан (група с комбинирано дозиране на амбрисентан) на 1-та, 2-та и 3-та година, е съответно 93%, 85%, 79%.

В открито проучване (АМВ222) амбрисентан е изпитван при 36 пациенти, за да се оцени честотата на повишаване на серумните концентрации на аминотрансферазите при пациенти, които са преустановили лечението с друг ЕРА поради аминотрансферазни аномалии. По време на лечение в продължение средно на 53 седмици с амбрисентан, при нито един от включените пациенти няма потвърдени данни за серумна ALT >3xULN, налагащи окончателно преустановяване на лечението. През това време при петдесет процента от пациентите концентрацията на амбрисентан е повишена от 5 mg на 10 mg.

Кумулативната честота на абнормни нива на серумните аминотрансферази >3xULN във всички проучвания фаза 2 и 3 (включително съответни открити продължения) е 17 от 483 пациенти при средна продължителност на експозицията 79,5 седмици. Това е честота 2,3 събития на 100 пациентогодини експозиция на амбрисентан. В дългосрочно открито проучване с продължение ARIES-E през 2-та година рискът от поява на повишени нива на серумните

аминотрансферази >3xULN при пациенти, лекувани с амбрисентан е 3,9%.

Друга клинична информация

В проучване фаза 2 (AMB220) сe наблюдава подобрение на хемодинамичните показатели при пациенти с БАХ (n=29) след 12 седмици. Лечението с амбрисентан води до повишаване на средния сърдечен индекс, понижаване на средното налягане в белодробната артерия и понижаване на средното белодробносъдово съпротивление.

При лечение с амбрисентан е съобщено понижаване на систоличното и диастоличното кръвно налягане. В плацебо контролирани клинични изпитвания с продължителност 12 седмици средното понижаване на систоличното и диастоличното кръвно налягане от изходното ниво до края на лечението, е съответно 3 mm Hg и 4,2 mm Hg. В дългосрочно открито проучване ARIES-E средното понижаване на систоличното и диастоличното кръвно налягане продължава до 4 години от лечението с амбрисентан.

По време на проучване за лекарствено взаимодействие при здрави доброволци не са наблюдавани клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на амбрисентан или силденафил и комбинацията е понасяна добре. Броят на пациентите, които са приемали едновременно амбрисентан и силденафил в ARIES-E и AMB222 е съответно 22 (5,7%) и 17 (47%). При тези пациенти не са установени допълнителни проблеми по отношение на безопасността.

Клинична ефикасност в комбинация с тадалафил

Проведено е многоцентрово, двойносляпо, с активна контрола, насочвано от събития проучване по отношение на изхода фаза 3 (AMB112565/AMBITION) за оценяване на ефикасността на начална комбинация на амбрисентан с тадалафил спрямо монотерапия с амбрисентан или тадалафил, при нелекувани преди това 500 пациенти с БАХ, рандомизирани съответно 2:1:1.

Нито един от пациентите не е получавал самостоятелно плацебо. Първичният анализ е групата на комбинирана терапия спрямо сборни групи на монотерапия. Направени са също и подкрепящи сравнения на групата на комбинирана терапия спрямо групите на индивидулна монотерапия. Пациенти с тежка анемия, задържане на течности или редки заболявания на ретината са изключени съобразно критериите на изследователите. Пациенти със стойности на ALT и AST >2xULN на изходно ниво са също изключени.

На изходно ниво 96% от пациентите не са лекувани преди това с никакво специфично за БАХ лечение, а медианата на времето от поставяне на диагнозата до включване в проучването е

22 дни. Пациентите са започнали с 5 mg амбрисентан и 20 mg тадалафил и дозата е титрирана до 40 mg тадалафил на 4-та седмица и до 10 mg амбрисентан на 8-ма седмица, освен ако не е имало проблеми с поносимостта. Продължителността на медианата на двойносляпо лечение при комбинираната терапия е по-голяма от 1,5 години.

Първичната крайна точка е времето до първа поява на събитие на клиничен неуспех, определено като:

• смърт или

• хоспитализация поради влошаване на БАХ,

• прогресия на заболяването,

• незадоволителен дългосрочен клиничен отговор.

Средната възраст на всички пациенти е 54 години (SD 15; диапазон 18-75 години). На изходно ниво пациентите са с ФК II (31%) и ФК III (69%) по СЗО. Най-честата етиология в проучваната популация са идиопатична или наследствена БАХ (56%), следвани от БАХ, дължаща се заболявания на съединителната тъкан (37%), БАХ, свързана с лекарства и токсини (3%), коригирано неусложнено вродено сърдечно заболяване (2%) и HIV (2%). Пациенти с ФК II и III по СЗО имат средно 6MWD 353 метра на изходно ниво.

Крайни точки за изход

Лечението с комбинирана терапия води до 50% намаление на риска (коефициент на риск [HR] 0,502; 95% Cl: 0,348 до 0,724; p=0,0002) за съставната крайна точка за клиничен неуспех до последната визита за оценка в сравнение със сборната група на монотерапия [Фигура 1 и Таблица 1]. Ефектът от лечението се установява рано и е постоянен и се дължи на 63% намаление на хоспитализациите при комбинираната терапия. Ефикасността на комбинираната терапия върху първичната крайна точка е в съответствие със сравнението с индивидуалната монотерапия и в подгрупите по възраст, етнически произход, географски регион, етиология (ИБАХ/наследствена БАХ и БАХ, свързана със заболяване на съединителната тъкан). Ефектът за пациентите с ФК II и ФК III е значителен.

Фигура 1

Таблица - 1

Вторични крайни точки

Изследваните вторични крайни точки са:

Таблица 2

Идиопатична белодробна фиброза (ИБФ)

Проведено е проучване, включващо 492 пациенти (амбрисентан N=329, плацебо N=163) с идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), 11% от които са били с вторична белодробна хипертония (група 3 по СЗО), което е прекратено предсрочно, след като е установено, че първичната крайна точка за ефикасност (проучване ARTEMIS-IPF) не може да бъде достигната. Наблюдавани са деветдесет случая (27%) на прогресия на ИБФ (включително хоспитализация поради респираторни проблеми) или смъртни случаи в групата на амбрисентан, в сравнение с 28 случая (17%) в групата на плацебо. По тази причина амбрисентан е противопоказан при пациенти с ИБФ, със или без вторична белодробна хипертония (вж. точка 4.3).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ амбрисентан, в подгрупата на педиатричната популация на възраст под 1 година при лечение на белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Амбрисентан се абсорбира бързо при хора. След перорално приложение максималните плазмени концентрации (Сmax) на амбрисентан обикновено се достигат за около 1,5 часа след прилагане на дозата както на гладно, така и след хранене. Cmax и площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) се увеличават пропорционално на дозата по време на прилагане на доза в терапевтичния диапазон. Стационарно състояние обикновено се достига след 4-дневно многократно прилагане.

Проучване за ефекта на храната, включващо приложение на амбрисентан при здрави ^{доброволци на гладно и след прием на храна с високо съдържание на мазнини, показва, че C}max намалява с 12%, докато AUC остава непроменена. Това намаляване на пиковата концентрация не е клинично значимо и по тази причина амбрисентан може да се приема със или без храна.

Разпределение

Амбрисентан се свързва в много голяма степен с плазмените протеини. Свързването на амбрисентан с плазмените протеини in vitro e средно 98,8% и не зависи от концентрация в границите 0,2 - 20 µg/ml. Амбрисентан се свързва предимно с албумина (96,5%) и в по-малка ^{степен с алфа}1^{-киселия гликопротеин.}

Разпределението на амбрисентан в еритроцитите е ниско със средно съотношение кръв:плазма 0,57 и 0,61 съответно при индивиди от мъжки и женски пол.

Биотрансформация

Амбрисентан е несулфонамиден ЕРА (от класа на пропановата киселина).

Амбрисентан се глюкуронира посредством няколко UGT изоензима (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S), при което се образува амбрисентан глюкуронид (13%). Амбрисентан претърпява също и оксидативен метаболизъм основно чрез CYP3A4 и в по-малка степен чрез CYP3A5 и CYP2C19, при което се образува 4–хидроксиметил амбрисентан (21%), който впоследствие се глюкуронира до 4-хидроксиметил амбрисентан глюкуронид (5%). Афинитетът за свързване на 4-хидроксиметил амбрисентан към човешкия ендотелинов рецептор е 65 пъти по-нисък от този на амбрисентан. По тази причина в концентрациите, отчетени в плазмата (около 4% свързани с основния амбрисентан), не се очаква 4-хидроксиметил амбрисентан да допринася за фармакологичната активност на амбрисентан.

In vitro данни показват, че амбрисентан 300 µМ води до по-малко от 50% инхибиране на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (до 30%), или на цитохром P450 ензимите 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3A4 (до 25%). In vitro амбрисентан няма инхибиращ ефект върху човешки транспортери в клинично значими концентрации, включително Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и NTCP. Освен това амбрисентан не индуцира MRP2, Pgp или BSEP протеиновата експресия в хепатоцити на плъх. Взети заедно in vitro данните предполагат, че амбрисентан в клинично значими концентрации (плазмена C^max до 3,2 µМ), не се очаква да има ефект върху UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или цитохром P450 ензимите 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4 или върху транспорта чрез BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3, или NTCP.

Ефектите на амбрисентан в стационарно състояние (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на единична доза варфарин (25 mg), измерени чрез протромбиновото време (PT) и международното нормализирано съотношение (INR), са проучени при 20 здрави доброволци. Амбрисентан няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката или фармакодинамиката на варфарин. Също така едновременното прилагане с варфарин не оказва влияние върху фармакокинетиката на амбрисентан (вж. точка 4.5).

Ефектът на 7-дневно прилагане на силденафил (20 mg три пъти дневно) върху фармакокинетиката на единична доза амбрисентан и ефектите на 7-дневно прилагане на амбрисентан (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на единична доза силденафил са проучени при 19 здрави доброволци. Няма други промени във фармакокинетичните параметри на силденафил, N-дезметил-силденафил и амбрисентан, освен 13% увеличение на C^max на ^{силденафил след едновременно прилагане с амбрисентан. Това слабо повишаване на С}max ^на силденафил не се счита за клинично значимо (вж. точка 4.5).

Ефектите на амбрисентан в стационарно състояние (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на единична доза тадалафил и ефектите на тадалафил в стационарно състояние (40 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на единична доза амбрисентан са проучени при 23 здрави доброволци. Амбрисентан няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на тадалафил. Също така едновременното прилагане с тадалафил не оказва влияние върху фармакокинетиката на амбрисентан (вж. точка 4.5).

Ефектите на многократно прилагане на кетоконазол (400 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на единична доза 10 mg амбрисентан са проучени при 16 здрави доброволци. Експозицията на амбрисентан, оценена чрез AUC(0-inf) и Сmax се повишава с 35% и съответно с 20%. Малко вероятно е тази промяна в експозицията да има някаква клинична значимост и затова амбрисентан може да се прилага едновременно с кетоконазол.

При здрави доброволци са проучени ефектите при многократно прилагане на циклоспорин А (100 – 150 mg два пъти дневно) върху фармакокинетиката в стационарно състояние на амбрисентан (5 mg веднъж дневно), както и ефектите при многократно прилагане на амбрисентан (5 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката в стационарно състояние на циклоспорин А (100 – 150 mg два пъти дневно). При многократно прилагане на циклоспорин A Cmax и AUC(0-τ) на амбрисентан се повишават (съответно 48% и 121%). Въз основа на тези промени, при едновременно прилагане с циклоспорин А, дозата на амбрисентан трябва да бъде ограничена до 5 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2). Въпреки това многократното прилагане на амбрисентан няма клинично значим ефект върху експозицията на циклоспорин А, и не се налага корекция на дозата на циклоспорин А.

При здрави доброволци са проучени ефектите при интензивно и многократно прилагане на рифампицин (600 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката в стационарно състояние на амбрисентан (10 mg веднъж дневно). След първоначалните дози рифампицин се наблюдава преходно повишаване на AUC(0–τ) на амбрисентан (121% и 116%, съответно след първата и втората доза рифампицин), вероятно дължащо се на рифампицин-медиираното OATP инхибиране. Въпреки това няма клинично значим ефект върху експозицията на амбрисентан до ден 8, след прилагане на многократни дози рифампицин. Пациенти, лекувани с амбрисентан, трябва внимателно да бъдат наблюдавани при започване на лечение с рифампицин (вж. точки 4.4 и 4.5).

Ефектите на многократно прилагане на амбрисентан (10 mg) върху фармакокинетиката на единична доза дигоксин са проучени при 15 здрави доброволци. Многократното прилагане на амбрисентан води до слабо увеличаване на AUC0-last и на най-ниската концентрация на дигоксин и до повишаване на Cmax на дигоксин с 29%. Наблюдаваното увеличаване на експозицията на дигоксин в присъствието на многократни дози амбрисентан не се счита за клинично значимо и не се изисква коригиране на дозата на дигоксин (вж. точка 4.5).

Ефектите на 12-дневно дозиране на амбрисентан (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на единична доза перорален контрацептив, съдържащ етинилестрадиол (35 μg) и норетиндрон (1 mg) са проучени при здрави доброволци от женски пол. Сmax и AUC(0-∞) се понижават слабо при етинилестрадиол (8% и съответно 4%) и се повишават слабо при норетиндрон (13% и съответно 14%). Тези промени в експозицията на етинилестрадиол или норетиндрон са малки и е малко вероятно да бъдат клинично значими (вж. точка 4.5).

Елиминиране

Амбрисентан и неговите метаболити се елиминират предимно с жлъчката след чернодробен и/или екстрахепатален метаболизъм. След перорално прилагане около 22% от приетата доза се възстановява в урината, като 3,3% е непроменен амбрисентан. Плазменият елиминационен полуживот при хора варира от 13,6 до 16,5 часа.

Специални популации

Въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ при здрави доброволци и пациенти с БАХ фармакокинетиката на амбрисентан не се повлиява значително от пола или възрастта (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Амбрисентан не претърпява значителен бъбречен метаболизъм или бъбречен клирънс (екскреция). В популационен фармакокинетичен анализ е установено, че креатининовият клирънс е статистически значима коварианта, като оказва влияние върху клирънса след перорално приложение на амбрисентан. Степента на намаляване на клирънса след перорално приложение е умерена (20-40%) при пациенти с умерено бъбречно увреждане и затова е малко вероятно да има някакво клинично значение. Все пак трябва да се обръща повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Основните пътища на метаболизъм на амбрисентан са глюкурониране и окисление с последващо елиминиране с жлъчката и затова може да се очаква чернодробното увреждане да увеличи експозицията (Сmax и AUC) на амбрисентан. В популационен фармакокинетичен анализ клирънсът след перорално приложение намалява в зависимост от нарастващите нива на билирубина. Все пак степента на ефекта на билирубина е умерена (в сравнение с типичен пациент с билирубин 0,6 mg/dl, пациент с повишен билирубин 4,5 mg/dl би имал приблизително 30% по-нисък клирънс след перорално приложение на амбрисентан). Фармакокинетиката на амбрисентан при пациенти с чернодробно увреждане (със или без цироза) не е проучена. По тази причина не трябва да се започва лечение с амбрисентан при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с клинично значимо повишаване на чернодробните аминотрансферази (>3xULN) (вж. точки 4.3 и 4.4).

Ядро на таблетката

Лактоза

Микрокристална целулоза (E460i) Кроскармелоза натрий

Магнезиев стеарат (E570) Филмово покритие

Поливинилов алкохол (частично хидролизиран) Титанов диоксид (E171)

Макрогол Талк (E553b)

Алура червен АС алуминиев лак (E129) Индиго кармин алуминиев лак (E132)

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

Амбрисентан Viatris 5 mg и 10 mg филмирани таблетки

PVC/PVdC блистери.

Опаковки, съдържащи 30 филмирани таблетки, и еднодозови блистери, съдържащи 30 x 1 или 60 x 1 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.