Enjaymo 50 mg/ml - Solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Enjaymo 50 mg/ml
Enjaymo е показан за лечение на хемолитична анемия при възрастни пациенти със студовоаглутининова болест (cold agglutinin disease, CAD).
Enjaymo трябва да се прилага от медицински специалист и под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични заболявания.
Дозировка
Пациентите трябва да бъдат ваксинирани в съответствие с най-актуалните местни препоръки за пациенти с персистиращ дефицит на комплемента (вж. раздел 4.4).
Препоръчителната доза се основава на телесното тегло. За пациенти с тегло от 39 kg до
по-малко от 75 kg, препоръчителната доза е 6 500 mg, а за пациенти с тегло 75 kg или повече, препоръчителната доза е 7 500 mg. Прилагайте Enjaymo интравенозно седмично през първите две седмици, с приложение на всеки две седмици след това. Enjaymo трябва да се прилага в препоръчаните времеви точки на режима на дозиране или в рамките на два дни от тези времеви точки. (вж. точка 4.4). Enjaymo е предназначен за продължителна употреба като хронична терапия, освен ако прекратяването на приема на Enjaymo не е клинично показано.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, пропуснатата доза трябва да се приложи възможно най-скоро. Ако продължителността след последната доза надвишава 17 дни, терапията трябва да се възобнови със седмични приложения през първите две седмици, последвани от прилагане на всеки две седмици след това.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с CAD на възраст 65 и повече години (вж. точки 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Няма приложима употреба на Enjaymo при деца <18 години при лечението на CAD. Начин на приложение
Enjaymo е само за интравенозна инфузия. Не прилагайте интравенозно като болус инжекция. За указания относно приготвянето и приложението вижте точка 6.6.
След приготвянето, инфузионният разтвор Enjaymo трябва да се приложи интравенозно със скорост на инфузията, представена в Таблица 1.
Таблица 1 - Референтна таблица за инфузия
| Диапазон на телесното тегло | Доза(mg) | Брой необходими флакони | Обем(ml) | Максимална скорост на инфузията |
| По-голямо или равно на 39 kg до по-малко от75 kg | 6 500 | 6 | 130 | 130 ml/h |
| 75 kg или повече | 7 500 | 7 | 150 | 150 ml/h |
Пациенти със сърдечно-белодробно заболяване могат да получат инфузията за 120 минути.
Ако се появи нежелана реакция по време на приложението на Enjaymo, инфузията може да бъде забавена или спряна по преценка на лекаря. Ако се появят реакции на свръхчувствителност, прекратете Enjaymo и започнете подходящо лечение. Наблюдавайте пациента най-малко два часа след приключване на първоначалната инфузия за признаци или симптоми на реакция, свързана с инфузията и/или реакция на свръхчувствителност. Наблюдавайте пациента в продължение на един час след приключване на следващите инфузии за признаци или симптоми на реакция, свързана с инфузията.
Инфузия в домашни условия
Инфузиите в домашни условия трябва да се извършват от медицински специалист. Решението да се има предвид инфузия в домашни условия трябва да се основава на индивидуалните клинични характеристики на пациента и индивидуалните му нужди. Преминаването на инфузията от клинично заведение към домашно приложение включва осигуряване на адекватна инфраструктура и ресурси на място, които са в съответствие с
предписанията на лекуващия лекар. Инфузията на Enjaymo в домашни условия може да се обмисли за пациенти, които са понесли добре инфузията си в клинично заведение и не са имали реакции, свързани с инфузията. Основните съпътстващи заболявания на пациента и способността му да се придържа към изискванията за инфузия в домашни условия трябва да се вземат предвид при оценката на пациента за съответствие с критериите за получаване на инфузия в домашни условия. Освен това трябва да се вземат предвид следните критерии:
-
Пациентът не трябва да има продължаващо съпътстващо заболяване, което според мнението на лекаря може да го изложи на по-голям риск, когато получава инфузия в домашни условия, а не в клиниката. Преди започване на инфузията в домашни условия трябва да се извърши цялостна оценка, за да се гарантира, че пациентът е медицински стабилен.
-
Пациентът трябва да е получил успешно инфузия на Enjaymo в клинична среда (болница или амбулаторно) за поне три месеца под наблюдението на лекар или болногледач с опит в лечението на пациенти с CAD.
-
Пациентът трябва да желае и да може да спазва процедурите за инфузия в домашни условия и препоръките на лекуващия лекар или болногледача.
-
Медицинският специалист, прилагащ инфузията в домашни условия, трябва да бъде на разположение през цялото време по време на инфузия в домашни условия и поне 1 час след инфузията.
Ако пациентът получи нежелани реакции по време на инфузията в домашни условия, процесът на инфузия трябва да се спре незабавно, да се започне подходящо медицинско лечение (вж. точка 4.4) и да се уведоми лекуващият лекар. В такива случаи лекуващият лекар трябва да реши дали трябва да се извършат последващи инфузии и ако е така, дали инфузиите трябва да се прилагат в болнична или извънболнична среда под наблюдение.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Инфекции
Enjaymo таргетира класическия път на комплемента (complement pathway, CP), като се свързва специфично с комплементен протеинов компонент 1, s субкомпонент (C1s), предотвратявайки разцепването на комплементен протеин C4. Въпреки че лектинът и алтернативните пътища остават незасегнати, пациентите може да имат повишена чувствителност към сериозни инфекции, особено инфекции, причинени от капсулирани бактерии като Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza. Пациентите трябва да бъдат ваксинирани срещу капсулирани бактерии преди започване на лечението с Enjaymo, моля, вижте "Ваксинации" по-долу.
При клинични проучвания с CAD се съобщава за сериозни инфекции, включително сепсис, при пациенти, лекувани с Enjaymo (вж. точка 4.8). Enjaymo не трябва да се прилага при пациенти с активни, сериозни инфекции. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за ранни признаци и симптоми на инфекции и да бъдат информирани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако се появят такива симптоми.
Пациенти с вирусен хепатит и ХИВ са изключени от клиничните проучвания. Преди и по време на лечението пациентите трябва да уведомят лекуващия си лекар, ако са диагностицирани с хепатит В, хепатит С или ХИВ инфекция. Бъдете предпазливи при лечението на пациенти с анамнеза за хепатит В, хепатит С или ХИВ инфекция.
Ваксинации
Ваксинирайте пациентите в съответствие с най-актуалните местни препоръки за пациенти с персистиращ дефицит на комплемента, включително менингококови и стрептококови ваксини. Реваксинирайте пациентите в съответствие с местните препоръки.
Имунизирайте пациенти без анамнеза за ваксинация срещу капсулирани бактерии най-малко 2 седмици преди получаване на първата доза Enjaymo. Ако е показана спешна терапия с Enjaymo при неваксиниран пациент, приложете ваксина(и) възможно най-скоро. Ползите и рисковете от антибиотичната профилактика за предотвратяване на инфекции при пациенти, получаващи Enjaymo, не са установени.
Реакции на свръхчувствителност
Както при други протеинови продукти, приложението на Enjaymo може да доведе до реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия. При клинични проучвания не са наблюдавани сериозни реакции на свръхчувствителност с Enjaymo. Ако се появят реакции на свръхчувствителност, прекратете Enjaymo и започнете подходящо лечение.
Реакции, свързани с инфузията
Прилагането на Enjaymo може да доведе до реакции, свързани с инфузията по време на инфузията или непосредствено след инфузията (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за реакции, свързани с инфузията, прекъснете инфузията, ако възникне реакция и започнете подходящо лечение.
Системен лупус еритематодес (СЛЕ)
Хората с наследствен дефицит на класическия път на активиране на комплемента са изложени на по-висок риск от развитие на СЛЕ. Пациентите със СЛЕ са изключени от клиничните проучвания с Enjaymo. Пациентите, лекувани с Enjaymo, трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на СЛЕ и оценени по подходящ начин. Използвайте Enjaymo с повишено внимание при пациенти със СЛЕ или такива, които развиват признаци и симптоми на СЛЕ.
Наблюдение за прояви на CAD след спиране на Enjaymo
Ефектът върху хемолизата отслабва след края на лечението. Поради това, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на хемолиза в случай на прекратяване на терапията. Ако е подходящо, обмислете за възобновяване на лечението с Enjaymo, ако след прекратяване се появят признаци и симптоми на хемолиза.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа 3,5 mg на ml или 77 mg натрий на флакон, еквивалентни на 3,85 % от препоръчителния максимален дневен хранителен прием от 2 g натрий за възрастен на СЗО.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Enjaymo е малко вероятен кандидат за медиирани от цитохром Р450 взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“, тъй като е рекомбинантен човешки протеин. Взаимодействието на сутимлимаб със субстрати на CYP не е проучено. Сутимлимаб обаче намалява нивата на провъзпалителни цитокини при пациенти, като IL-6, за който е известно, че потиска експресията на специфични чернодробни ензими CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Поради това трябва да се подхожда с повишено внимание при започване или преустановяване на лечението със сутимлимаб при
пациенти, получаващи също субстрати на CYP450 3A4, 1A2, 2C9 или 2C19, особено тези с тесен терапевтичен индекс (като варфарин, карбамазепин, фенитоин и теофилин), и дозите се коригират, ако е необходимо.
Бременност
Няма налични данни за употреба на сутимлимаб от бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
Известно е, че човешките IgG антитела преминават през плацентарната бариера; следователно, сутимлимаб може да се предаде от майката на развиващия се фетус.
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на сутимлимаб по време на бременност. Сутимлимаб трябва да се прилага по време на бременност само ако е категорично показан.
Кърмене
Известно е, че човешките IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането, като скоро след това намаляват до ниски концентрации; следователно не може да се изключи риск за кърмачето през този кратък период. Не е известно дали сутимлимаб или негови метаболити се екскретират в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се прекрати/да не се премине към терапията със сутимлимаб, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Ефектите на сутимлимаб върху мъжкия и женския фертилитет не са проучвани при животни. При проучвания с многократно прилагане на сутимлимаб при експозиции до приблизително 4 пъти препоръчителната доза при хора, не са наблюдавани ефекти върху репродуктивните органи при маймуни циномолгус.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции с Enjaymo в клиничните проучвания CADENZA и CARDINAL са главоболие, хипертония, инфекция на пикочните пътища, инфекция на дихателните пътища, назофарингит, гадене, коремна болка, реакции, свързани с инфузията и цианоза (съобщена като акроцианоза)
Табличен списък на нежеланите реакции
Оценката на безопасността на Enjaymo при пациенти с CAD е била основно въз основа на данни от 66 пациенти, които са участвали в рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 3 (CADENZA) и в открито проучване с едно рамо (CARDINAL).
Изброени съответно в Таблица 2 са нежеланите реакции, наблюдавани в проучванията CADENZA и CARDINAL, представени по системо-органни класове и честота, като се
използват следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). В рамките на всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред на сериозността.
Таблица 2 Списък на нежеланите реакции в проучванията CADENZA и CARDINAL
| MedDRA системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на пикочните пътищаЦиститИнфекция на горните дихателни пътищаа Назофарингитб ГастроентеритРинит | Инфекция на долните дихателни пътищав УросепсисИнфекция на пикочните пътища, причинена от EscherichiaБактериална инфекция на пикочните пътища Бактериален цистит Орален херпесХерпес симплекс виремия Херпес зостерХерпес симплекс |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Повишена температурае Усещане за студеное Реакции, свързани с инфузиятае | |
| Нарушения на нервнатасистема | Главоболие | АураеЗамаяносте* |
| Съдови нарушения | ХипертониягЦианоза (съобщена като акроцианоза)Синдром на Raynaud | Хипотонияе*Стресова кардиомиопатияе* |
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болкад Гадене | Диарияе ДиспепсияеАфтозна язвае |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Дискомфорт в областта на гръдния кош е* | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Сърбеже* |
аИнфекция на горните дихателни пътища: инфекция на горните дихателни пътища, бронхит, и вирусна инфекция на горните дихателни пътища
бНазофарингит: назофарингит, фарингит
вИнфекция на долните дихателни пътища: пневмония, причинена от Кlebsiella, COVID-19 пневмония, инфекции на долните дихателни пътища, вирусна инфекция на дихателните пътища, инфекция на дихателните пътища, пневмония
гХипертония: хипертония, повишено кръвно налягане, есенциална хипертония, хипертонична криза, хипертония на бялата престилка
дКоремна болка: болка в корема, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, чувствителност на корема
е Реакции, свързани с инфузията: Всички, възникнали в рамките на 24 часа от началото на инфузията на Enjaymo. *В таблицата са включени събития, предполагащи реакции на свръхчувствителност
Сериозни инфекции
От 66 пациенти, участвали в проучванията CADENZA и CARDINAL, сериозни инфекции са докладвани при 10 (15,2%) пациенти. Сериозните инфекции, изброени в таблицата за нежелани реакции, са инфекция на дихателните пътища [пневмония, причинена от Klebsiella (n=1), инфекция на дихателните пътища (n=1), COVID-19 пневмония (n=1)], инфекция на пикочните пътища [уросепсис (n=1), инфекция на пикочните пътища (n=1), бактериална инфекция на пикочните пътища (n=1)], херпес зостер (n=1). Сутимимаб е прекратен при един пациент поради сериозна инфекция с Klebsiella pneumonia с фатален изход. Не са докладвани други случаи на инфекции с фатален изход. Вижте точка 4.4 за информация относно препоръките за ваксинация при сериозни инфекции и за наблюдение на ранните признаци и симптоми на инфекции.
Имуногенност
Имуногенността на сутимлимаб е оценена при пациенти с CAD в проучванията CARDINAL и CADENZA в началото, по време на периода на лечение и в края на лечението (26-та седмица). Двама от 24-те пациенти (8,3 %), включени в проучването CARDINAL, които са получили поне една доза сутимлимаб, са развили антилекарствени антитела (ADAs), възникнали при лечението. В CADENZA 6 от 42 пациенти, лекувани със сутимлимаб (14,3%), са развили ADAs, възникнали при лечението. Тези ADAs са преходни по природа с нисък титър и не са свързани с промени във фармакокинетичния профил, клиничния отговор или нежеланите събития.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Enjaymo 50 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на комплемента, ATC код: L04AJ04 Механизъм на действие
Сутимлимаб е IgG, подклас 4 (IgG4) моноклонално антитяло (mAb), което инхибира класическия път на комплемента (CP) и специфично се свързва с комплементен протеинов компонент 1, s подкомпонент (C1s), серинова протеаза, която разцепва C4. Активността на лектина и алтернативните пътища на комплемента не се инхибират от сутимлимаб. Инхибирането на класическия комплементен път на ниво C1s предотвратява отлагането на комплемент опсонини на повърхността на червените кръвни клетки, което води до инхибиране на хемолизата при пациенти с CAD, предотвратява генерирането на провъзпалителни анафилатоксини C3a и C5a и надолу по веригата терминален комплементен комплекс C5b-9.
Клинична ефикасност и безопасност
Над 90 % инхибиране на CP се наблюдава скоро след първата инфузия на Enjaymo и нивата на C4 се възстановяват до нормални нива (0,2 g/l) при пациенти с CAD в рамките на една седмица след първата доза Enjaymo.
Безопасността и ефикасността на Enjaymo при пациенти със студовоаглутининова болест (cold agglutinin disease, CAD) са оценени във фаза 3 на рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване (CADENZA) при 42 пациенти (n=22 на Enjaymo и n=20 на плацебо) и във фаза 3 на отворено, еднораменно проучване (CARDINAL) при 24 пациенти с продължителност от 26 седмици. След приключване на шестмесечните терапевтични периоди (част А), пациентите и в двете проучвания продължават да получават Enjaymo в дългосрочна фаза на продължение за оценка на безопасността и дълготрайността на отговора (част Б) за още 12 месеца (CADENZA) и 24 месеца (CARDINAL) след излизането на последния пациент от част А. И двете проучвания включват 9-седмично проследяване след последната доза Enjaymo. Ключови включващи критерии са изходно ниво на хемоглобина (Hgb) ≤10 g/dl и активна хемолиза с ниво на билирубин над нормалния референтен диапазон. Пациентите със студовоаглутининов синдром (cold agglutinin syndrome, CAS) са били изключени. Пациентите в проучването CADENZA не са имали анамнеза за кръвопреливане в рамките на 6 месеца или повече от едно кръвопреливане през 12-те месеца преди включване в проучването, докато пациентите, включени в проучването CARDINAL, са имали анамнеза за поне едно документирано кръвопреливане в рамките на 6 месеца преди записването в изпитването. На пациентите са прилагани 6 500 при за 39-<75 kg или 7 500 mg Enjaymo при ≥75 kg интравенозно за приблизително 60 минути на ден 0, ден 7 и на всеки 14 дни след това. Основните изходни характеристики на изследваната популация са обобщени в Таблица 3 по-долу.
Таблица 3 Изходни характеристики на пациентите, включени в клиничните проучвания
| Параметър | Статистика | CADENZA | CARDINAL | |
| ПлацебоN= 20 | EnjaymoN=22 | EnjaymoN=24 | ||
| Възраст | СредноМин., Макс. | 68,251,83 | 65,346,88 | 71,355,85 |
| Пол | ||||
| Мъж | n (%) | 4 (20,0) | 9 (37,5) | |
| Жена | 16 (80,0) | (22,7) | 15 (62,5) | |
| 17 (77,3) | ||||
| Телесно тегло | Средно, kg | 64.9 | 66.8 | 67,8 |
| Мин., Макс. | 48,95 | 39,100 | 40,112 | |
| Хемоглобин | Средно, g/dl | 9,33 | 9,15 | 8,59 |
| Билирубин (общ)* | µmol/l | 35,77 | 41,17 | 53,26 |
| (1,75 X | (2 X | (2.6 × UNL†) | ||
| UNL†) | UNL†) | |||
| Анамнеза за кръвопреливаниятаВ рамките на последните 6 месеца | Среден брой кръвопреливания (диапазон) | 0 | 0 | 3,2 (1,19) |
| В рамките на последните 12 месеца | 0 | 0.14 (0, 1) | 4,8 (1,23) | |
| Параметър | Статистика | CADENZA | CARDINAL | |
| ПлацебоN= 20 | EnjaymoN=22 | EnjaymoN=24 | ||
| FACIT†- Скала на умората | Средно | 32,99 | 31,67 | 32,5 |
*N=21 в CARDINAL; Плацебо N=18 и Enjaymo N= 20 в CADENZA, за данни за билирубина, с изключение на пациенти с положителен или никакъв наличен резултат от теста за синдрома на Gilbert.
†ULN: Горна граница на нормата, FACIT: Функционална оценка на терапията за хронично заболяване (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) (FACIT-умората се измерва по скала от 0 (най-лоша умора) до 52 (без умора)
Проучване CADENZA
Четиридесет и двама пациенти са рандомизирани да получават Enjaymo (n=22) или плацебо (n=20) до седмица 25.
Ефикасността се базира на дела на пациентите, които отговарят на критериите за първична крайна точка: увеличение спрямо изходното ниво на Hgb ≥ 1,5 g/dl във времевата точка за оценка на лечението (средна стойност от седмици 23, 25 и 26), без кръвопреливане от 5-та до 26-та седмица и без лечение за CAD извън разрешеното по протокол от 5-та до 26-та седмица. Пациентите са получили кръвопреливане, ако са достигнали следния праг на хемоглобина: Hgb
< 7 g/dl или за Hgb < 9 g/dl със симптоми. Забранените терапии са включвали ритуксимаб самостоятелно или в комбинация с цитотоксични средства.
Ефикасността е била допълнително оценена чрез следните две ключови вторични крайни точки: въз основа на ефекта на Enjaymo върху средната промяна спрямо изходното ниво на Hgb и FACIT-скала за умора за оценка на промяната в качеството на живот. Допълнителни вторични крайни точки са: лабораторни измервания за хемолиза, включително средна промяна спрямо изходното ниво на общия билирубин. Събраните данни, подкрепящи ефикасността включват използването на кръвопреливане след петседмично лечение.
Резултатите за ефикасността са описани в таблици 4 и 5 по-долу.
Таблица 4 - Резултати за ефикасността при пациенти с CAD в проучването CADENZA -
Част А
| Параметър | Статистика | ПлацебоN=20 | EnjaymoN=22 | Ефект от лечението |
| Пациент с отговор (респондент)a | %(95 % CI)Степен на вероятност (95 % CI)p стойност | 3 (15,0)(3,2, 37,9) | 16 (72,7)(49,8, 89,3) | 15,94(2,88,88,04)<0.001 |
| Параметър | Статистика | ПлацебоN=20 | EnjaymoN=22 | Ефект от лечението |
| Хемоглобин | Средна промяна спрямо изходното ниво (LS† средно), g/dl | 0,09 | 2,66 | 2,56 |
| 95 % CI от LSсредно | (-0,5, 0,68) | (2,09, 3,22) | (1,75, 3,38) | |
| p стойност | <0.001 | |||
| Среден брой кръвопреливания (от седмица 5 до седмица 26) | n (SD) | 0,5 (1,1) | 0,05 (0,2) | NC |
| FACIT†- скала на умората | Средно | 33,66 | 43,15 | |
| Средна промяна спрямо изходното ниво (LS† средно) | 1,91 | 10,83 | 8,93 | |
| 95 % CI от LSсредно | (-1,65, 5,46) | (7,45, 14,22) | (4, 13,85) | |
| p стойност | <0,001 | |||
| Общ билирубин* | Средно, µmol/l | 33,95 | 12,12 | |
| Средна промяна спрямо изходното ниво | -1,83 | -22,13 | NC | |
| Брой пациенти с нормализирани показатели (%) | 4 (22,2 %) | 15 (88,2) |
aПациент с отговор (респондент) е дефиниран като пациент, при когото нивото на Hgb се е повишило спрямо изходното ниво ≥ 1,5 g/dl в момента на оценка на лечението (средна стойност от седмици 23, 25 и 26), без кръвопреливане от седмица 5 до седмица 26 и без лечение за CAD извън разрешеното по протокол от седмица 5 до седмица 26.
*N=18 за плацебо и N=17 за Enjaymo, при данни за билирубина, изключващи пациенти с положителен или липсващ резултат от тест за синдрома на Жилбер
†LS: Най-малък квадрат (Least Square), FACIT: Функционална оценка на терапията за хронични заболявания, NC= Не е изчислено (Not calculated)
Средното изменение на хемоглобина (Hgb) спрямо изходното ниво е показано на фигура 1 по- долу.
Фигура 1 - Проучване CADENZA Част А: Графика на средната промяна спрямо изходното ниво на хемоглобина (g/dl) (+/- SE) по посещения
Средните нива на билирубина по посещения са показани на Фигура 2 по-долу.
Фигура 2 - Проучване CADENZA Част А: Графика на средния билирубин (µmol/l) (+/- SE) по посещения (с изключение на субектите с положителни или неизвестни резултати от теста за синдрома на Жилбер)
Качество на живот, свързано със здравето
В част А, нарастването на средните скорове по FACIT-скалата на умора е представено на Фигура 3 по-долу.
Фигура 3 - Проучване CADENZA Част А: Графика на средната промяна в оценката на умората по FACIT (SE) по посещения - наблюдавани цялата анализирана група
В част Б, средните нива на хемоглобина се поддържат >11 g/dl и се наблюдава устойчиво нормализиране на средните нива на билирубина, което показва продължително намаляване на хемолизата. Подобренията в скора по FACIT-скалата на умора, наблюдавани в част А, се запазват.
След последната доза Enjaymo, в проучването са наблюдавани признаци и симптоми на рецидивираща хемолиза. Средният хемоглобин, девет седмици след последната доза в част Б,
намалява с 2,41 g/dl стандартно отклонение (SD: 2,21), а средният билирубин се повишава с 21,80 µmol/l (SD: 18,14) от последните налични стойности по време на лечението. Средният скор по FACIT-скалата на умора се връща до близки до изходните нива при 31,29, със средна промяна на SD спрямо изходното ниво от -1,40 (11,48).
Проучване CARDINAL
Двадесет и четирима пациенти са приемали Enjaymo до седмица 25.
Ефикасността се основава на дела на пациентите, които са изпълнили критериите за първична крайна точка: увеличение от изходното ниво на Hgb ≥ 2 g/dl или ниво на Hgb ≥ 12 g/dl във времевата точка за оценка на лечението (средна стойност от седмици 23, 25 и 26), без кръвопреливане от седмица 5 до седмица 26 и без лечение за CAD извън разрешеното по протокол от седмица 5 до седмица 26. Пациентът е получил кръвопреливане, ако е достигнал следния праг на хемоглобина: Hgb < 7 g/dL или за Hgb < 9 g/dL със симптоми. Забранените терапии са включвали ритуксимаб самостоятелно или в комбинация с цитотоксични средства.
Ефикасността е оценена допълнително чрез следните вторични крайни точки: въз основа на ефекта на Enjaymo върху Hgb и лабораторните измервания за хемолиза, включително средната промяна от изходното ниво на общия билирубин. Промяната в качеството на живот е оценена чрез средната промяна от изходното ниво на показателя FACIT-скала на умората като вторична крайна точка. Събраните данни, подкрепящи ефикасността включват използването на кръвопреливане след петседмично лечение.
В таблица 5 са представени резултатите за ефикасността при пациенти с CAD в проучването CARDINAL.
Таблица 5 - Резултати за ефикасност при пациенти с CAD в проучването CARDINAL – Част А
| Параметър | Статистика | ENJAYMON=24 |
| Пациент с отговор (респондент)a | n (%) | 13 (54) |
| Хемоглобин | Средна промяна сппрямо изходното ниво (LS† сродно), g/dl95 % CI of LS средно | 2,60(0,74, 4,46) |
| Среден брой кръвопреливания (от седмица 5 до седмица 26) | n | 0,9 |
| Общ билирубин* | Средно, µmol/lСредна промяна спрямо изходното ниво (LS† средно)Брой пациенти с нормализирани показатели (%) | 15,48 (0,76 × ULN†)-38,1813 (54,2) |
| FACIT†- Скала на умората | СредноСредна промяна спрямо изходното ниво (LS† средно)95 % CI от LS средно | 44,2610,85(8,0, 13,7) |
aПациент с отговор (респондент) е дефиниран като пациент, при когото нивото на Hgb се е повишило спрямо изходното ниво ≥ 2 g/dl или ниво на Hgb ≥ 12 g/dl във времевата точка за оценка на лечението (средна стойност от седмици 23, 25 и 26), без кръвопреливане от седмица 5 до седмица 26 и без лечение за CAD извън разрешеното по протокол от седмица 5 до седмица 26.
*N=21 при данни за билирубина, изключващи пациенти със синдрома на Жилбер
†LS: Най-малък квадрат (Least Square), ULN: Горна граница на нормата (Upper limit of normal), FACIT: Функционална оценка на терапията за хронични заболявания (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)
В част Б средните нива на хемоглобина се поддържат >11 g/dl и се наблюдава устойчиво нормализиране на средните нива на билирубина, което показва продължително намаляване на хемолизата.
След последната доза Enjaymo, в проучването са наблюдавани признаци и симптоми на рецидивираща хемолиза. Средният хемоглобин, девет седмици след последната доза в част Б, намалява с 2,28 g/dl (SD: 1,80), а средният билирубин се повишава с 24,27 µmol/l (SD: 13,51) от последните налични стойности по време на лечението. Средните скорове по FACIT-скала на умора се връщат към изходното ниво, със средна промяна на SD от изходните стойности преди лечението от 1,05 (8,15).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Enjaymo във всички подгрупи на педиатричната популация при първична студово аглутининова болест (CAD) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Популация в старческа възраст
Повечето от пациентите (43/66, 65 %), включени в клиничните проучвания с Enjaymo за CAD, са били на възраст 65 години или повече. Съобщеният клиничен опит не е установил никакви разлики в отговорите между пациентите на възраст над 65 години и по-младите пациенти.
Фармакокинетиката (ФК) на сутимлимаб е характеризирана при 24 пациенти (CARDINAL) и 42 пациенти (CADENZA), които включват 51 пациенти, лекувани с 6500mg и 15 пациенти със 7500 mg съгласно препоръчителната дозировка. Общите експозиции в стационарно състояние на предложената схема на дозиране са представени в Таблица 6.
Таблица 6 - Средни стойности (SD) на параметрите на експозицията в стационарно състояние
| CARDINAL иCADENZA | Доза (mg) | Cmin (µg/mL)* | AUCSS (µg·h/mL)* |
| Средно (SD) | 6500 (n=51)7500 (n=15) | 1 397 (721)1 107 (661) | 697449(256234)576017(253776) |
* Съкращения: AUCss = площ под кривата между 2 последователни дози след достигане на стационарно състояние; Cmin = концентрация в стационарно състояние, определена 1 час преди прилагане на следващата доза
Стационарно състояние е постигнато на 7-ата седмица след началото на лечението със сутимлимаб, като коефициентът на кумулиране е по-малък от 2.
Разпределение
Обемът на разпределение в стационарно състояние в централния и периферния компартименти е приблизително 5,8 l при пациенти с CAD.
Биотрансформация
Сутимлимаб е протеин. Общоприето е, че антителата се метаболизират чрез разграждане на малки пептиди и отделни аминокиселини.
Елиминиране
Полуживотът на сутимлимаб зависи от плазмената концентрация. Терминалният елиминационен полуживот на сутимлимаб в стационарно състояние, въз основа на общ клирънс (линеен и не-линеен клирънс) е 16 дни.
Линейност/нелинейност
След единични дози, клирънсът на сутимлимаб показва рязко първоначално понижение при дози, по-малки от 30 mg/kg (~ 2 g), като става независим от дозата между 60 и 100 mg/kg сутимлимаб.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на сутимлимаб в зависимост от пола, възрастта, чернодробно или бъбречно увреждане. Нивата на експозиция (Cmax, Cmin и AUC) в стационарно състояние са оценени на базата на 6500 mg (<75 kg) и 7500 mg (>= 75 kg), давани в дните 0, 7 и на всеки 14 дни след това. Популационният фармакокинетичен анализ показва сходни параметри на експозиция между половете при 101 мъже и 95 жени участници.
Популационният фармакокинетичен анализ показва сходни параметри на експозиция с оглед на расата на участниците (94 бели, 10 чернокожи, 42 азиатци).
Популационният фармакокинетичен анализ показа, че телесното тегло и етническата принадлежност (японци срещу не-японци) оказват влияние върху фармакокинетиката на сутимлимаб. По-ниска експозиция е наблюдавана при участниците с по-високо телесно тегло. Въз основа на сравнение при кръстосани проучвания, AUC0-168 на сутимлимаб след 30 до 100mg/kg е до 38 % по-висока при японските участници, отколкото при не-японските.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Концентрация на сутимлимаб над 100µg/ml води до максимално инхибиране на CP. Предложената схема на дозиране води до адекватна експозиция на сутимлимаб в стационарно състояние, за да се осигури клинично значим ефект върху нивата на Hgb, билирубина и общите нива на С4.
Фармацевтични данни - Enjaymo 50 mg/ml
Полисорбат 80 (E 433) Натриев хлорид
Натриев фосфат двуосновен (E 339) Натриев фосфат едноосновен (E 339) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон:
4 години
Съхранение на лекарствения продукт след отваряне:
Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 16 часа от 18°C до 25°C или за 72 часа от 2°C до 8°C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно.
Ако не се използва веднага, времето и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не би трябвало да са за повече от 24 часа от 2°C до 8°C или 8 часа при стайна температура, освен ако отварянето на флакона и събирането на съдържимото в инфузионния сак е станало в контролирани и валидирани асептични условия.
Съхранявайте в хладилник (2°C - 8°C).
Съхранявайте в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина. Да не се замразява.
За условията на съхранение след първоначалното отваряне флакона на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
22 ml разтвор във флакон (стъкло тип I) с гумена (бутилова) запушалка, алуминиева обкатка с отчупващо се капаче.
Всяка опаковка съдържа 1 или 6 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Enjaymo се доставя като разтвор във флакон с една доза и трябва да се приготвя от медицински специалист, като се използва асептична техника.
Подготовка
-
Извадете Enjaymo от хладилника. За да намалите до минимум образуването на пяна, не разклащайте Enjaymo.
-
Преди приложение огледайте флаконите визуално за наличие на частици и промяна в цвета. Разтворът е опалесцираща и безцветна до леко бледожълта течност. Не прилагайте, ако е с променен цвят или има наличие на други чужди частици.
-
Изтеглете изчисленото количество от съответния брой флакони въз основа на препоръчителната доза (вж. Таблица 1) и добавете в празен инфузионен сак. Изхвърлете неизползваната част, останала във флакона.
-
Приготвеният разтвор трябва да се приложи незабавно. За условията на съхранение вж. точка 6.3.
Приложение
-
Преди приложение оставете инфузионния разтвор да се адаптира към стайна температура (18-25°C). Вижте таблица 1 за скоростта на инфузия, вж. точка 4.2. Инфузията трябва да се прилага в продължение на 1-2 часа в зависимост от телесното тегло на пациента. Прилагайте инфузията само през 0,22-микрона филтър с полиетерсулфонова мембрана (polyethersulfone, PES). Могат да се използват нагреватели за инфузия, като температурата не трябва да надвишава 40°С.
-
Инфузионният катетър и тръбичките трябва да се заредят с дозиращия разтвор непосредствено преди инфузията и да се промият веднага след приключване на инфузията с достатъчно количество (приблизително 20 ml) натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор.
-
Не са наблюдавани несъвместимости между инфузионния разтвор Enjaymo и инфузионните сакове, изработени от пластифициран с ди-(2-етилхексил)фталат (DEHP) поливинилхлорид (PVC), етилов винил ацетат (EVA) и полиолефин (PO); комплекти за приложение, изработени от пластифициран с DEHP PVC, полипропилен (PP) без DEHP и полиетилен (PE); и адаптери за флакони, изработени от поликарбонат (PC) и акрилонитрил-бутадиен-стирол (ABS).