Bendamustine Actavis 2.5 mg/ml powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Bendamustine 2.5 mg/ml
Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемия (стадий В или С по Binet) при пациенти, за които комбинираната химиотерапия с флударабин е неподходяща.
Като монотерапия при пациенти с индолентни нехочкинови лимфоми с прогресия на заболяването по време или в рамките на 6 месеца след лечение с ритуксимаб или режим, съдържащ ритуксимаб.
Лечение от първа линия на мултиплен миелом (стадий II с прогресия или стадий III по Durie- Salmon) в комбинация с преднизон при пациенти на възраст над 65 години, които не са подходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки и които имат клинично изявена невропатия по време на диагнозата, изключваща прилагането на лечение, съдържащо талидомид или бортезомиб.
Монотерапия при хронична лимфоцитна левкемия
По 100 mg/m2 телесна повърхност бендамустинов хидрохлорид на дни 1 и 2; на всеки 4 седмици до 6 ПЪТИ.
Монотерапия на индолентен нехочкинов лимфом, рефрактерен на ритуксимаб
По 120 mg/m2 телесна повърхност бендамустинов хидрохлорид на дни 1 и 2; на всеки 3 седмици, най-малко 6 пъти.
Мултиплен миелом
По 120-150 mg/m2 телесна повърхност бендамустинов хидрохлорид на дни 1 и 2, по 60 mg/m2 телесна повърхност преднизон интравенозно или перорално на дни 1 до 4; на всеки 4 седмици най-малко 3 пъти.
Чернодробно увреждане
Въз основа на фармакокинетичните данни, при пациенти с леко чернодробно увреждане (серумен билирубин <1,2 mg/dl) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено чернодробно увреждане (серумен билирубин 1,2-3,0 mg/dl) се препоръчва понижаване на дозата с 30%.
Няма налични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (стойности на серумен билирубин >3,0 mg/dl) (вж. точка 4.3).
Бъбречно увреждане
Въз основа на фармакокинетичните данни, при пациенти с креатининов клирънс >10 ml/min не е необходима корекция на дозата. Опитът при пациенти с тежко бъбречно увреждане е ограничен.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността от лечението с бендамустинов хидрохлорид при деца все още не са установени. Наличните понастоящем данни не са достатъчни, за да се направи препоръка за дозировката.
Пациенти в старческа възраст
Няма доказателства, че при пациенти в старческа възраст е необходимо дозата да се коригира (вж. също точка 5.2).
Начин на приложениеПредназначен е за интравенозна инфузия в продължение на 30-60 минути (вж. точка 6.6).
Инфузията трябва да се прилага под наблюдението на квалифициран лекар с опит в използването на химиотерапевтични средства.
Влошената функция на костния мозък е свързана с предизвиканата от химиотерапията повишена хематологична токсичност. Лечение не трябва да се започва, ако броят на левкоцитите и/или тромбоцитите е спаднал до <3 000/μl или <75 000/μl, съответно (вж. точка 4.3).
Лечението трябва да се прекрати или отложи, ако стойностите на левкоцитите и/или тромбоцитите са спаднали под <3 000/μl или <75 000/ml, съответно. Лечението може да бъде продължено след като стойностите на левкоцитите се повишат до >4 000/μ1, а стойностите на тромбоцитите до >100 000/μl.
Най-ниски стойности на левкоцитите и тромбоцитите се достигат след 14-20 дни, като възстановяване настъпва след 3-5 седмици. По време на интервалите без терапия се препоръчва стриктно проследяване на кръвната картина (вж. точка 4.4).
При нехематологична токсичност понижаването на дозата трябва да се основава на най-лошите степени по общите критерии за токсичност (СТС) от предходния цикъл. При токсичност от степен 3 по СТС се препоръчва понижаване на дозата с 50%. При токсичност от степен 4 по СТС се препоръчва прекратяване на лечението.
Ако пациентът се нуждае от адаптиране на дозата, индивидуално изчислената понижена доза трябва да се приложи на ден 1 и 2 от съответния лечебен цикъл.
За указания относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди употреба вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
По време на кърмене
-
Тежко чернодробно увреждане (серумен билирубин >3,0 mg/dl)
-
Жълтеница
-
Силна супресия на костния мозък и тежки промени в кръвната картина (спадане на броя на левкоцитите и/или тромбоцитите до < 3 000/μl или < 75 000/μ1, съответно)
-
Сериозна хирургична интервенция по-малко от 30 дни преди началото на лечението
-
Инфекции, особено с левкопения
-
Ваксинация срещу жълта треска
Миелосупресия
При пациенти, лекувани с бендамустинов хидрохлорид може да настъпи миелосупресия.
При възникнала вследствие на лечение миелосупресия левкоцитите, тромбоцитите, хемоглобинът и неутрофилите трябва да се контролират поне веднъж седмично. Преди началото на следващия цикъл на лечение, се препоръчва показателите да бъдат следните: брой на левкоцитите и/или тромбоцитите > 4 000/μl или > 100 000/μl, съответно.
Инфекции
Наблюдавани са сериозни и летални инфекции с бендамустинов хидрохлорид, включително бактериални инфекции (сепсис, пневмония) и опортюнистични инфекции като пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PJP), варицела зостер вирус (VZV) и цитомегаловирус (CMV). Съобщава се за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), включително с летален изход, след употребата на бендамустин най-вече в комбинация с ритуксимаб или обинутузумаб. Лечението с бендамустинов хидрохлорид може да предизвика продължителна лимфоцитопения (<600 /μ1) и нисък брой на СD4-положителните Т-клетки (Т-хелпери) (<200 /μВ) в продължение на най-малко 7-9 месеца след завършване на лечението. Лимфоцитопенията и CD4- положителните Т-клетьчни дефицити са по-изразени, когато бендамустинов хидрохлорид се комбинира с ритуксимаб. Пациенти с лимфопения и нисък брой на СD4-положителни Т-клетки след лечение с бендамустинов хидрохлорид са по-податливи на (опортюнистични) инфекции. В случай на нисък брой CD4-положителни Т-клетки (<200/μ1) трябва да се обмисли профилактика за пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PJP). Всички пациенти трябва да се наблюдават за респираторни признаци и симптоми по време на цялото лечение. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да съобщават за нови признаци на инфекция, включително висока температура или респираторни симптоми. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението с бендамустинов хидрохлорид, ако има признаци на (опортюнистични) инфекции.
Да се има предвид ПМЛ при диференциалната диагноза при пациенти с новооткрити или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески признаци или симптоми. Ако има съмнение за ПМЛ, трябва да се предприемат подходящи диагностични оценки и лечението да се преустанови, докато ПМЛ не бъде изключена.
Реактивапия на хепатит В
Наблюдава се реактивация на хепатит В при пациенти, които са хронични носители на този вирус след прием на бендамустинов хидрохлорид от тези пациенти. Някои случаи са завършили с остра чернодробна недостатъчност или с летален изход. Пациентите трябва да се изследват за HBV инфекция преди започване на лечение с бендамустинов хидрохлорид. Трябва да се направи консултация с експерти в областта на чернодробните заболявалия и в лечението на хепатит В преди да се започне лечение при пациенти с позитивни тестове за хепатит В (включително тези с активно заболяване) и пациенти с положителен HBV тест по време на лечение. Носителите на HBV, при които се налага лечение с бендамустинов хидрохлорид, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на цялото лечение и няколко месеца след приключване на терапията (вж. точка 4.8).
Кожни реакции
Съобщава се за редица кожни реакции. Тези реакции са: обрив, тежки кожни реакции и булозен екзантем. Съобщават се случаи на синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) при употребата на бендамустинов хидрохлорид, някои от които са летални. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на тези реакции от лекарите, които са им предписали бендамустинов хидрохлорид и трябва да бъдат уведомени веднага да потърсят медицинска помощ, ако получат тези симптоми. Някои събития възникват след приложението на бендамустинов хидрохлорид в комбинация с други противоракови средства, така че точната връзката е несигурна. При поява на кожни реакции, те могат да прогресират и тежестта им да се засили с по-нататъшното лечение. Ако кожните реакции прогресират, лечението с бендамустинов хидрохлорид трябва да се отмени или да се преустанови. За тежки кожни реакции, при които възниква съмнение, че са свързани с приложението на бендамустинов хидрохлорид, лечението трябва да се преустанови.
Немеланомен рак на кожата
В клинични проучвания се наблюдава повишен риск от немеланомен рак на кожата карциноми (базалноклетъчен карцином и плоскоклетъчен карцином) при пациенти, лекувани с терапии, съдържащи бендамустин. Препоръчва се периодичен кожен преглед за всички пациенти, особено за онези, при които има рискови фактори за рак на кожата.
Сърдечни нарушения
По време на лечение с бендамустинов хидрохлорид при пациентите със сърдечни нарушения трябва да се проследява внимателно концентрацията на калий в кръвта и при стойности на К+< 3,5 мЕq/l трябва да се назначи добавка, съдържаща калий и да се направи ЕКГ.
По време на лечението с бендамустинов хидрохлорид са съобщавани фатални случаи на миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност. Пациенти с анамнеза за или със съпътстващо сърдечно заболяване трябва да се наблюдават внимателно.
Гадене, повръщане
За симптоматичното лечение на гадене и повръщане могат да се приложат антиеметици.
Синдром на туморно разпадане
При пациенти в клинични проучвания се съобщава за синдром на туморно разпадане (TLS), вследствие на лечението с бендамустинов хидрохлорид. Обикновено той настъпва до 48 часа след прилагане на първата доза бендамустинов хидрохлорид и без интервенция може да доведе до остра бъбречна недостатъчност и смърт. Превантивни мерки като адекватна хидратация и внимателно проследяване на биохимичните показатели на кръвта, особено на стойностите на калий и на пикочна киселина и употребата на хипоурикемични средства (алопуринол и разбуриказа) трябва да се вземат предвид преди започване на лечение. При едновременното приложение на бендамустин и алопуринол се съобщава за няколко случая на синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза.
Анафилаксия
В клинични проучвания често настъпват инфузионни реакции към бендамустинов хидрохлорид. Обикновено симптомите са слабо изразени и включват висока температура, втрисане, сърбеж и обрив. В редки случаи се наблюдават тежки анафилактични и анафилактоидни реакции. След първия цикъл на лечение на пациентите трябва да бъде снета анамнеза за симптоми, предполагащи инфузионни реакции. При пациенти, които преди са имали инфузионни реакции, трябва да се обмисли дали в следващите цикли на лечение трябва да се предприемат мерки за предотвратяване на тежки реакции, включително приложение на антихистамини, антипиретици и кортикостероиди. При пациенти, при които е наблюдавана алергична реакция от степен 3 или по-лоша степен алергични реакции, лекарственият продукт обикновено не се прилага повторно.
Контрацепция
Бендамустинов хидрохлорид е тератогенен и мутагенен.
Жените не трябва да забременяват по време на лечението. Пациентите от мъжки пол не трябва да стават бащи по време на лечението и до 6 месеца след него. Преди началото на лечението с бендамустинов хидрохлорид те трябва да потърсят консултация относно консервация на сперма, поради възможно настъпване на трайно безплодие.
Екстравазация
Екстравазалното инжектиране трябва да се преустанови незабавно. Иглата трябва да се изтегли след кратка аспирация, след което засегнатият участък от тъканта трябва да се охлади. Ръката трябва да се повдигне. Няма конкретна полза от прилагането на допълнително лечение, като например употреба на кортикостероиди.
Не са провеждани in vivo проучвания за взаимодействия.
При комбиниране на бендамустинов хидрохлорид с миелосупресивни средства, ефектът на бендамустинов хидрохлорид и/или на едновременно приложените лекарствени продукти върху костния мозък може да се засили. Всяко лечение, което влошава общото състояние на пациента или уврежда функцията на костния мозък може да засили токсичността на бендамустинов хидрохлорид.
Комбинирането на бендамустинов хидрохлорид с циклоспорин или такролимус може да доведе до ексцесивна имуносупресия с риск от лимфопролиферация.
Цитостатиците могат да намалят образуването на антитела след ваксинация с живи вируси и да повишат риска от инфекция, което може да доведе до фатален изход. Този риск е повишен при пациенти, които вече са с потисната имунна система вследствие на подлежащото заболяване.
Метаболизмът на бендамустин включва цитохром Р450 (CYP) 1А2 изоензима (вж. точка 5.2). Следователно, съществува възможност за взаимодействие с инхибитори на CYP1А2, като флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир и циметидин.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Няма достатъчно данни за употребата на бендамустинов хидрохлорид при бременни жени. В неклинични проучвания бендамустинов хидрохлорид е ембрио-/фетолетален, тератогенен и генотоксичен (вж. точка 5.3). Бендамустинов хидрохлорид не трябва да се използва по време на бременност, освен при категорична необходимост. Майката трябва да бъдат информирана относно риска за плода. Ако лечението с бендамустинов хидрохлорид е абсолютно необходимо по време на бременност или ако по време на лечението настъпи бременност, пациентката трябва да бъде информирана относно рисковете за нероденото дете и трябва да се проследява внимателно. Трябва да се обмисли възможността за генетична консултация.
ФертилитетЖени с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция, преди и по време на лечение с бендамустин.
На мъже, лекувани с бендамустинов хидрохлорид се препоръчва да не стават бащи по време на лечението и до 6 месеца след неговото прекратяване. Преди началото на лечението трябва да се потърси консултация относно консервация на сперма, тъй като е възможно да настъпи необратим стерилитет вследствие на лечението с бендамустинов хидрохлорид.
КърменеНе е известно дали бендамустин преминава в кърмата, поради което употребата на бендамустинов хидрохлорид е противопоказана по време на кърмене (вж. точка 4.3). По време на лечение с бендамустинов хидрохлорид кърменето трябва да се преустанови.
Бендамустин повлиява в значителна степен способността за шофиране и работата с машини. По време на лечението с бендамустинов хидрохлорид се съобщава за атаксия, периферна невропатия и сънливост (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани, ако получат такива симптоми да избягват потенциално опасни дейности, като шофиране и работа с машини.
Най-честите нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при лечение с бендамустинов хидрохлорид са хематологични нежелани реакции (левкопения, тромбоцитопения), кожни токсични реакции (алергични реакции), системни симптоми (треска), стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане).
В таблицата по-долу са отразени данните, наблюдавани с бендамустинов хидрохлорид.
| Системо- органна класификация no MedDRA | Много чести ≥1/10 | Чести ≥1/100 до <1/10 | Нечестн ≥1/1 000 до <1/100 | Редки ≥1/10 000 до <1/1 000 | Mногоредки <1/10 000 | Снеизвестначестота (от налич ните данни не може да бъде напра вена оценка ) |
| Инфекции и инфестации | Инфекция NOS, вкл. опортюнисти чни инфекции (напр. херпес зостер, цитомегало- вирус, хепатит В) | Пневмония причинена от Pneumocyst is jirovecii | Сепсис | Атипична първична пневмония | ||
| Неоплазми- доброкачествен и злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) | Синдром на туморно разпадане | Миелодис- пластичен синдром, Остра миелоидна левкемия | ||||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Левкопения NOS, тромбоцитоп ения, лимфопения | Кръвоизлив, Анемия, Неутропения | Панцитопе ния | Костномозъ чна недостатъчн ост | Хемолиза | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствите лност NOS | Анафилакти чна реакция Анафилакто идна реакция | Анафилакт ичен шок | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Безсъние, Замаяност | Сомнолент- ност, афония | Дисгеузия, Парестезия, Периферна сензорна невропатия 9 Антихолин ергичен синдром, Неврология ни нарушения, Атаксия, Енцефалит, | ||
| Сърдечни нарушения | Сърдечна дисфункция, като палпитации, стенокардия, Аритмия | Перикар- ден изл ив, Миокарден инфаркт, сърдечна недостатъч ност | Тахикардия | Предсър- но мъждене | ||
| Съдови нарушения | Хипотония, Хипертония | Остра циркулаторна недостатъч-ност | Флебит | |||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Белодробна дисфункция | Белодробна фиброза | Пневмонит, Кръвоизлив в белодробни те алвеоли | |||
| Стомашно- чревни нарушения | Гадене, Повръщане | Диария, Запек, Стоматит | Хеморагичен езофагит, Стомашно- чревен кръвоизлив | |||
| Хепатобилиарни нарушения | Чернодробна недостатъч ност | |||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция, Кожни нарушения NOS, Уртикария | Еритема, Дерматит, Сърбеж, Макуло- папулозен обрив, Хиперхидро за | Синдром на Stevens- Johnson, Токсична епидермалн а некролиза (TEN), Лекарстве-на реакция с еозинофил ия и системни симптоми (DRESS)* | |||
| Нарушения на възпроизвелите лната система и гърдата | Аменорея | Стерилитет | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Възпаление на лигавиците, Умора, Пирексия | Болка, Втрисане, Дехидратация, Анорексия | Полиорганна недостатъчност | |||
| Изследвания | Намаляване на хемоглобина, Увеличение на креатинина, Увеличение на уреята | Увеличение на AST, Увеличение на ALT, Увеличение на алкалната фосфатаза, Увеличение на билирубин, Хипокалиемия | ||||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Бъбречна недостатъч ност |
NOS - не е посочено друго
*= комбинирана терапия с ритуксимаб
Описание на избрани нежелани реакции
Има отделни съобщения за некроза след случайно екстравазално приложение, синдром на туморно разпадане и анафилаксия.
Рискът от миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия е повишен при пациенти лекувани с алкилиращи средства (включително бендамустин). Може да се развие вторично злокачествено заболяване няколко години след преустановяване на химиотерапията.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев” № 8,1303 София, тел.: 02 8903417, уебсайт: www.bda.bg.
След приложение на 30-минутна инфузия на бендамустинов хидрохлорид веднъж на всеки 3 седмици максималната поносима доза (MTD) е 280 mg/m2. Наблюдавани са сърдечни инциденти от степен 2 по СТС, които съответстват на настъпилите исхемични ЕКГ промени и се считат за дозолимитиращи.
В следващо изследване с 30-минутна инфузия на бендамустинов хидрохлорид в ден 1 и 2 на всеки 3 седмици е установено, че MTD е 180 mg/m2. Дозолимитираща токсичност е 4-та степен тромбоцитопения. При тази схема сърдечната токсичност не е дозолимитираща.
ЛечениеНяма специфичен антидот. Като ефективни противодействащи мерки за овладяване на хематологичните нежелани реакции могат да се извършат костномозъчна трансплантация и трансфузии (на тромбоцити, еритроцитна маса) или да се приложат хематологични растежни фактори.
Бендамустинов хидрохлорид и неговите метаболити се диализират в малка степен.
Фармакологични свойства - Bendamustine 2.5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, алкилиращи средства,
АТС код: L01AA09
Бендамустинов хидрохлорид е алкилиращо антитуморно средство с единствено по рода си действие. Антинеопластичният и цитоциден ефект на бендамустинов хидрохлорид се основават главно на кръстосано свързване на единични и двойни вериги на ДНК чрез алкилиране. В резултат на това се нарушават матричната функция, както и синтеза и възстановяването на ДНК.
Антитуморният ефект на бендамустинов хидрохлорид е доказан в няколко in vitro проучвания, проведени с различни човешки туморни клетъчни линии (рак на гърдата, недребноклетъчен и дребноклетъчен белодробен карцином, карцином на яйчника и различни левкемии) и in vivo при различни експериментални туморни модели с тумори на мишка, плъх и с човешки произход (меланом, карцином на млечната жлеза, сарком, лимфом, левкемия и дребноклетъчен белодробен карцином).
Профилът на действие на бендамустинов хидрохлорид в човешки туморни клетъчни линии, е различен от този на други алкилиращи средства. Активното вещество не показва или показва много ниска кръстосана резистентност при човешки туморни клетъчни линии с различни механизми на резистентност, което поне отчасти се дължи на относително персистиращо взаимодействие с ДНК. Допълнително, в клинични проучвания е доказано, че няма пълна кръстосана резистентност между бендамустин с антрациклини, алкилиращи средства или ритуксимаб. Броят на оценените пациенти обаче е малък.
Хронична лимфоцитна левкемия
Показанието за употреба при хронична лимфоцитна левкемия се подкрепя от открито проучване, сравняващо бендамустин с хлорамбуцил. В проспективно, многоцентрово, рандомизирано проучване са включени 319 нелекувани преди това пациенти с хронична лимфоцитна левкемия със степен В или С по Binet, които се нуждаят от лечение. Терапията от първа линия с бендамустинов хидрохлорид 100 mg/m2 интравенозно на ден 1 и 2 (BEN) е сравнена с лечението с хлорамбуцил 0,8 mg/kg на дни 1 и 15 (CLB) в продължение на 6 цикъла в двете рамена. За профилактика на синдром на туморно разпадане пациентите са получавали алопуринол.
При лекуваните с BEN пациенти медианата на преживяемост без прогресия на заболяването е значително по-дълга, отколкото при пациенти, провели лечение с CLB (21,5 спрямо 8,3 месеца, р<0,0001 при последното проследяване). Разликата в общата преживяемост не е статистически значима (медиана не се достига). Медианата на продължителността на ремисия е 19 месеца за лечението с BEN и 6 месеца за лечението с CLB (р <0,0001). При оценката за безопасност и в двете рамена на лечение не са наблюдавани неочаквани нежелани лекарствени реакции по естество и честота. Дозата на BEN е понижена при 34% от пациентите. Лечението с BEN е преустановено при 3,9% от пациентите, поради алергични реакции.
Индолентен нехочкинов лимфом
Показанието за лечение на индолентен нехочкинов лимфом се подкрепя от две неконтролирани проучвания фаза II.
В основното проспективно, многоцентрово, открито проучване 100 пациенти с индолентни В-клетьчни нехочкинови лимфоми, рефракгерни на моно- или комбинирана терапия с ритуксимаб са лекувани с BEN, като монотерапия. Медианата на броя предишни курсове на химиотерапия или биологична терапия, които пациентите са получавали е 3. Медианата на броя на предишните ритуксимаб- съдържащи курсове е 2. Пациентите не са отговорили на лечението или са имали прогрес на заболяването в рамките на 6 месеца след лечението с ритуксимаб. Дозата на BEN е 120 mg/m2 интравенозно в дните 1 и 2, планирана за най-малко 6 цикъла. Продължителността на лечението зависи от отговора (6 планирани цикъла). Според оценка на Комисията за независим преглед общият клиничен отговор е 75%, включително 17% пълен (CR и CRu) и 58% частичен отговор. Медианата на продължителност на ремисията е 40 седмици. Когато се прилагав тази доза и схема на лечение BEN като цяло се понася добре.
Индикацията е допълнително подкрепена от друго проспективно, многоцентрово, открито проучване, включващо 77 пациенти. Популацията пациенти е по-разнородна и включва: индолентни или трансформирани В-клетьчни нехочкинови лимфоми, рефрактерни на моно- или комбинирана терапия с ритуксимаб. Пациентите не са се повлияли от лечението с ритуксимаб, или са имали прогресия на заболяването в рамките на 6 месеца, или са имали нежелана лекарствена реакция към предишно лечение с ритуксимаб. Медианата на броя на курсовете химиотерапия или биологична терапия, които пациентите са получили е 3. Медианата на броя на предишните курсове, съдържащи ритуксимаб е 2. Общият клиничен отговор е 76%, с медиана на продължителността на отговора от 5 месеца (29 [95% CI 22,1,43,1] седмици).
Мултиплен миелом
В проспективно, многоцентрово, рандомизирано, открито проучване са включени 131 пациенти с авансирал мултиплен миелом (с прогресия на заболяването стадий II или III по Dune-Salmon). Лечението от първа линия с бендамустинов хидрохлорид в комбинация с преднизон (ВР) е сравнено с лечението с мелфалан и преднизон (МР). Поносимостта и в двете лечебни рамена е в съответствие с известния профил на безопасност на съответните лекарствени продукти със значително по-голямо понижаване на дозата в рамото на ВР. Дозата бендамустинов хидрохлорид е 150 mg/m2 интравенозно на ден 1 и 2 или мелфалан 15 mg/m2 интравенозно на ден 1, всеки от тях в комбинация с преднизон. Продължителността на лечението зависи от отговора и е средно 6,8 цикъла в групата на ВР и 8,7 цикъла в групата на МР.
Пациенти, провели лечение с ВР имат по-дълга медиана на преживяемост без прогресия, отколкото пациентите на лечение с МР (15 [95% CI 12-21] спрямо 12 [95% CI 10-14] месеца) (р=0,0566). Медианата на времето до неуспех от лечението е 14 месеца с ВР и 9 месеца с лечението МР. Продължителността на ремисия е 18 месеца за лечение с ВР и 12 месеца за лечение с МР.
Разликата в общата преживяемост не е статистически значима (35 месеца за ВР спрямо 33 месеца за МР). Поносимостта и в двете рамена на лечение е в съответствие с установения профил на безопасност на съответните лекарствени продукти, със значително по-голямо понижаване на дозата в рамото на ВР.
Елиминационният полуживот t1/2β след 30-минутна интравенозна инфузия на 120 mg/m2 повърхност при 12 пациенти е 28,2 минути.
След 30 минути интравенозна инфузия централният обем на разпределение е 19,3 1. В равновесно състояние след интравенозно болус инжектиране обемът на разпределение е 15,8-20,51.
Повече от 95% от веществото се свързва с плазмените протеини (главно с албумин).
БиотрансформацияОсновният път за клирънса на бендамустин е хидролизата до монохидрокси- и дихидрокси- бендамустин. Образуването на N-дезметил бендамустин и гама-хидрокси-бендамустин чрез чернодробен метаболизъм включва цитохром Р450 (CYP) 1А2 изоензима. Другият основен път за метаболизъм на бендамустин е конюгация с глутатион.
In vitro бендамустин не инхибира CYP 1А4, CYP 2С9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 или CYP ЗА4.
ЕлиминиранеСредният общ клирънс след 30-минутна интравенозна инфузия на 120 mg/m2 телесна повърхност, при 12 пациенти е 639,4 ml/min. Около 20% от приложената доза се открива в урината в рамките на 24 часа. Количествата, екскретирани в урината са в реда: монохидрокси-бендамустин > бендамустин > дихидрокси-бендамустин > оксидиран метаболит > N-дезметил бендамустин. Чрез жлъчката се елиминират предимно полярни метаболити.
Чернодробно увреждане
При пациенти с 30-70% туморна инфестация на черния дроб и леко чернодробно увреждане (серумен билирубин <1,2 mg/dl) фармакокинетиката не се променя. Няма статистически значима разлика спрямо пациентите с нормална чернодробна и бъбречна функция по отношение на Сmax, Tmax, AUC, t1/2β, обема на разпределение и клирънса. AUC и общият телесен клирънс на бендамустин корелират обратно пропорционално на серумния билирубин.
Бъбречно увреждане
При пациенти с креатининов клирънс >10 ml/min, включително пациенти на диализа, не се наблюдава значителна разлика спрямо пациентите с нормална чернодробна и бъбречна функция по отношение на Сmax, Tmax, AUC, t1/2β, обема на разпределение и клирънса.
Пациенти в старческа възраст
Във фармакокннетични проучвания са включвани пациенти до 84-годишна възраст. По- напредналата възраст не оказва влияние върху фармакокинетиката на бендамустин.
