Emcitate 350 µg - Dispersible tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Emcitate 350 µg
Emcitate е показан за лечение на периферна тиреотоксикоза при пациенти с дефицит на монокарбоксилат транспортер 8 (monocarboxylate transporter 8, MCT8) (синдром на Allan- Herndon-Dudley) от раждането.
Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекари, които имат опит в лекуването на пациенти с редки генетични заболявания, като дефицит на MCT8.
Дозировка
Прилагането на Emcitate трябва да се титрира при всеки отделен пациент, въз основа на неговите нива на хормони на щитовидната жлеза.
Дозата трябва да се увеличава на стъпки приблизително на всеки две седмици по време на периода на титриране, докато не бъде достигната поддържаща доза. Обикновено се препоръчва дозата да се титрира, докато серумното ниво на Т3 достигне под средата на нормалните стойности за възрастта. Дозата може да се коригира допълнително въз основа на отговора на пациента към лечението по отношение на клиничните манифестации на дефицита на MCT8.
Необходимостта от допълнителни корекции на дозата следва да се преразглежда редовно в съответствие с клиничната практика (вж. точка 4.4).
Нивата на TSH и (F)T4 могат да предоставят допълнителна информация, която да насочва индивидуалното прилагане.
Възрастни, юноши, деца и кърмачета с телесно тегло 10 kg или повече
Титриране и коригиране на дозата
Препоръчителната начална доза при пациенти с телесно тегло 10 kg или повече е 350 микрограма дневно.
В таблица 1 е показана препоръчителна схема за титриране на дозата. Дневната доза трябва постепенно да се увеличава с 350 микрограма на всеки две седмици, докато не бъде достигната поддържаща доза. Обикновено се препоръчва дозата да се титрира, докато серумното ниво на Т3 достигне под средното за нормалните възрастови параметри. Когато пациентът достигне целевите серумни нива на Т3, могат да се използват по-малки стъпки на повишаване на дозата (половин таблетка), ако е подходящо. Дозата може да се коригира допълнително въз основа на отговора на пациента към лечението по отношение на клиничните характеристики на дефицита на MCT8. Общата дневна доза трябва да се прилага в 1 до 3 дози, разпределени през целия ден (напр. сутрин, обед, вечер).
Таблица 1. Препоръчителна схема за титриране на дозата при пациенти с телесно тегло 10 kg или повече
| Титриране | Обща дневна доза (микрограми) | Брой таблетки/ден |
| Начална доза | 350 | 1 |
| Седмица 2 | 700 | 2 |
| Седмица 4 | 1 050 | 3 |
| Седмица 6 | 1 400 | 4 |
| Седмица 8 | 1 750 | 5 |
| Седмица 10 | 2 100 | 6 |
| Титрирането на дозата трябва да продължи със стъпки от 350 микрограма до достигане на поддържаща доза. Не се препоръчва превишаване на дневна доза 80 микрограма/kg при пациенти с телесно тегло между 10 и 40 kg; 60 микрограма/kg при пациенти с телесно тегломежду 40 и 60 kg и 50 микрограма/kg при пациенти с телесно тегло над 60 kg. | ||
Деца и кърмачета с телесно тегло под 10 kg
Титриране и коригиране на дозата
Препоръчителната начална доза за пациенти с телесно тегло под 10 kg е 175 микрограма (половин таблетка) дневно.
В таблица 2 е показана препоръчителна схема за титриране на дозата. Дневната доза трябва постепенно да се увеличава с 175 микрограма на всеки две седмици, докато не бъде достигната поддържаща доза. Обикновено се препоръчва дозата да се титрира, докато серумното ниво на Т3 достигне под средното за нормалните възрастови параметри. Дозата може да се коригира допълнително въз основа на реакцията на пациента към лечението по отношение на клиничните характеристики на дефицита на MCT8. Общата дневна доза трябва да се прилага в 1 до 3 дози, разпределени през целия ден (напр. сутрин, обед, вечер).
Таблица 2. Препоръчителна схема за титриране на дозата при пациенти с телесно тегло под 10 kg
| Титриране | Обща дневна доза (микрограми) | Брой таблетки/ден |
| Начална доза | 175 | 0,5 |
| Седмица 2 | 350 | 1 |
| Седмица 4 | 525 | 1,5 |
| Седмица 6 | 700 | 2 |
| Седмица 8 | 875 | 2,5 |
| Седмица 10 | 1 050 | 3 |
| Титрирането на дозата трябва да продължи със стъпки от 175 микрограма до достигане наподдържаща доза. При пациенти с телесно тегло под 10 kg не се препоръчва превишаване на дневната доза от 100 микрограма/kg. | ||
Поддържаща доза
Дозата на Emcitate се титрира индивидуално до достигане на поддържаща доза. Обикновено се препоръчва дозата да се титрира, докато серумното ниво на Т3 достигне под средното за нормалните възрастови параметри. Дозата може да се коригира допълнително въз основа на реакцията на пациента към лечението по отношение на клиничните характеристики на дефицита на MCT8. Необходимостта от допълнителни корекции на дозата следва да се преразглежда редовно в съответствие с клиничната практика (вж. точка 4.4).
Пропусната или забавена доза
Ако се пропусне доза и остават повече от 4 часа до следващата планирана доза, тя трябва да се приеме възможно най-скоро. Ако дозата се пропусне и следващата доза е планирана в рамките на 4 часа, дозата трябва да се пропусне и следващата доза да се приеме в съответствие с редовната схема.
Лабораторни изследвания (измервания на T3)
Препоръчва се да се измерят индивидуалните нива на T3 с помощта на метода течна хроматография в съчетание с тандемна масспектрометрия (LC/MS/MS). Тиратриколът реагира кръстосано с T3 при оценка чрез имуноанализ, което може да доведе до ненадеждни резултати от изследванията. Трябва да се потърси експертен съвет за тълкуване на резултатите от изследванията при започване, титриране и коригиране на дозата на тиратрикол чрез използване на имуноаналитичен метод (вж. точка 4.4).
Хиперметаболитни признаци и симптоми
Ако се появят за първи път хиперметаболитни признаци и симптоми (като хиперхидоза, раздразнителност, тревожност, безсъние, кошмари, хипертермия, тахикардия, преходни повишения в систоличното кръвно налягане (СКН) или диария) или те се влошават и не отшумят в рамките на 2 седмици, дозата трябва да се намали в зависимост от стъпките в схемата за титриране на дозата, докато признаците и симптомите не отшумят (вж. таблица 1 или таблица 2). След отшумяване на хиперметаболитните признаци и симптоми титрирането на дозата може да бъде възобновено според клиничната практика (вж. точка 4.4).
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не са проведени специални проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. При тези пациенти се препоръчва внимателно титриране на дозата и редовно наблюдение на серумните концентрации на T3 (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Не са проведени специални проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. При тези пациенти се препоръчва внимателно титриране на дозата и редовно наблюдение на серумните концентрации на T3 (вж. точка 4.4).
Начин на приложение
За перорално приложение или приложение през гастроентерална сонда.
Перорално приложение
Диспергиращите се таблетки Emcitate са предназначени да бъдат диспергирани във вода преди гълтане.
Дисперсията трябва да се приготвя в специално предназначена за целта малка стъклена чаша, като таблетката(ите) (максимум 4 таблетки във всеки случай на прилагане) се диспергира(т) в 30 ml питейна вода чрез разбъркване с чаена лъжица в продължение на 1 минута. Не трябва да се използват други течности. Дисперсията трябва да бъде мътнобяла. След това дисперсията трябва да се изтегли от чашата със спринцовка за перорални форми с обем 40 ml и да се приложи незабавно на пациента перорално със спринцовката. Трябва да се гарантира, че буталото се натиска надолу бавно и леко, за да се осигури внимателно стичане на дисперсията по вътрешната страна на бузата на пациента.
В чашата трябва да се добавят още 10 ml питейна вода и да се разбърка с чаена лъжица в продължение на около 5 секунди, за да се гарантира диспергирането на количеството останал продукт. Тази дисперсия трябва да се изтегли от чашата със същата спринцовка и да се приложи незабавно на пациента.
През гастроентерална тръба за хранене
Emcitate може да се прилага чрез гастроентерална тръба за хранене.
Приготвянето на дисперсията трябва да се извърши, както е описано по-горе за перорално приложение.
Преди приложението трябва да се гарантира, че гастроентералната тръба за хранене не е запушена и трябва да се спазват инструкциите за избраната гастроентерална тръба за хранене по отношение на промиването, прилагането и изплакването.
Съдържанието на спринцовката трябва да се приложи незабавно в гастроентерална тръба за хранене (30 ml + 10 ml за всички възрастови групи).
За допълнителна информация относно приложението чрез гастроентерална тръба за хранене и стабилността на дисперсията вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хипертиреоидизъм по причини, различни от дефицит на MCT8 (напр. болест на Grave’s). Бременност (вж. точка 4.6).
Признаци и симптоми на хиперметаболизъм
При започване на лечението с Emcitate и/или по време на титриране на дозата може да се появят нови или да се влошат признаци и симптоми на хиперметаболизъм, като хиперхидроза, раздразнителност, тревожност, безсъние, кошмари, хипертермия, тахикардия, преходно повишаване на систоличното кръвно налягане (СКН) или диария (вж. точка 4.8). Тези признаци и симптоми обикновено са преходни и отшумяват от само себе си в рамките на няколко дни.
Ако хиперметаболитните признаци и симптоми не отшумят в рамките на 2 седмици, дозата трябва да се намали в съответствие със стъпките от схемата за титриране на дозата (вж.
точка 4.2). След отшумяване на хиперметаболитните признаци и симптоми титрирането на дозата може да бъде възобновено по утвърдените в клиничната практика методи.
Сърдечно заболяване
Трябва да се прилага повишено внимание при титриране на дозата при пациенти със сърдечно заболяване, тъй като те може да са изложени на повишен риск от нежелани реакции, свързани със състояние на хиперметаболизъм (вж. точка 4.8).
Влияние върху лабораторни изследвания
Тиратриколът реагира кръстосано с T3, ако бъде определян чрез имуноанализ, което може да доведе до ненадеждни резултати от изследванията. Препоръчва се да се използва LC/MS/MS метод за измерване на нивата на Т3. Трябва да се внимава, ако ще се използва имуноаналитичен метод. Следва да се спазват специфични насоки за тълкуване на резултатите от изследване на T3 при определяне или коригиране на дозата на тиратрикол (вж. точка 4.2).
Диабет
При пациенти с диабет следва да се прилага повишено внимание (вж. точка 4.5). Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на Emcitate при пациенти с чернодробно увреждане не са проучени. При тези пациенти се изискват специални грижи (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на Emcitate при пациенти с бъбречно увреждане не са проучени. При тези пациенти се изискват специални грижи (вж. точка 4.2).
Неправилна употреба за намаляване на теглото
Тиратрикол не трябва да се приема за намаляване на теглото. Той може да причини сериозни или животозастрашаващи нежелани ефекти, особено в комбинация с орлистат (вж. точка 4.5 за Орлистат).
Лактоза
Таблетките Emcitate съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Въздействие на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на тиратрикол
Не са провеждани клинични проучвания за взаимодействия за оценка на ефекта на други лекарствени продукти върху тиратрикол. Потенциалните взаимодействия, описани по-долу, се основават на in vitro характеризирането на тиратрикол и на известни фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия на тиреомиметиците с други лекарствени продукти, но не са специално проучени с тиратрикол.
Съпътстваща употреба с повишено внимание
Лекарствени продукти, които могат да повлияят на абсорбцията на тиратрикол Антиациди, активен въглен, калций, катионни смоли (напр. колестирамин), желязо, сукралфат и други стомашно-чревни агенти могат да попречат на стомашно-чревната абсорбция на тиратрикол. Тези лекарства трябва да се приемат преди или след тиратрикол (повече от 2 часа преди или след, ако е възможно). В случай на прием на колестирамин, тиратрикол трябва да се приема 1 час преди или 4 часа след него. За да се получи желаният ефект, може да е необходимо коригиране на дозата на тиратрикол.
Инхибитори на протонната помпа (ИПП)
Едновременното приложение с ИПП може да причини намаляване на абсорбцията на тиреоидните хормони поради увеличението на pH в стомаха, причинено от ИПП, като омепразол, езомепразол, пантопразол, рабепразол и ланзопразол. Серумните концентрации на T3 трябва да се наблюдават и да се обмисли корекция на дозата на тиратрикол при започване, промяна или преустановяване на лечението с ИПП.
Sevelamer
Sevelamer може да понижи концентрацията на щитовидните хормони и да доведе до понижаване на ефикасността на тиратрикол. Sevelamer трябва да се приема повече от 2 часа преди или след приложение на тиратрикол.
Лекарствени продукти ензимни индуктори, включително антиепилептици Лекарствените продукти, които могат да индуцират ензимната система в черния дроб, например барбитурати, фенитоин карбамазепин, рифабутин, рифампицин или продукти,
съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), могат да увеличат чернодробния клирънс на тиратрикол. Серумните концентрации на T3 трябва да се наблюдават и да се обмисли корекция на дозата на тиратрикол при започване, промяна или прекратяване на схема на лечение с антиепилептици или други ензимно-индуциращи средства.
Антималарийни лекарствени продукти
Съпътстващата употреба на тиратрикол и антималарийни лекарствени продукти (хлорохин, прогуанил) може да причини клиничен хипотиреоидизъм. По време на и след лечение с антималарийни лекарствени продукти може да е необходимо наблюдение на серумните концентрации на T3 и коригиране на дозата на тиратрикол.
Лекарствени продукти, които могат да повлияят на плазменото свързване на тиратрикол/T3 Известно е, че анаболните стероиди и глюкокортикоиди намаляват концентрацията на серумния тироксин-свързващ глобулин (TBG) и могат да доведат до по-ниска серумна концентрация на T3 и тиратрикол.
Салицилатите, антикоагулантите, противовъзпалителните и антиконвулсантите могат да причинят изместване на мястото на свързване на протеините на T3 и потенциално тиратрикол
от (TBG) и по този начин да променят серумните нива на щитовидните хормони, т.е. по-ниски общи концентрации, но свободните концентрации остават същите.
Неконтрацептивни естрогени
При неконтрацептивния естроген и съдържащите естроген продукти (включително хормонозаместителна терапия) може да се наложи повишаване на терапевтичната доза тиратрикол.
Орлистат
Орлистат може да намали абсорбцията на тиратрикол, което може да доведе до хипотиреоидизъм (трябва да се наблюдават промените във функцията на щитовидната жлеза).
Ефект на тиратрикол върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Съпътстваща употреба, изискваща повишено внимание
Въз основа на in vitro данни има показание, че тиратрикол може да индуцира CYP3A4 в червата и следователно лекарствените продукти с тесни терапевтични индекси, които са зависими от CYP3A4, включително, но не само: алфентанил, цисаприд, циклоспорин, ерготаминовите производни, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, аторвастатин, ловастатин и симвастатин трябва да се използват с повишено внимание. Подобни предпазни мерки следва да се прилагат и за други средства, за които е известно, че зависят от CYP3A4 за метаболизма.
Лекарствените продукти, които са субстрати на ефлуксните транспортери P-гликопротеин (P- gp) или протеин на резистентност на рака на гърдата (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) с тесни терапевтични индекси, също трябва да се използват внимателно.
Фармакодинамични взаимодействия
Съпътстваща употреба, която не се препоръчва
Други лекарствени продукти, използвани за лечение на заболявания на щитовидната жлеза Приемането на тиратрикол в комбинация с други тиромиметични лекарствени продукти или други лекарствени продукти, използвани за лечение на заболявания на щитовидната жлеза (напр. левотироксин, пропилтиоурацил и карбимазол), може да увеличи риска от симптоми на хипертиреоидизъм или хипотиреоидизъм.
Психостимуланти
Приложението на психостимуланти (напр. кофеин, инхибитори на обратното захващане на норепинефрин–допамин (NDRI) и амфетамини) в комбинация с високи дози тиратрикол може да доведе до увеличаване на сърдечната честота и кръвното налягане. Не се препоръчва съпътстваща употреба на психостимуланти и тиратрикол.
Съпътстваща употреба с повишено внимание
Антидиабетични средства
Тиратрикол може да намали нивата на глюкозата в кръвта. Възможно е да се наложи коригиране на дозата на антидиабетичните средства, ако се прилагат едновременно с тиратрикол. Необходимо е периодично наблюдение на кръвната захар (вж. точка 4.4).
Перорални антикоагуланти
Ефектът на антикоагулантната терапия може да се увеличи по време на лечението с тиратрикол. Това може да увеличи риска от кръвоизлив. Възможно е да се наложи коригиране на дозата на антикоагулантната терапия, ако се прилага едновременно с тиратрикол.
Дефицитът на MCT8 е Х- свързана хромозомна болест, която засяга почти изключително мъжете.
Бременност
Тиратрикол преминава през плацентата. Липсват или има ограничени данни от употребата на тиратрикол при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Emcitate е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението.
Кърмене
Не е известно дали тиратрикол/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови/да не се прилага терапията с Emcitate, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Проучване при плъхове не показва въздействие върху фертилитета и способността за чифтосване (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с употребата на лечение с тиратрикол, са хиперхидроза (7 %), диария (6 %), раздразнителност (2 %), тревожност (2 %) и кошмари (2 %). Тези реакции обикновено настъпват в началото на лечението и/или когато дозата се увеличава и обикновено отшумяват в рамките на няколко дни.
Табличен списък на нежеланите реакции
Оценката на безопасността на тиратрикол се основава на данни от клинични изпитвания. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA и според честотата, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3. Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Категории по честота |
| Психични нарушения | Раздразнителност ТревожностКошмари | Чести ЧестиЧести |
| Безсъние | С неизвестна честота | |
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Хиперхидроза | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястотона приложение | Хипертермия | С неизвестна честота |
Описание на избрани нежелани реакции
Хиперметаболитни признаци и симптоми
В клиничните изпитвания при пациенти с дефицит на MCT8 началото на наблюдаваните нежелани реакции хиперхидроза, раздразнителност, тревожност и кошмарни сънища съвпада със започване на лечението или промяна на дозата. Във всички случаи тези реакции са леки и отшумяват от само себе си.
При започване на лечението с тиратрикол и/или по време на титриране на дозата може да настъпи нова поява или влошаване на хиперметаболитните признаци и симптоми като хиперхидроза, раздразнителност, тревожност, безсъние, кошмари, хипертермия, тахикардия, преходно повишаване на систоличното кръвно налягане (СКН) или диария (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Данните за безопасността са оценени при 63 пациенти на възраст между 0 и 17 години, в рамките на изпитванията Triac фаза I и Triac фаза II взети заедно. Тридесет (30) пациенти са на възраст под 2 години в началото на лечението, 25 пациенти са на възраст между 2 и 11 години, а 8 пациенти са на възраст между 12 и 17 години. Данните от клиничните изпитвания не показват, че профилът на безопасност, при която и да е подгрупа на педиатричната популация, е различен от профила на безопасност при възрастните пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Emcitate 350 µg
Фармакотерапевтична група: тироидни хормони, ATC код: H03AA04 Механизъм на действие
Тиратриколът (3,3’, 5-трийодотирооцетна киселина) е естествено циркулиращ метаболит на активния тироиден хормон (T3) с висока степен на структурно сходство и следва същия низходящ път на разграждане (дейодиране и конюгация) и елиминиране с жлъчката и урината. Тиратриколът е биологично активен, свързва се във висока степен с рецептори TRα и TRβ на
щитовидните хормони и оказва сходни биологични ефекти като T3, въпреки че е с различна тъканна специфичност. Доказано е, че тиратриколът е в състояние да навлезе в зависими от MCT8 клетки без функциониращ транспортер на MCT8 за разлика от T3 и T4. По този начин тиратрикол може да замени T3 в зависимите от MCT8 тъкани и да възстанови нормалната активност на щитовидния хормон в тъканите.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефектът на тиратрикол при лечението на пациенти с дефицит на MCT8 е оценен в открито, многоцентрово проучване с едно рамо (Triac Trial I), проведено при 46 пациенти, лекувани в продължение на до 12 месеца с индивидуално титрирана доза тиратрикол въз основа на серумните нива на T3 (целеви диапазон от 1,4 до 2,5 nmol/L). Медианата на възрастта на включените пациенти е 7,1 години, с диапазон от 10 месеца до 66,8 години. Четиридесет (40) пациенти са лекувани в продължение на най-малко 12 месеца. Медианата на приложената дневна поддържаща доза е 700 микрограма (38,9 микрограма/kg телесно тегло) с диапазон от 350 микрограма до 2 100 микрограма. Лечението с тиратрикол намалява средната серумна концентрация на T3 от 4,97 nmol/L на изходно ниво до 1,82 nmol/L на месец 12 (целеви диапазон от 1,4 до 2,5 nmol/L). Всички 45 пациенти със стойности на T3 след изходно ниво показват намаление спрямо изходното ниво до месец 12 или последната налична оценка. Към месец 12 или последната налична оценка 25 от 45 пациенти (56 %) са достигнали серумни нива на Т3 в рамките на целевия диапазон, 13 от 45 пациенти (29 %) имат нива на T3 под целевия диапазон, а 7 от 45 пациенти (16 %) имат серумни нива на Т3 над целевия диапазон.
Резултатите за първичната крайна точка са представени в таблица 4 и фигура 1.
Таблица 4. Средна промяна в серумния T3 спрямо изходното ниво до месец 12 в рамките на изпитване Triac фаза I (intention-to-treat (ITT) популация)
| Променлива | N | Изходно нивоСреднастойност (SD) | Месец 12 Средна стойност (SD) | Разликасредна стойност [95 %доверителен интервал] | p-стойност |
| Серумен T3 (nmol/L) | 45 | 4,97 (1,55) | 1,82 (0,69) | -3,15[ -3,62; -2,68] | < 0,0001 |
Фигура 1. Серумни концентрации на T3 при изходно ниво и месец 12 в рамките на изпитване Triac фаза I (ITT популация)
Промени в рамките на пациента на 12-ия месец или при последната налична оценка
Целеви диапазон (от 1,4 до 2,5 nmol/L) Изходно ниво T3
Серумен T3 (nmol/L)
T3 над целевата горна граница T3 в рамките на целевия обхват T3 под целевата долна граница
Таблица 5. Други щитовидни хормони — анализ на средната промяна спрямо изходното ниво до месец 12 в рамките на изпитване Triac фаза I (ITT популация)
| Променлива | N | Средна стойност (SD)на изходно ниво | Средна стойност (SD)на 12-тия месец | Средна разлика [95% доверителен интервал] | p- стойност |
| TSH (mU/L) | 45 | 2,91 (1,68) | 1,02 (1,14) | -1,89[ -2,39; -1,39] | < 0,0001 |
| Свободен T4 (pmol/L) | 45 | 9,68 (2,96) | 3,39 (1,60) | -6,28[ -7,15; -5,41] | < 0,0001 |
| Общ T4 (nmol/L) | 45 | 55,96 (12,95) | 24,38 (9,44) | -31,58[ -35,15; -28,01] | < 0,0001 |
| rT3 (nmol/L) | 45 | 0,12 (0,10) | 0,04 (0,04) | -0,08[ -0,10; -0,05] | < 0,0001 |
При изпитване Triac фаза I средният Z-скор на телесното тегло за възраст при пациенти с дефицит на MCT8 (сравнявайки лекувани с тирaтрикол пациенти с MCT8 с нелекувани пациенти с MCT8) се е увеличил от 0,46 на изходното ниво до 0,96 на месец 12 (средна промяна 0,51; 95 % доверителен интервал: 0,25, 0,76), докато средният Z-скор на телесното тегло за възраст (сравнявайки лекувани с тиратрикол пациенти с MCT8 с общата популация) се е увеличил слабо от -2,85 на изходното ниво до -2,63 на месец 12 (средна промяна 0,22; 95 % доверителен интервал: -0,01, 0,45). Резултатите са сходни при пациенти със или без гастроентерална тръба за хранене на изходно ниво. Общо 40 от 45 пациенти (89 %) имат увеличение на телесното тегло; при 28 от 45 (62 %) има увеличение на Z-скор на телесното тегло за възраст, а при 28 от 36 (78 %) има увеличение на телесното тегло за резултат на възраст MCT8 Z.
При пациенти на възраст под 2,5 години, въз основа на малко на брой индивиди, средното телесно тегло за резултат на възраст MCT8 Z се е увеличило от -0,10 при изходното ниво до 0,41 на месец 12 (n = 3), докато средното телесно тегло за резултатите на възраст Z се е увеличило умерено от -1,65 при изходното ниво до -1,61 през месец 12 (n = 4).
Средната сърдечна честота в покой е намалена от 112,4 удара в минута на изходно ниво до 103,5 удара в минута на месец 12 (средна промяна -8,9 удара в минута; 95 % доверителен интервал: -15,6, -2,3), докато средната сърдечна честота за резултатите на възраст Z (сравнявайки пациентите с дефицит на MCT8, лекувани с тиратрикол, с нормална популация) е намаляла от 1,72 при изходното ниво до 1,38 на месец 12 (средна промяна -0,33; 95 % доверителен интервал: -0,77, 0,10). При пациенти с тахикардия на изходно ниво средната сърдечна честота в покой е намалена от 131,4 удара в минута на изходно ниво до 109,6 удара в минута на месец 12 (средна промяна -21,9 удара в минута; 95 % доверителен интервал: -30,0, - 13,8), докато средната сърдечна честота в резултатите по възраст Z намалява от 2,80 на изходно ниво до 1,75 на месец 12 (средна промяна -1,05; 95% доверителен интервал: -1,55, -0,54). При общо 23 от 34 пациенти (67 %) се наблюдава намаляване на сърдечната честота в покой. При пациентите с тахикардия на изходно ниво при 15 от 16 (94 %) се наблюдава намаление на сърдечната честота в покой.
Средното систолично кръвно налягане е намалено от 107,1 mmHg на изходно ниво до
103,0 mmHg на месец 12 (средна промяна -4,1 mmHg; 95% доверителен интервал: -8,1, 0,1). При хипертензивни пациенти средното систолично кръвно налягане е намалено от 110,9 mmHg на изходно ниво до 102,5 mmHg на месец 12 (средна промяна -8,4 mmHg; 95 % доверителен интервал: -11,7, -5,0). Процентът на пациентите с хипертония е намален от 40 % при изходното ниво на 17 % през месец 12 (p = 0,02). Общо 24 от 35 пациенти (69 %) са имали спад в систоличното кръвно налягане. При пациенти с хипертония на изходно ниво, 12 от 12 (100 %) са имали понижение на систоличното кръвно налягане.
Във фаза I на изпитване Triac всички пациенти (45 от 45; 100 %) са имали подобрение при поне една от променливите: телесно тегло, сърдечна честота или систолично кръвно налягане, а 31 от 45 (69%) са имали подобрение в поне две от тези три променливи. Общо 39 от 45 пациенти (87 %) са имали подобрение в поне една от променливите: телесно тегло за резултат за възраст MCT8 Z, резултат за сърдечна честота в покой Z или резултат за систолично кръвно налягане Z, а 21 от 45 (47 %) са имали подобрение в поне две от тези три променливи.
Средният брой на преждевременните предсърдни контракции, измерен чрез 24-часова ЕКГ, намалява от 899,7 преждевременни предсърдни контракции/24-часа на изходно ниво до 313,9 преждевременни предсърдни контракции/24-часа на 12-ия месец (средна промяна -586; 95 % доверителен интервал: -955, -217).
Концентрациите на креатининкиназата са се увеличили от 108 U/L на изходно ниво до
160,7 U/L на месец 12 (средна промяна 52,7; 95 % доверителен интервал: 27,3, 78,1; P = 0,0001).
Абсорбция
Абсорбцията на тиратрикол след перорално приложение е бърза с медиана на tmax 0,5 часа след дози между 175 и 1 050 микрограма при здрави доброволци на гладно.
Разпределение
In vitro степента на свързване на тиратрикол с плазмените протеин е висока, като свързването с плазмените протеини при хора е > 99 %. Бионаличността на тиратрикол (F) е 67 ± 6%, което предполага, че тиратрикол се усвоява добре в стомашно-чревния тракт.
Биотрансформация
Тиратрикол е естествено циркулиращ метаболит на активния Т3 с висока степен на структурно сходство и следва същия метаболитен път. Основният метаболитен път на тиратрикол при хора е чрез поетапно дейодиране, сулфатиране и глюкурониране главно в черния дроб, подобно на Т3.
Eлиминиране
След Cmax серумните концентрации намаляват като цяло двуфазно и остават количествено определими между 3 до 48 часа след приемане на дозата. Средната геометрична t½ е между 13,3 и 14,0 часа съответно за дозите 350 микрограма и 1 050 микрограма. Тиратрикол се елиминира с жлъчката и урината.
Линейност
Cmax след лечение с дози 175 микрограма, 350 микрограма и 1 050 микрограма (около 2 до
13,5 микрограма/kg телесно тегло) се увеличава пропорционално на дозата, докато площта под кривата (AUC) се увеличава малко повече от пропорционално с увеличаване на дозата.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
В клиничното изпитване, изследващо ефекта на тиратрикол при пациенти с дефицит на MCT8, дозата се титрира индивидуално въз основа на нивата на Т3.
