Aldurazyme 100 U/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Aldurazyme 100 U/ml
Aldurazyme е показан за продължителна ензимозаместваща терапия при пациенти с потвърдена диагноза Мукополизахаридоза І (MPS I; α-L-идуронидазна недостатъчност ) за лечение на неневрологичните прояви на заболяването (вж. точка 5.1).
Лечението с Aldurazyme трябва да се извършва под наблюдението на лекар, който има опит с MPS І или с други наследствени метаболитни заболявания. Прилагането на Aldurazyme трябва да се извършва при подходящи клинични условия, с наличие на реанимационна апаратура готовност за овладяване на спешни медицински състояния.
Дозировка
Препоръчваният дозов режим на Aldurazyme е 100 U/kg телесно тегло, прилагани веднъж седмично под формата на интравенозна инфузия.
Педиатрична популация
Не се налага корекция на дозата за педиатричната популация.
Старческа възраст
Безопасността и ефикасността на Aldurazyme при пациенти по-възрастни от 65 години не е установена и за тези пациенти не може да се препоръча дозов режим.
Бъбречни и чернодробни нарушения
Безопасността и ефикасността на Aldurazyme при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност не е оценявана и за тези пациенти не може да се препоръча дозов режим.
Начин на приложение
Aldurazyme трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия.
Началната скорост на инфузията от 2 U/kg/h може да се увеличава постепенно на всеки петнадесет минути, ако се понася добре, до достигане на максимална скорост от 43 U/kg/h. Вливането на целия обем трябва да стане за около 3-4 часа. За информация относно премедикацията вижте точка 4.4.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Инфузия в домашни условия
Инфузията на Aldurazyme в домашни условия може да се обмисли при пациенти, които понасят добре инфузиите си и нямат анамнеза за умерени или тежки НЛР в продължение на няколко месеца. Решението пациентът да премине към инфузия в домашни условия трябва да се вземе след оценка и по препоръка на лекуващия лекар.
Условията за поставяне на инфузия в домашни условия, ресурсите и процедурите, включително обучението, трябва да бъдат установени и на разположение на медицинския специалист.
Инфузията в домашни условия трябва да се контролира от медицински специалист, който трябва да е винаги на разположение по време на инфузията в домашни условия и за определено време след инфузията. Лекуващият лекар и/или медицинската сестра трябва да предоставят подходяща информация на пациента и/или на лицето, което се грижи за него, преди започване на инфузията в домашни условия.
Дозата и скоростта на инфузията трябва да останат постоянни по време на инфузията в домашни условия и да не се променят без наблюдение от страна на медицински специалист.
Ако пациентът получи нежелани реакции по време на инфузията в домашни условия, процесът на инфузия трябва да се спре незабавно и да се започне подходящо медицинско лечение (вж. точка 4.4). Може да се наложи следващите инфузии да се извършват в болница или в подходящо заведение за амбулаторно лечение, докато повече такива нежелани реакции не се появяват.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции на свръхчувствителност (включително анафилаксия)
Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, са съобщавани при пациенти, лекувани с Aldurazyme (вж. точка 4.8). Някои от тези реакции са животозастрашаващи и включват респираторна недостатъчност/дистрес, стридор, обструктивно нарушение на дихателните пътища, хипоксия, хипотония, брадикардия и уртикария.
Когато се прилага Aldurazyme, трябва да има на разположение подходящи мерки за медицинска помощ, включително апаратура за кардиопулмонална реанимация.
Ако възникнат анафилаксия или други тежки реакции на свръхчувствителност, инфузията на Aldurazyme трябва незабавно да се преустанови. Необходимо е повишено внимание, ако се обмисля употребата на епинефрин при пациенти с MPS I поради повишеното разпространение на коронарна артериална болест при тези пациенти. При пациенти с тежка свръхчувствителност може да се обмисли процедура за десенсибилизация към Aldurazyme. Ако се вземе решение за повторно приложение на продукта, трябва да се подходи изключително внимателно, като се осигурят подходящи мерки за реанимация.
Ако възникнат леки или умерени реакции на свръхчувствителност, скоростта на инфузията може да се намали или инфузията временно да се спре.
След като пациентът има добра поносимост към инфузията, дозата може да се увеличи до достигане на одобрената доза.
Свързани с инфузията реакции (СИР)
При пациенти, лекувани с Aldurazyme, са съобщавани СИР, които се определят като всяко нежелано събитие, проявяващо се по време на инфузията или до края на деня на въвеждане на инфузията (вж. точка 4.8).
Пациентите с остро основно заболяване по време на инфузията на Aldurazyme са изложени на по-голям риск от СИР. Преди прилагането на Aldurazyme трябва внимателно да се оцени клиничният статус на пациента.
При първоначално приложение на Aldurazyme или при повторно приложение след прекъсване на лечението се препоръчва на пациентите да се приложи премедикация (антихистамини и/или антипиретици) приблизително 60 минути преди началото на инфузията, за да се сведе до минимум потенциалната поява на СИР. Ако има клинични показания, трябва да се обмисли прилагането на премедикация преди лечението с последващи инфузии на Aldurazyme. Тъй като има малък опит при възобновяване на лечението след продължително прекъсване, необходимо е повишено внимание поради теоретично повишения риск от реакция на свръхчувствителност след прекъсване на лечението.
Тежки СИР са съобщени при пациенти с предшестващо тежко съпътстващо засягане на горните дихателни пътища и следователно именно тези пациенти следва да останат под стриктно наблюдение и да им бъде инфузиран Aldurazyme в подходящи клинични условия, с непосредствен достъп до реанимационна апаратура за овладяването на спешни медицински състояния.
В случай на единична тежка СИР инфузията трябва да се прекрати до изчезване на симптомите и трябва да се обмисли симптоматично лечение (напр. с антихистамини и антипиретици/противовъзпалителни средства). Инфузията може да бъде възобновена с намаляване скоростта на инфузията до 1/2 - 1/4 от скоростта на инфузията, при която е възникнала реакцията.
В случай на рецидивираща умерено тежка СИР или при повторно започване на лечението след единична тежка СИР, трябва да се обмисли премедикация (антихистамини и антипиретици/противовъзпалителни средства и/или кортикостероиди) и намаляване скоростта на инфузията до 1/2 - 1/4 от скоростта на инфузията, при която е възникнала предишната реакция.
В случай на лека или умерена СИР, трябва да се обмисли симптоматично лечение (напр. с антихистамини и антипиретици/противовъзпалителни средства) и/или намаляване на скоростта на инфузия до половината от скоростта на инфузията, при която реакцията е настъпила.
След като пациентът има добра поносимост към инфузията, дозата може да се увеличи до достигане на одобрената доза.
Имуногенност
Въз основа на рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза 3, почти всички участници се очаква да развият IgG антитела срещу ларонидаза, предимно в рамките на 3 месеца след започване на лечението.
Както при всеки протеинов лекарствен продукт за интравенозно приложение, са възможни тежки реакции на свръхчувствителност от алергичен тип. СИР и реакциите на свръхчувствителност могат да възникнат независимо от развитието на антилекарствени антитела (АЛА).
Пациенти, които са развили антитела или симптоми на СИР, трябва да се лекуват с повишено внимание при прилагане на Aldurazyme (вж. точки 4.3 и 4.8).
Пациентите, лекувани с Aldurazyme, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и всички случаи на реакции, свързани с инфузията, реакции от забавен тип и възможни имунологични реакции, трябва да бъдат съобщавани. Статусът по отношение на антителата, включително IgG, IgE, неутрализиращи антитела за ензимна активност или реъптейк на ензими, трябва редовно да се проследяват и съобщават.
В клинични проучвания СИР обикновено са били овладени чрез забавяне на скоростта на инфузията и чрез премедикация или лечение на пациента с антихистамини и/или антипиретици (парацетамол или ибупрофен), като по този начин се позволява на пациента да продължи лечението.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа 30 mg натрий във всеки флакон, които са еквивалентни на 1,5% от препоръчителния максимален дневен прием на СЗО от 2 g натрий за възрастен и се прилага в 0,9% разтвор на натриев хлорид за интравенозно приложение (вж. точка 6.6).
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Въз основа на метаболизма е малко вероятно ларонидаза да участва в Цитохром P450 медиирани взаимодействия.
Aldurazyme не трябва да се прилага едновременно с хлорохин или прокаин поради потенциалния риск от засягане на вътреклетъчното поемане на ларонидаза.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на Aldurazyme при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Поради това Aldurazyme не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене
Ларонидаза може да се излъчва с кърмата. Тъй като няма налични данни при новородени, изложени на ларонидаза чрез кърмата, се препоръчва кърменето да се спре по време на лечението с Aldurazyme.
Ферилитет
Липсват клинични данни за ефектите на ларонидаза върху фертилитета. Предклиничните данни не показват значими нежелани ефекти (вж точка 5.3).
Кратко описание на профила на безопасност
Повечето нежелани събития в клиничните изпитвания са класифицирани като свързани с инфузията реакции (СИР), появили се при 53 % от пациентите във Фаза 3 на изпитването (лекувани за не повече от 4 години) и 35 % от пациентите на възраст под 5 (до 1 година лечение). Някои от СИР са били тежки. С течение на времето броят на тези реакции е намалял. Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) са били: главоболие, гадене, болка в корема, обрив, артралгия, болка в гърба, болка в крайниците, зачервяване на лицето, пирексияповишена температура, реакция на мястото на инфузия, повишаване на кръвното налягане, намаляване на кислородното насищане, тахикардия и студени тръпки. От постмаркетинговия опит относно свързаните с инфузията реакции има съобщения за цианоза, хипоксия, тахипнея, пирексия, повръщане, тръпки и еритем, като някои от реакциите са тежки.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
НЛР към Aldurazyme, съобщени по време на клиничното проучване от Фаза 3 и неговото продължение при общо 45 пациента на възраст 5 години и повече, лекувани за период до 4 години, са изброени по-долу чрез следните категории на честота: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Поради малкия брой пациенти НЛР, докладвана при един пациент, се класифицира като честа.
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | анафилактична реакция | свръхчувствителност | |
| Психични нарушения | безпокойство | ||
| Нарушения на нервната система | главоболие | парестезия, замайване | |
| Сърдечни нарушения | тахикардия | брадикардия | |
| Съдови нарушения | зачервяване | хипотония, бледност, студени крайници | хипертония |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | респираторен дистрес, диспнея, кашлица | цианоза, хипоксия, тахипнея, бронхоспазъм, респираторен арест, оток на ларинкса, дихателна недостатъчност, подуване на фаринкса, стридор, обструктивно нарушение на дихателните пътища, | |
| Стомашно-чревни нарушения | гадене, коремна болка | повръщане, диария | подуване на устните, подут език |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив | ангиоедем, оток на лицето, уртикария, сърбеж, студена пот, алопеция, повишено изпотяване | еритем, оток на лицето, |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | артропатия, артралгия, болка в гърба, болка в крайниците | костно-мускулна болка | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | пирексия, реакция на мястото на инфузия | тръпки, усещане за горещина, усещане за студ, изтощение, грипоподобно заболяване, болка на мястото на инжектиране | екстравазация, периферен оток |
| Изследвания | повишена телесна температура, понижена кислородна сатурация | лекарствено специфични антитела, неутрализиращи антитела, повишено кръвно налягане |
* По време на клинични проучвания и постмаркетинговия опит, реакциите на мястото на инфузия/инжектиране включват по-специално: подуване, еритем, оток, дискомфорт, уртикария, побледняване, макули и затопляне.
Един пациент с предхождащо засягане на дихателните пътища е развил тежка реакция три часа след началото на инфузията (на 62-та седмица от лечението), състояща се в уртикария и обструкция на дихателните пътища, наложила трахеостомия. При този пациент тестът за IgE е бил положителен.
В допълнение на това няколко пациента с данни за предхождащо тежко засягане на горните дихателни пътища и белите дробове, свързано с Мукополизахаридоза І, са получили тежки реакции, включващи бронхоспазъм, респираторен арест и оток на лицето (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
НЛР към Aldurazyme, съобщени по време на клиничното изпитване от Фаза 2 при общо 20 пациента на възраст под 5 години и предимно с тежък фенотип, лекувани за период до 12 месеца, са изброени в таблицата по-долу по Системо-органен клас. НЛР са представени като процент пациенти, проявили дадената НЛР, като абсолютният брой пациенти е посочен в скоби.
| MedDRAСистемо-органна класификация | MedDRAПредпочитан термин | Честота |
| Сърдечни нарушения | тахикардия | Много чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | пирексия втрисане | Много честиМного чести |
| Изследвания | хипертония | Много чести |
| понижена кислородна сатурация | Много чести |
При изпитване фаза 4, 33 пациенти с MPS I са получили 1 от 4-те схеми на прилагане: 100 U/kg
IV всяка седмица (препоръчваната доза), 200 U/kg IV всяка седмица, 200 U/kg IV всеки
2 седмици; или 300 U/kg IV всеки 2 седмици. При групата, получавала препоръчваната доза, е имало най-малък брой пациенти, които са получили СИР и НЛР. Видът на СИР е бил подобен на тези наблюдавани в други клинични изпитвания.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Имуногенност
Почти всички пациенти развиват IgG антитела срещу ларонидаза. При повечето пациенти сероконверсия настъпва в рамките на 3 месеца от началото на лечението, въпреки че сероконверсията при пациенти на възраст под 5 години с по-тежък фенотип е настъпвала предимно в рамките на 1 месец (средно 26 дни спрямо 45 дни при пациенти на 5 години или повече). До края на проучването Фаза 3 (или по време на ранния период на прекратяване на лечението), 13/45 пациенти не са имали откриваеми чрез радиоимунопреципитация (RIP) антитела, включително 3 пациенти, при които никога не е настъпила сероконверсия. Пациенти с липсващи до ниски нива на антитела са показали силно понижаване на нивото на ГАГ в урината, докато пациенти с високи титри на антитела са показали променливо намаляване на нивата на ГАГ в урината. В допълнение, по-високи титри на AЛА са наблюдавани също в регистъра на пациенти с тежко заболяване MPS I. Пациенти с трайно високи титри на АЛА са имали тенденция за по-малка редукция на ГАГ в урината.
В клиничните изпитвания Фаза 2 и Фаза 3, 60 пациенти са били изследвани за неутрализиращи ефекти in vitro. Четири пациента (три от Фаза 3 и един от Фаза 2 изпитванията) са демонстрирали гранично до ниско ниво на in vitro инхибиране на ензимната активност на ларонидаза, коeто вероятно не повлиява клиничната ефикасност и/или намаляването на ГАГ в урината.
При пациенти с клинично влошаване, трябва да се обмисли оценка на ГАГ в урината, AЛA и неутрализиращите антитела.
Наличието на антитела не е свързано постоянно с честотата на СИР, въпреки типичното съвпадение на настъпването на СИР с образуването на IgG антитела. Клиничните изпитвания и обсервационните проучвания показват, че само малък брой пациенти са дали положителен тест за IgE антитела. Развитието на IgE антитела може да бъде свързано със свръхчувствителност или анафилактични реакции.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Неправилното прилагане на ларонидаза (предозиране и/или скорост на инфузия, по-висока от препоръчваната) може да бъде свързано с нежелани реакции. Прекалено бързото приложение на ларонидаза може да доведе до гадене, коремна болка, главоболие, замаяност и диспнея.
В такива ситуации и в зависимост от клиничния статус на пациента, инфузията трябва да се спре или скоростта на инфузията незабавно да се намали. Ако е целесъобразно от медицинска гледна точка, може да е показана допълнителна интервенция.
Фармакологични свойства - Aldurazyme 100 U/ml
Фармакотерапевтична група: Ензими ATC код: A16AB05
Болестта MPS І
Нарушенията на мукополизахаридното натрупване се причиняват от недостатъчността на специфични лизозомни ензими, необходими за катаболизма на глюкозаминогликаните (ГАГ). Мукополизахаридоза MPS І е хетерогенно и мултисистемно заболяване, което се характеризира
с дефицит на α-L-идуронидаза – лизозомна хидролаза, която катализира хидролизата на крайните α-L-идуронови остатъци на дерматан сулфат и хепаран сулфат. Намалената или липсваща α-L-идуронидазна активност води до натрупването на ГАГ, дерматан сулфат и хепаран сулфат в множество различни видове клетки и тъкани.
Механизъм на действие
Целта на ензим-заместващата терапия е да се възстанови ензимната активност до ниво, достатъчно да хидролизира натрупания субстрат и да предотврати последващо натрупване. След интравенозна инфузия ларонидаза бързо напуска кръвообращението и се поема от клетките в лизозомите, най-вероятно чрез манозо-6-фосфатни рецептори.
Пречистената ларонидаза е гликопротеин с молекулна маса от приблизително 83 kD. Ларонидаза е съставена от 628 аминокиселини след изрязване на N-края. Молекулата съдържа 6 N-свързани места на олигозахаридно модифициране.
Клинична ефикасност и безопасност
С Aldurazyme са проведени три клинични изпитвания, за да се оцени неговата ефикасност и безопасност. Едно клинично изпитване е съсредоточено главно върху оценка на ефекта на Aldurazyme върху системни прояви на Мукополизахаридоза І като намалена издръжливост, рестриктивна белодробна болест, обструкция на горните дихателни пътища, скованост на ставите, хепатомегалия и зрително нарушение. Едно проучване главно оценява безопасността и фармакокинетиката на Aldurazyme при пациенти на възраст под 5 години, като са включени и измервания на ефикасността. Третото клинично изпитване е проведено, за да оцени фармакодинамиката и безопасността на различни схеми на прилагане на Aldurazyme.
Към момента няма клинични данни, които да показват благоприятен ефект върху неврологичните прояви на заболяването.
Безопасността и ефикасността на Aldurazyme е оценена при рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване от Фаза 3, включващо 45 пациента на възраст от 6 до 43 години. Въпреки че са включени пациенти, при които е налице пълната гама от клинични прояви, повечето пациенти са с междинен фенотип, а само един пациент е с тежък фенотип.Включените пациенти са имали ФВК (форсиран витален капацитет) под 80% от прогнозирания обем и са били в състояние да стоят изправени в продължение на 6 минути и да извървят разстояние от 5 метра. Пациентите са получавали или 100 U/kg Aldurazyme, или плацебо, всяка седмица в продължение на общо 26 седмици. Първичните крайни точки за ефикасност са изменение в процента на очаквания нормален (ФВК) и абсолютно разстояние, изминато по време на шестминутния тест с ходене (6MWT). След това всички пациенти са включени в последващо отворено продължение, при което всички те получават 100 U/kg Aldurazyme всяка седмица за допълнителни 3,5 години (182 седмици).
След 26-седмично лечение при лекуваните с Aldurazyme пациенти се наблюдава подобрение на белодробната функция и на способността за ходене в сравнение с плацебо-групата, както е показано по-долу.
| Фаза 3, 26-седмично лечение Сравнение с плацебо | ||||
| p-стойност | Доверителен интервал (95%) | |||
| Прогнозиран процент ФВК(процентни единици) | средна стоност | 5,6 | - | |
| медиана | 3,0 | 0,009 | 0,9 – 8,6 | |
| 6MWT(метри) | средна стойност | 38,1 | - | |
| медиана | 38,5 | 0,066 | -2,0 – 79,0 | |
Отвореното разширено проучване е показало подобрение и/или задържане на тези ефекти до 208 седмици в групата на Aldurazyme/Aldurazyme и 182 седмици в групата на Плацебо/Aldurazyme, както е показано на следната таблица:
| Aldurazyme/Aldurazyme | Плацебо/Aldurazyme | |
| до 208 седмици | до 182 седмици | |
| Средна промяна от пред-лечебно начално ниво | ||
| Прогнозиран процентФВК (%)1 | - 1,2 | - 3,3 |
| 6 MWT (метри) | + 39,2 | + 19,4 |
| апнеа/хипопнеа индекс (AHI) | - 4,0 | - 4,8 |
| Обхват на раменната подвижност (градуси) | + 13,1 | + 18,3 |
| CHAQ/HAQ инвалидност индекс2 | - 0,43 | - 0,26 |
1 Намаляването на прогнозирания процент ФВК не е клинично значимо за този срок и абсолютните дихателни обеми продължават да нарастват пропорционално с промените в ръста на подрастващите педиатрични пациенти.
2 Двете групи са превишили минималните клинично значими разлики (-0,24).
От 26 пациента с абнормен чернодробен обем преди лечението 22 (85%) са достигнали нормален размер на черния дроб до края на проучването. Наблюдавано е бързо намаляване на екскрецията на ГАГ в урината(µg/mg креатинин)в първите 4 седмици, което се запазва през останалата част от проучването. Нивата на ГАГ в урината са се понижили до 77% и 66% респективно в плацебо/Aldurazyme и Aldurazyme/Aldurazyme групите; в края на проучването една трета от пациентите (15 от 45) са достигнали нормални нива на ГАГ в урината.
По отношение на хетерогенността в проявите на заболяването сред пациентите, използвайки съставна крайна точка, която обединява клинично значими промени в пет показателя за ефикасност (прогнозиран нормален процент ФВК, 6MWT разстояние, обхват на раменната подвижност, апнеа/хипопнеа индекс (AHI) и зрителна острота) общият отговор е бил подобрение при 26 пациента (58%), без промяна при 10 пациента (22%) и влошаване при 9 пациента ( 20 %).
Проведено е отворено едногодишно проучване от Фаза 2, което оценява главно безопасността и фармакокинетиката на Aldurazyme при 20 пациента на възраст под 5 години към момента на включване (16 пациента са с тежък фенотипи 4 – с междинен фенотип). Пациентите са получавали инфузии от 100 U/kg Aldurazyme веднъж седмично в продължение на общо
52 седмици. При четири пациента се е наложило увеличение на дозата на 200 U/kg за последните 26 седмици поради повишени нива на ГАГ в урината на 22-та седмица.
Осемнадесет пациента са завършили проучването. Aldurazyme е бил добре понесен в двете дозировки. Средните нива на ГАГ в урината са спаднали до 50% на 13-та седмица и са намалели до 61% в края на проучването. При завършване на проучването всички пациенти са показали намаляване размера на черния дроб, а 50% (9/18) са имали нормални размери на черния дроб. Процентът на пациентите с левокамерна хипертрофия е намалял от 53 % (10/19) на 17% (3/18), а средната маса на лявата камера, отнесена на телесна повърхност, е намаляла с 0,9 Z-скор (n=17). Няколко пациента са показали съответно на възрастта израстване на височина (n=7) и тегло (n=3). По-младите пациенти с тежък фенотип (< 2,5 годишни) и всички 4 пациента с междинен фенотип са показали нормален темп на психично развитие, докато по- възрастните пациенти с тежък фенотип са имали ограничен или никакъв напредък в когнитивните функции.
Изпитване фаза 4 е проведено, за да оцени фармакодинамичните ефекти върху ГАГ в урината, чернодробния обем и 6МWТ при различни схеми на прилагане на Aldurazyme. При това 26- седмично отворено клинично изпитване 33 пациенти с MPS I са получили 1 от 4-те схеми на прилагане на Aldurazyme: 100 U/kg IV всяка седмица (препоръчваната доза), 200 U/kg i.v всяка седмица, 200 U/kg IV всеки 2 седмици или 300 U/kg i.v. всеки 2 седмици. Не е доказана
определена полза от по-високите дози спрямо препоръчваната доза. Схема от 200 U/kg i.v всеки 2 седмици би могла да бъде приемлива алтернатива за пациенти с трудности при прилагането на ежеседмични инфузии, въпреки че няма доказателства, че дългосрочната клинична ефикасност на тези две схеми на прилагане е еквивалентна.
След интравенозно въвеждане на ларонидаза с времетраене на инфузията от 240 минути и при доза от 100 U/kg телесно тегло, фармакокинетичните свойства са измерени на 1-ва, 12-та и 26- та седмица.
| Параметър | Инфузия 1Средно ± СО | Инфузия 12Средно ± СО | Инфузия 26Средно ± СО |
| Cmax (U/ml) | 0,197 ± 0,052 | 0,210 ± 0,079 | 0,302 ± 0,089 |
| AUC( (h•U/ml) | 0,930 ± 0,214 | 0,913 ± 0,445 | 1,191 ± 0,451 |
| CL (ml/min/kg) | 1,96 ± 0,495 | 2,31 ± 1,13 | 1,68 ± 0,763 |
| Vz (l/kg) | 0,604 ± 0,172 | 0,307 ± 0,143 | 0,239 ± 0,128 |
| Vss (l/kg) | 0,440 ± 0,125 | 0,252 ± 0,079 | 0,217 ± 0,081 |
| t1/2 (h) | 3,61 ± 0,894 | 2,02 ± 1,26 | 1,94 ±1,09 |
При Cmax се наблюдава повишаване с времето. Обемът на разпределение намалява с продължаване на лечението, вероятно във връзка с образуване на антитела и/или намаляване обема на черния дроб. Фармакокинетичният профил при пациенти на възраст под 5 години е сходен с този на по-възрастните и по-леко засегнати пациенти.
Ларонидаза е протеин и се очаква да бъде метаболитно разградена чрез пептидна хидролиза. Следователно не се очаква нарушената чернодробна функция да оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ларонидаза. Елиминирането на ларонидаза през бъбреците се приема за незначителен път на клирънс (вж. точка 4.2).
