Xeljanz 5 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xeljanz 5 mg
Ревматоиден артрит
Тофацитиниб в комбинация с метотрексат (MTX) е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит (РА) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или с непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) (вж. точка 5.1). Тофацитиниб може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато лечение с MTX не е подходящо (вж. точки 4.4 и 4.5).
Псориатичен артрит
Тофацитиниб в комбинация с MTX е показан за лечение на активен псориатичен артрит (ПсА) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към предходно лечение с модифициращо болестта антиревматично лекарство (DMARD) (вж. точка 5.1).
Анкилозиращ спондилит
Тофацитиниб е показан за лечение на възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит (АС) с недостатъчен отговор към конвенционалната терапия.
Улцерозен колит
Тофацитиниб е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен улцерозен колит (УК) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор, загубa на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или биологични средства (вж. точка 5.1).
Ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА)
Тофацитиниб е показан за лечение на активен полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (положителен [RF+] или отрицателен [RF-] за ревматоиден фактор полиартрит и разширен олигоартрит) и ювенилен псориатичен артрит (ПсА) при пациенти на възраст 2 и повече години с недостатъчен отговор към предходна терапия с DMARD.
Тофацитиниб може да се прилага в комбинация с метотрексат (MTX) или като монотерапия в случай на непоносимост към MTX, или когато продължаващото лечение с MTX не е подходящо.
Лечението трябва да се започне и да се проследява от лекари специалисти с опит в диагностиката и лечението на заболявания, за които е показан тофацитиниб.
Дозировка
Ревматоиден и псориатичен артрит
Препоръчителната доза е 5 mg филмирани таблетки, прилагани два пъти дневно, която не трябва да се превишава.
Не се изисква корекция на дозата, когато се използва в комбинация с MTX.
За информация относно преминаването от тофацитиниб филмирани таблетки към тофацитиниб таблетки с удължено освобождаване или обратно вижте таблица 1.
Таблица 1: Преминаване от тофацитиниб филмирани таблетки към тофацитиниб таблетки с удължено освобождаване или обратно
| Преминаване от тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки към тофацитиниб 11 mg таблетка с удължено освобождаване илиобратноa | Лечението с тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно и тофацитиниб 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно или обратно може да става с преминаване от едната към другата форма в деня след последната доза отсъответния вид таблетка. |
a Вижте точка 5.2 за сравнение на фармакокинетиката на таблетките с удължено освобождаване и на филмираните
таблетки.
Анкилозиращ спондилит
Препоръчителната доза тофацитиниб е 5 mg, прилагана два пъти дневно.
Улцерозен колит
Индукционна терапия
Препоръчителната доза е 10 mg, прилагана пероралнo два пъти дневно за индукция в продължение на 8 седмици.
При пациентите, които не пoстигат достатъчна терапевтична полза до седмица 8, приемът на индукционната доза 10 mg два пъти дневно може да бъде продължен за още 8 седмици (общо 16 седмици), последван от 5 mg два пъти дневно като поддържаща терапия. При пациентите, при които не се наблюдават доказателства за терапевтична полза до седмица 16, индукционната терапия с тофацитиниб трябва да бъде прекратена.
Поддържаща терапия
Препоръчителната доза за поддържаща терапия е тофацитиниб 5 mg, прилаган перорално два пъти дневно.
Тофацитиниб 10 mg два пъти дневно за поддържаща терапия не се препоръчва при пациенти с УК, които са с известни рискови фактори за венозна тромбоемболия (ВТЕ), големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE) и злокачествено заболяване, освен ако няма налична подходяща терапевтична алтернатива (вж. точка 4.4 и 4.8).
При пациентите с УК, които нямат повишен риск за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване (вж. точка 4.4), може да се обмисли тофацитиниб 10 mg перорално два пъти дневно, ако при пациентите на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно се наблюдава намаляване на отговора и не се получава отговор към терапевтични алтернативи, като лечение с инхибитор на тумор-некротизиращ фактор (TNF инхибитор). Тофацитиниб 10 mg два пъти дневно за поддържаща терапия трябва да се използва за възможно най-кратък период от време. Трябва да се използва най-ниската ефективна доза, необходима за поддържане на отговора.
При пациентите с терапевтичен отговор към тофацитиниб, кортикостероидите могат да се намалят и/или прекъснат в съответствие със стандартите за лечение.
Повторно лечение при УК
Ако лечението бъде прекъснато, може да се обмисли повторното му започване с тофацитиниб. В случаи на загуба на отговор, може да се обмисли повторната индукция с тофацитиниб 10 mg, два пъти дневно. Периодът на прекъсване на лечението в клинични проучвания продължава до 1 година. Ефикасността може да бъде възстановена до 8 седмици терапия с 10 mg два пъти дневно (вж. точка 5.1).
Полиартикуларен ЮИА и ювенилен ПсА (деца на възраст между 2 и 18 години)
Тофацитиниб може да се използва като монотерапия или в комбинация с MTX.
Препоръчителната доза при пациенти на възраст 2 и повече години се базира на следните категории за тегло:
Таблица 2: Доза тофацитиниб за пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и ювенилен ПсА на възраст две и повече години
| Телесно тегло (kg) | Схема на лечение |
| 10 - < 20 | 3,2 mg (3,2 ml перорален разтвор) два пъти дневно |
| 20 - < 40 | 4 mg (4 ml перорален разтвор) два пъти дневно |
| ≥ 40 | 5 mg (5 ml перорален разтвор или 5 mg филмирана таблетка) два пъти дневно |
Пациенти с тегло ≥ 40 kg, лекувани с тофацитиниб 5 ml перорален разтвор два пъти дневно, може да преминат към тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно. Пациентите с тегло < 40 kg не могат да преминат от тофацитиниб перорален разтвор към тофацитиниб таблетки.
Прекъсване и прекратяване на приема при възрастни и педиатрични пациенти
Лечението с тофацитиниб трябва да се прекъсне, ако пациентът развие сериозна инфекция, докато инфекцията не бъде овладяна.
Прекъсване на приема може да е необходимо за овладяване на свързани с дозата отклонения в лабораторните показатели, включващи лимфопения, неутропения и анемия. Както е описано съответно в таблици 3, 4 и 5 по-долу, препоръките за временно прекъсване или окончателно прекратяване на лечението са направени в зависимост от тежестта на отклоненията в лабораторните показатели (вж. точка 4.4).
Препоръчва се да не се започва прием при пациенти с абсолютен брой на лимфоцитите (ALC), по-нисък от 750 клетки/mm3.
Таблица 3: Нисък абсолютен брой на лимфоцитите
| Нисък абсолютен брой на лимфоцитите (ALC) (вж. точка 4.4) | |
| Лабораторна стойност (клетки/mm3) | Препоръка |
| ALC, по-висок или равен на 750 | Трябва да се поддържа същата доза. |
| ALC 500-750 | При персистиращо (2 последователни стойности в този диапазон при рутинни изследвания) понижение в този диапазон, дозата трябва да се намали или приемът трябва да се прекъсне.При пациентите, получаващи тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, дозата трябва да се намали до тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.При пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, приемът трябва да се прекъсне.Когато ALC се повиши над 750, лечението трябва да бъде възобновено според клиничната необходимост. |
| ALC, по-нисък от 500 | Ако лабораторната стойност е потвърдена чрез повторно изследване в рамките на 7 дни, приемът трябва да се прекрати. |
Препоръчва се да не се започва прием при възрастни пациенти с абсолютен брой на неутрофилите (ANC), по-нисък от 1 000 клетки/mm3. Препоръчва се да не се започва прием при педиатрични пациенти с абсолютен брой на неутрофилите (ANC), по-нисък от
1 200 клетки/mm3.
Таблица 4: Нисък абсолютен брой на неутрофилите
| Нисък абсолютен брой на неутрофилите (ANC) (вж. точка 4.4) | |
| Лабораторна стойност (клетки/mm3) | Препоръка |
| ANC, по-висок от 1 000 | Трябва да се поддържа същата доза. |
| ANC 500–1 000 | При персистиращо (2 последователни стойности в този диапазон при рутинни изследвания ) понижение в този диапазон, дозата трябва да се намали или приемът трябва да се прекъсне.При пациентите, получаващи тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, дозата трябва да се намали до тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.При пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, приемът трябва да се прекъсне.Когато ANC се повиши над 1 000, лечението трябва да бъде възобновено според клиничната необходимост. |
| ANC, по-нисък от 500 | Ако лабораторната стойност е потвърдена чрез повторно изследване в рамките на 7 дни, приемът трябва да се прекрати. |
Препоръчва се да не се започва прием при възрастни пациенти с хемоглобин, по-нисък от 9 g/dl. Препоръчва се да не се започва прием при педиатрични пациенти с хемоглобин, по-нисък от 10 g/dl.
Таблица 5: Ниска стойност на хемоглобин
| Ниска стойност на хемоглобин (вж. точка 4.4) | |
| Лабораторна стойност (g/dl) | Препоръка |
| Понижена с по-малко или равно на 2 g/dlи по-висока или равна на 9,0 g/dl | Трябва да се поддържа същата доза. |
| Понижена с повече от 2 g/dlили по-ниска от 8,0 g/dl (потвърдено чрез повторно изследване) | Приемът трябва да се прекрати до нормализиране на стойностите на хемоглобина. |
Взаимодействия
Общата дневна доза на тофацитиниб трябва да бъде намалена наполовина при пациентите, получаващи мощни инхибитори на цитохром P450 (CYP) 3A4 (напр. кетоконазол), и при пациентите, получаващи 1 или повече съпътстващи лекарствени продукти, които водят както до умерено инхибиране на CYP3A4, така и до мощно инхибиране на CYP2C19 (напр. флуконазол) (вж. точка 4.5), както следва:
-
Дозата на тофацитиниб трябва да се намали до 5 mg веднъж дневно при пациентите, получаващи 5 mg два пъти дневно (възрастни и педиатрични пациенти).
-
Дозата на тофацитиниб трябва да се намали до 5 mg два пъти дневно при пациентите, получаващи 10 mg два пъти дневно (възрастни пациенти).
Само при педиатрични пациенти: наличните данни предполагат, че клинично подобрение се наблюдава в рамките на 18 седмици от започване на лечението с тофацитиниб. Трябва много внимателно да се обмисли продължаване на терапията при пациент, при който не се наблюдава подобрение в рамките на този период.
Прекратяване на приема при АС
Наличните данни предполагат, че клинично подобрение на АС се наблюдава в рамките на 16 седмици от започване на лечението с тофацитиниб. Трябва много внимателно да се обмисли продължаването на терапията при пациент, при който не се наблюдава клинично подобрение в рамките на този времеви период.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква корекция на дозата при пациенти на възраст 65 и повече години. Данните при пациенти на възраст 75 или повече години са ограничени. Вижте точка 4.4 за употреба при пациенти на възраст 65 и повече години.
Чернодробно увреждане
Таблица 6: Корекция на дозата при чернодробно увреждане
| Степен на чернодробно увреждане | Класификация | Корекция на дозата при чернодробно увреждане за таблетките с различно количество на активното вещество |
| Леко | Child Pugh A | Не се изисква корекция на дозата. |
| Умерено | Child Pugh B | Когато показаната доза при наличието на нормална чернодробна функция е 5 mg два пъти дневно, дозата трябва да се намали до 5 mg веднъж дневно.Когато показаната доза при нормална чернодробнафункция е 10 mg два пъти дневно, дозата трябва да се намали до 5 mg два пъти дневно (вж. точка 5.2). |
| Тежко | Child Pugh C | Тофацитиниб не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). |
Бъбречно увреждане
Таблица 7: Корекция на дозата при бъбречно увреждане
| Степен набъбречно увреждане | Креатининов клирънс | Корекция на дозата при бъбречно увреждане затаблетките с различно количество на активното вещество |
| Леко | 50–80 ml/min | Не се изисква корекция на дозата. |
| Умерено | 30–49 ml/min | Не се изисква корекция на дозата. |
| Тежко (включителнопри пациенти на хемодиализа) | < 30 ml/min | Когато показаната доза при нормална бъбречна функция е 5 mg два пъти дневно, дозата трябва да се намали до 5 mg веднъж дневно. |
| Когато показаната доза при нормална бъбречна функция е 10 mg два пъти дневно, дозата трябва да се намали до 5 mg два пъти дневно. | ||
| Пациентите с тежко бъбречно увреждане трябва даостанат на намалена доза дори след хемодиализа (вж. точка 5.2). |
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на тофацитиниб при деца на възраст по-малко от 2 години с полиартикуларен ЮИА и ювенилен ПсА все още не са установени. Липсват данни.
Безопасността и ефикасността на тофацитиниб при деца на възраст под 18 години с други показания (напр. улцерозен колит) все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Тофацитиниб се прилага перорално със или без храна.
При пациентите със затруднено преглъщане, таблетките тофацитиниб могат да бъдат разтрошени и приети с вода.
Тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение при пациенти:
-
на възраст 65 и повече години;
-
с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови фактори (като настоящи или бивши дългогодишни пушачи);
-
с рискови фактори за злокачествено заболяване (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за злокачествено заболяване)
Употреба при пациенти на възраст 65 и повече години
Като се има предвид повишеният риск от сериозни инфекции, инфаркт на миокарда, злокачествени заболявания и смъртност по всякаква причина при тофацитиниб при пациенти на възраст 65 и повече години, тофацитиниб трябва да се използва при тези пациенти само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. повече подробности по-долу в точка 4.4 и точка 5.1).
Комбинация с други лечения
Тофацитиниб не е проучван и употребата му трябва да се избягва в комбинация с биологични лекарства, като антагонисти на TNF, антагонисти на интерлевкин (IL)-1R, антагонисти на IL-6R, анти-CD20 моноклонални антитела, антагонисти на IL-17, антагонисти на IL-12/IL-23, - интегринови антагонисти, селективни костимулиращи модулатори и мощни имуносупресори, като азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, поради вероятността от увеличена имуносупресия и повишен риск от инфекция.
Наблюдава се по-висока честота на нежеланите събития за комбинацията тофацитиниб с MTX спрямо тофацитиниб като монотерапия в клинични проучвания на РА.
Употребата на тофацитиниб в комбинация с инхибитори на фосфодиестераза 4 не е проучвана в клинични проучвания с тофацитиниб.
Венозна тромбоемболия (ВТЕ)
При пациенти, приемащи тофацитиниб, са наблюдавани сериозни събития на ВТЕ, включително белодробна емболия (БЕ), някои от които с летален изход, церебрална синусова венозна тромбоза (ЦСВТ) и дълбока венозна тромбоза (ДВТ) (вж. таблица 8 в точка 4.8). В рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с ревматоиден артрит, които са на възраст 50 или повече години, с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, е наблюдавано дозозависимо повишение на риска за ВТЕ при тофацитиниб, сравнен с TNF инхибитори (вж. точки 4.8 и 5.1).
При post hoc експлораторен анализ в рамките на това проучване, при пациентите с известни рискови фактори за ВТЕ е наблюдавана поява на последващи събития на ВТЕ, по-често при пациентите, лекувани с тофацитиниб, които при 12-месечно лечение са имали стойности на D-димер ≥ 2 × ULN спрямо пациентите със стойности на D-димер < 2 × ULN; това не е било наблюдавано при пациентите, лекувани с TNF инхибитор. Интерпретацията е ограничена от ниския брой събития на ВТЕ и ограничената наличност на тест за D-димер (оценен само на изходното ниво, на месец 12 и в края на проучването). При пациентите без събития на ВТЕ по време на проучването средните стойности на D-димер са били значително понижени на месец 12 в сравнение с изходното ниво във всички рамена на лечение. Въпреки това, стойности на D-димер ≥ 2 × ULN на месец 12 са наблюдавани при приблизително 30% от пациентите без последващи събития на ВТЕ, което посочва ограничената специфичност на изследването на D-димер в това проучване.
Тофацитиниб 10 mg два пъти дневно за поддържаща терапия не се препоръчва при пациенти с УК, които са с известни рискови фактори за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, освен ако няма налична подходяща терапевтична алтернатива (вж. точка 4.2).
При пациенти с рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване (вж. също точка 4.4, „Големи нежелани сърдечносъдови събития (включително инфаркт на миокарда)“ и
„Злокачествени заболявания и лимфопролиферативни нарушения“) тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение.
При пациенти с рискови фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за MACE или рискови фактори за злокачествено заболяване, тофацитиниб трябва да се използва с повишено внимание. Рисковите фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за MACE или за злокачествено заболяване, включват предходна ВТЕ, пациенти, подложени на голяма хирургична интервенция, обездвижване, употреба на комбинирани хормонални контрацептиви или хормонозаместителна терапия, наследствено нарушение на коагулацията. Трябва да се извършва периодична преоценка на пациентите по време на лечение с тофацитиниб с цел установяване на промени по отношение на риска за ВТЕ.
При пациентите с РА с известни рискови фактори за ВТЕ обмислете изследване на стойностите на D-димер след приблизително 12 месеца лечение. Ако резултатът от изследването на D-димер е ≥ 2 × ULN, потвърдете, че клиничните ползи превишават рисковете преди вземане на решение за продължаване на лечението с тофацитиниб.
Своевременно оценявайте пациентите с признаци и симптоми на ВТЕ и прекратете тофацитиниб при пациентите с подозирана ВТЕ, независимо от дозата и показанието.
Венозна тромбоза на ретината
Съобщава се за венозна тромбоза на ретината (ВТР) при пациенти, лекувани с тофацитиниб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят своевременно медицинска помощ, ако получат симптоми, предполагащи ВТР.
Сериозни инфекции
Сериозни и понякога летални инфекции, причинени от бактериални, микобактериални, инвазивни гъбични, вирусни или други опортюнистични патогени се съобщават при пациенти, получаващи тофацитиниб (вж. точка 4.8). Рискът от опортюнистични инфекции е по-висок в азиатските географски региони (вж. точка 4.8). Пациентите с ревматоиден артрит, които приемат кортикостероиди, може да са предразположени към инфекция.
Прием на тофацитиниб не трябва да се започва при пациенти с активни инфекции, включително локализирани инфекции.
Трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от лечението преди започване на лечение с тофацитиниб при пациенти:
-
с рекурентни инфекции,
-
с анамнеза за сериозна или опортюнистична инфекция,
-
живели или пътували в области с ендемични микози,
-
с подлежащи заболявания, които могат да ги предразположат към инфекция.
Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за развитие на признаци и симптоми на инфекции по време и след лечение с тофацитиниб. Лечението трябва да се прекъсне, ако пациентът развие сериозна инфекция, опортюнистична инфекция или сепсис. При пациент, който развие нова инфекция по време на лечението с тофацитиниб, трябва да се проведе своевременно и щателно диагностично изследване, подходящо за имунокомпрометиран пациент, трябва да се започне подходящо антимикробно лечение и пациентът трябва да се наблюдава внимателно.
Тъй като честотата на инфекциите в популациите на пациенти в старческа възраст и пациентите с диабет е по-висока, трябва да се обръща особено внимание при лечение на пациенти
в старческа възраст и пациенти с диабет (вж. точка 4.8). При пациентите на възраст 65 и повече години тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 5.1).
Рискът от инфекция може да е по-висок с повишаване на степента на лимфопения и трябва да се вземе предвид броят на лимфоцитите при оценяване на риска от инфекции при отделните пациенти. Критериите за прекратяване и мониториране за лимфопения са представени
в точка 4.2. Туберкулоза
Рисковете и ползите от лечението трябва да бъдат взети предвид преди започване на тофацитиниб при пациенти:
-
с експозиция на ТБ,
-
които са живели или пътували в области на ендемична ТБ.
Преди и по време на лечението с тофацитиниб на пациентите трябва да се прави оценка и изследване за латентна или активна инфекция, съгласно приетите указания.
Пациентите с латентна ТБ, с положителен резултат при изследване, трябва да се лекуват със стандартна антимикобактериална терапия преди прилагане на тофацитиниб.
Антитуберкулозно лечение също трябва да се вземе предвид и преди прилагане на тофацитиниб на пациенти с отрицателен резултат за ТБ, но с анамнеза за латентна или активна ТБ, и когато не може да се потвърди подходящ курс на лечение, или при тези с отрицателен резултат, но с рискови фактори за ТБ инфекция. Препоръчва се консултация с медицински специалист с опит в лечението на ТБ, което да подпомогне вземането на решение за това дали започването на антитуберкулозно лечение е подходящо за конкретния пациент. Пациентите
трябва да се следят внимателно за развитие на признаци и симптоми на ТБ, включително пациентите с отрицателен резултат за латентна ТБ преди да се започне лечение.
Вирусна реактивация
Наблюдавани са вирусна реактивация и случаи на реактивиране на херпес вирус (напр. херпес зостер) при пациенти, получаващи тофацитиниб (вж. точка 4.8).
При пациенти, лекувани с тофацитиниб, изглежда, че честотата на херпес зостер е повишена при:
-
-
пациентите от японски или корейски произход.
-
пациентите с ALC под 1 000 клетки/mm3 (вж. точка 4.2).
-
пациентите с дългогодишен РА, които преди това са получавали две или повече биологични модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD).
-
пациентите, лекувани с 10 mg два пъти дневно.
Влиянието на тофацитиниб върху реактивирането на хроничен вирусен хепатит не е известно. Пациентите с положителен резултат от скрининг за хепатит B или C са изключени от клиничните проучвания. Преди започване на лечение с тофацитиниб трябва да се направи скрининг за вирусен хепатит в съответствие с клиничните препоръки.
Съобщава се за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) по време на постмаркетинговата употреба на тофацитиниб за лечение на автоимунни заболявания (включително извън условията на разрешението за употреба). ПМЛ може да е летална и трябва да се вземе предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с новопоявили се или влошаващи се неврологични симптоми. При подозрение за ПМЛ спрете приложението на тофацитиниб по време на подходяща диагностична оценка. При потвърждаване на ПМЛ лечението с тофацитиниб трябва да се прекрати.
Големи нежелани сърдечносъдови събития (включително инфаркт на миокарда)
Големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE) са наблюдавани при пациенти, приемащи тофацитиниб.
В рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава повишена честота на инфаркти на миокарда при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF (вж. точки 4.8 и 5.1). При пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, и пациенти с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови рискови фактори, тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 5.1).
Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания
Тофацитиниб може да повлияе на защитата на организма срещу злокачествени заболявания.
В рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава повишена честота на злокачествени заболявания, в частност немеланомен рак на кожата (NMSC), рак на белия дроб и лимфом, при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF (вж. точки 4.8 и 5.1).
При други клинични проучвания и при постмаркетингова употреба също са наблюдавани NMSC, рак на белия дроб и лимфом при пациенти, лекувани с тофацитиниб.
При клинични проучвания и при постмаркетингова употреба са наблюдавани други злокачествени заболявания при пациенти, лекувани с тофацитиниб, включително, но не само, рак на млечната жлеза, меланом, рак на простатата и рак на панкреаса.
При пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, и пациенти с други рискови фактори за злокачествени заболявания (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за злокачествено заболяване, различно от успешно лекуван немеланомен рак на кожата) тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 5.1). Препоръчва се периодичен дерматологичен преглед при всички пациенти, особено при тези с повишен риск за рак на кожата (вж. таблица 8 в точка 4.8).
Интерстициално белодробно заболяване
Препоръчва се особено внимание при пациенти с анамнеза за хронично белодробно заболяване, тъй като те могат да са по-предразположени към инфекции. Съобщава се за случаи на интерстициално белодробно заболяване (някои от които с летален изход) при пациенти, лекувани с тофацитиниб в клинични проучвания на РА и при постмаркетингови условия, въпреки че ролята на инхибирането на Янус киназата (JAK) при тези случаи е неизвестна.
Известно е, че пациентите с РА от азиатски произход са с по-висок риск от интерстициално белодробно заболяване, поради което трябва да се обръща особено внимание при лечението на тези пациенти.
Стомашно-чревни перфорации
Съобщава се за случаи на стомашно-чревна перфорация в клинични проучвания, въпреки че ролята на JAK инхибирането при тези събития не е известна. Тофацитиниб трябва да се използва с особено внимание при пациенти, които могат да са с повишен риск за стомашно-чревна перфорация (напр. пациенти с анамнеза за дивертикулит, пациенти със съпътстваща употреба на кортикостероиди и/или нестероидни противовъзпалителни средства). При пациентите с нова поява на стомашни признаци и симптоми трябва да се извърши своевременна оценка за ранно идентифициране на стомашно-чревна перфорация.
Фрактури
Наблюдавани са фрактури при лекувани с тофацитиниб пациенти.
Тофацитиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известни рискови фактори за фрактури, като пациенти в старческа възраст, пациенти от женски пол и пациенти, които използват кортикостероиди, независимо от показанието и дозата.
Чернодробни ензими
Лечението с тофацитиниб се свързва с по-висока честота на повишение на чернодробните ензими при някои пациенти (вж. точка 4.8 за изследвания на чернодробните ензими). Трябва да се обръща особено внимание при обмисляне на започване на лечение с тофацитиниб при пациентите с повишена аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST), особено при започване в комбинация с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти, като MTX. След започване на лечението се препоръчва рутинно проследяване на чернодробните изследвания и своевременно установяване на причините за наблюдаваното повишение на чернодробните ензими, за да се идентифицират потенциалните случаи на индуцирано от лекарството чернодробно увреждане. При подозрение за индуцирано от лекарството чернодробно увреждане, приложението на тофацитиниб трябва да се прекрати до изключване на тази диагноза.
Свръхчувствителност
При постмаркетинговия опит се съобщава за случаи на свръхчувствителност, свързана с приложението на тофацитиниб. Алергичните реакции включват ангиодем и уртикария; има случаи на сериозни реакции. В случай на сериозна алергична или анафилактична реакция, тофацитиниб трябва незабавно да се спре.
Лабораторни параметри
Лимфоцити
Лечението с тофацитиниб се свързва с повишена честота на лимфопения в сравнение с плацебо. Брой на лимфоцитите, по-нисък от 750 клетки/mm3, се свързва с повишена честота на сериозни инфекции. Не се препоръчва започване или продължаване на лечението с тофацитиниб при пациенти с потвърден брой на лимфоцитите, по-нисък от 750 клетки/mm3. Лимфоцитите трябва да се наблюдават на изходното ниво и на всеки 3 месеца след това. За препоръчителните промени въз основа на броя на лимфоцитите вижте точка 4.2.
Неутрофили
Лечението с тофацитиниб се свързва с повишена честота на неутропения (по-малко от 2 000 клетки/mm3) в сравнение с плацебо. Не се препоръчва започване на лечение с тофацитиниб при възрастни пациенти с ANC под 1 000 клетки/mm3 и при педиатрични
пациенти с ANC под 1 200 клетки/mm3. ANC трябва да се изследва на изходното ниво, след
4 до 8 седмици лечение и на всеки 3 месеца след това. За препоръчителните промени въз основа на ANC вижте точка 4.2.
Хемоглобин
Лечението с тофацитиниб се свързва с понижение на нивата на хемоглобина. Не се препоръчва започване на лечение с тофацитиниб при възрастни пациенти със стойност на хемоглобина под 9 g/dl и при педиатрични пациенти със стойност на хемоглобин под 10 g/dl. Хемоглобинът трябва да се наблюдава на изходното ниво, след 4 до 8 седмици лечение и на всеки 3 месеца след това. За препоръчителните промени въз основа на нивото на хемоглобина вижте точка 4.2.
Наблюдение на липидите
Лечението с тофацитиниб се свързва с повишениe на липидните параметри, като общ холестерол, липопротеини с ниска плътност (LDL холестерол) и липопротеини с висока плътност (HDL холестерол). Максималните ефекти като цяло се наблюдават в рамките на
6 седмици. Оценката на липидните параметри трябва да се извършва 8 седмици след започване на лечението с тофацитиниб. Пациентите трябва да се лекуват съгласно клиничните препоръки за лечение на хиперлипидемия. Повишените нива на общия и на LDL холестерол, свързани с тофацитиниб, могат да се понижат до нивата преди лечението чрез терапия със статини.
Хипогликемия при пациенти, лекувани за диабет
Получени са съобщения за хипогликемия след започване на лечение с тофацитиниб при пациенти, приемащи лекарства за диабет. Може да е необходима корекция на дозата на антидиабетните лекарства при възникване на хипогликемия.
Ваксинации
Препоръчва се преди започване на лечение с тофацитиниб на пациентите, особено при пациентите с полиартикуларен ЮИА (пЮИА) и ювенилен ПсА (юПсА), да бъдат направени всички имунизации в съответствие с текущите препоръки за имунизация. Препоръчва се да не се прилагат живи ваксини заедно с тофацитиниб. При вземането на решение за използване на живи ваксини преди лечение с тофацитиниб, трябва да се вземе предвид съществуващата имуносупресия при конкретния пациент.
Профилактичното ваксиниране срещу херпес зостер трябва да се има предвид в съответствие с препоръките за ваксинация. Трябва да се обърне особено внимание на пациентите с дългогодишен РА, които преди това са получавали два или повече биологични DMARD. Ако се
прилага жива ваксина срещу херпес зостер, тя трябва да се прилага само на пациенти с известна анамнеза за варицела или пациенти, серопозитивни за вируса на варицела зостер (VZV). Ако анамнезата за варицела се счита за съмнителна или ненадеждна, се препоръчва изследване за антитела срещу VZV.
Ваксинацията с живи ваксини трябва да се извършва поне 2 седмици, но за предпочитане 4 седмици преди започване на тофацитиниб или в съответствие с текущите препоръки за
ваксинация относно имуномодулиращите лекарствени продукти. Липсват данни за вторично предаване на инфекции от живи ваксини на пациентите, получаващи тофацитиниб.
Съдържание на помощните вещества
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Потенциал на други лекарствени продукти да повлияват фармакокинетиката (ФК) на тофацитиниб
Тъй като тофацитиниб се метаболизира от CYP3A4, съществува вероятност за взаимодействие с лекарствени продукти, които инхибират или индуцират CYP3A4. Експозицията на тофацитиниб се повишава при едновременно приложение с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол) или когато приложението на едно или повече съпътстващи лекарствени продукти води до умерено инхибиране на CYP3A4 и мощно инхибиране на CYP2C19
(напр. флуконазол) (вж. точка 4.2).
Експозицията на тофацитиниб се понижава при едновременно приложение с мощни CYP индуктори (напр. рифампицин). Малко вероятно е самостоятелно инхибиторите на CYP2C19 или P-гликопротеините да променят значимо ФК на тофацитиниб.
Едновременното приложение с кетоконазол (силен CYP3A4 инхибитор), флуконазол (умерен CYP3A4 и мощен CYP2C19 инхибитор), такролимус (слаб CYP3A4 инхибитор) и циклоспорин (умерен CYP3A4 инхибитор) увеличават AUC на тофацитиниб, докато рифампицин (мощен CYP индуктор) понижава AUC на тофацитиниб. Едновременното приложение на тофацитиниб с мощни CYP индуктори (напр. рифампицин) може да доведе до загуба или намаляване на клиничния отговор (вж. фигура 1). Не се препоръчва едновременното приложение на мощни индуктори на CYP3A4 с тофацитиниб. Едновременното приложение с кетоконазол и флуконазол повишава Cmax на тофацитиниб, а такролимус, циклоспорин и рифампицин понижават Cmax на тофацитиниб. Съпътстващото приложение с MTX 15 – 25 mg веднъж седмично не оказва ефект върху ФК на тофацитиниб при пациенти с РА (вж. фигура 1).
Фигура 1. Влияние на други лекарствени продукти върху ФК на тофацитиниб
Едновременно приложен лекарствен продуктCYP3A инхибитор
Кетоконазол
ФК Съотношение и 90% CI ПрепоръкаAUC Дозата на тофацитиниб трябва да
Cmax AUCCYP3A и CYP2C19 инхибитор
Флуконазол
бъде намаленаа
Дозата на тофацитиниб трябва да
CYP индуктор
Рифампицин
Метотрексат
Такролимус
Циклоспорин
Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmaxбъде намаленаа
Ефикасността може да бъде намалена
Без корекция на дозата
Комбинираната употреба на тофацитиниб с такролимус трябва да се избягва Комбинираната употреба на тофацитиниб с циклоспорин трябва да се избягва
0 0,5 1 1,5 2 2,5 Съотношение спрямо референтаЗабележка: Референтната група е с приложение на тофацитиниб самостоятелно.
a Дозата на тофацитиниб трябва да бъде намалена до 5 mg два пъти дневно при пациентите, получаващи 10 mg два пъти дневно. Дозата на тофацитиниб трябва да бъде намалена до 5 mg веднъж дневно при пациентите, получаващи 5 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Потенциал на тофацитиниб да повлияе ФК на други лекарствени продукти
Едновременното приложение на тофацитиниб не повлиява ФК на пероралните контрацептиви, левоноргестрел и етинилестрадиол, при здрави доброволци от женски пол.
При пациенти с РА едновременното приложение на тофацитиниб с MTX 15 – 25 mg веднъж седмично понижава AUC и Cmax на MTX със съответно 10% и 13%. Степента на понижение на експозицията на MTX не налага промени в индивидуализираното прилагане на MTX.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Липсват адекватни данни и добре контролирани проучвания за употребата на тофацитиниб при бременни жени. Доказано е, че тофацитиниб е тератогенен при плъхове и зайци, както и че повлиява раждането и пери-/постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка, употребата на тофацитиниб по време на бременност е противопоказана (вж. точка 4.3).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечение с тофацитиниб и в рамките на поне 4 седмици след последната доза.
Кърмене
Въз основа на публикуваните данни тофацитиниб се екскретира в кърмата при хора. Ефектите на тофацитиниб върху кърмачето от публикуваната литература и постмаркетинговите данни не са известни и информацията е ограничена до малък брой случаи без причинно-следствено свързани нежелани събития. Рискът за кърмачето не може да бъде изключен. Като предпазна мярка, употребата на тофацитиниб по време на кърмене е противопоказана (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Не са провеждани официални проучвания за потенциалния ефект върху фертилитета при хора. Тофацитиниб нарушава женския фертилитет, но не и мъжкия фертилитет при плъхове (вж. точка 5.3).
Тофацитиниб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Ревматоиден артрит
Най-честите сериозни нежелани реакции са тежки инфекции (вж. точка 4.4). В популацията за дългосрочна безопасност при всички експозиции най-честите сериозни инфекции, съобщени при тофацитиниб, са пневмония (1,7%), херпес зостер (0,6%), инфекция на пикочните пътища (0,4%), целулит (0,4%), дивертикулит (0,3%) и апендицит (0,2%). По отношение на опортюнистичните инфекции, при тофацитиниб се съобщава за ТБ и други микобактериални инфекции, криптококи, хистоплазмоза, езофагеална кандидоза, мултидерматомен херпес зостер, инфекция с цитомегаловирус, инфекции с BK вирус и листериоза. При някои пациенти се наблюдава дисеминирано, а не локализирано заболяване. Възможни са и други сериозни инфекции, които не са съобщени в клиничните проучвания (напр. кокцидиоидомикоза).
Най-често съобщаваните нежелани реакции през първите 3 месеца при двойнослепи плацебо-контролирани или контролирани с МТХ клинични проучвания са главоболие (3,9%), инфекции на горните дихателни пътища (3,8%), вирусна инфекция на горните дихателни пътища (3,3%), диария (2,9%), гадене (2,7%) и хипертония (2,2%).
Частта на пациентите, при които лечението се прекратява поради нежелани реакции през първите 3 месеца на двойнослепите, плацебо-контролирани или MTX-контролирани проучвания, е 3,8% за пациентите, приемащи тофацитиниб. Най-честите инфекции, водещи до прекратяване на лечението през първите 3 месеца в контролирани клинични проучвания, са херпес зостер (0,19%) и пневмония (0,15%).
Псориатичен артрит
Като цяло, наблюдаваният профил на безопасност при пациентите с активен ПсА, лекувани с тофацитиниб, е в съответствие с профила на безопасност, наблюдаван при пациентите с РА, лекувани с тофацитиниб.
Анкилозиращ спондилит
Като цяло, наблюдаваният профил на безопасност при пациентите с активен АС, лекувани с тофацитиниб, е сходен с профила на безопасност, наблюдаван при пациентите с РА, лекувани с тофацитиниб.
Улцерозен колит
Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациентите, получаващи тофацитиниб 10 mg два пъти дневно в индукционните проучвания, са главоболие, назофарингит, гадене и артралгия.
В проучванията при индукция и поддържащо лечение, в терапевтичните групи на тофацитиниб и плацебо, най-честите категории сериозни нежелани реакции са стомашно-чревни нарушения и инфекции, а най-честите сериозни нежелани реакции са влошаване на УК.
Като цяло, профилът на безопасност, наблюдаван при пациентите с УК, лекувани с тофацитиниб, съответства на профила на безопасност на тофацитиниб при показанието РА.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, изброени в таблицата по-долу, са от клинични проучвания при пациенти с РА, ПсА, АС и УК и са представени по системо-органен клас (СОК) и категории по честота, дефинирани чрез използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 8: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Чести≥ 1/100 до< 1/10 | Нечести≥ 1/1 000 до< 1/100 | Редки≥ 1/10 000 до< 1/1 000 | Много редки< 1/10 000 | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направенаоценка) |
| Инфекции и | Пневмония | Туберкулоза | Сепсис | Туберкулоза | |
| инфестации | Грип | Дивертикулит | Уросепсис | на | |
| Херпес зостер | Пиелонефрит | Дисеминирана | централната | ||
| Инфекция на | Целулит | ТБ | нервна | ||
| пикочните | Херпес симплекс | Бактериемия | система | ||
| пътища | Вирусен | Пневмония, | Криптококов | ||
| Синузит | гастроентерит | причинена от | менингит | ||
| Бронхит | Вирусна инфекция | Pneumocystis | Некротизиращ | ||
| Назофарингит | jirovecii | фасциит | |||
| Фарингит | Пневмококова | Енцефалит | |||
| пневмония | Стафилоко- | ||||
| Бактериална | кова бактерие- | ||||
| пневмония | мия | ||||
| Цитомегало- | Инфекция, | ||||
| вирусна | причинена от | ||||
| инфекция | Mycobacterium | ||||
| Бактериален | avium | ||||
| артрит | комплекс | ||||
| Атипична | |||||
| микобакте- | |||||
| риална | |||||
| инфекция |
| Системо-органен клас | Чести≥ 1/100 до< 1/10 | Нечести≥ 1/1 000 до< 1/100 | Редки≥ 1/10 000 до< 1/1 000 | Много редки< 1/10 000 | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъденаправена оценка) |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | Рак на белия дроб Немеланомен рак на кожата | Лимфом | |||
| Нарушения накръвта и лимфната система | Лимфопения Анемия | Левкопения Неутропения | |||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувстви-телност*; ангиоедем*;уртикария* | ||||
| Нарушения наметаболизма и храненето | ДислипидемияХиперлипидемия Дехидратация | ||||
| Психични нарушения | Безсъние | ||||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Парестезия | |||
| Сърдечни нарушения | Инфаркт на миокарда | ||||
| Съдови нарушения | Хипертония | Венозна тромбоемболия** | |||
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Кашлица | Диспнея Конгестия на синусите | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болка Повръщане ДиарияГаденеГастрит Диспепсия | ||||
| Хепатобилиарни нарушения | Чернодробна стеатоза Повишени чернодробни ензими Повишени трансаминази Повишена гамаглутамил-трансфераза | Отклонения в чернодробните функционални показатели | |||
| Нарушения накожата и подкожната тъкан | Обрив Акне | Еритем Пруритус | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия | Ставен оток Тендонит | Мускулно-скелетна болка | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Периферен оток | Пирексия Умора |
| Системо-органен клас | Чести≥ 1/100 до< 1/10 | Нечести≥ 1/1 000 до< 1/100 | Редки≥ 1/10 000 до< 1/1 000 | Много редки< 1/10 000 | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъденаправена оценка) |
| Изследвания | Повишена креатин-фосфокиназа в кръвта | Повишен креатинин в кръвта Повишен холестерол в кръвта Повишен липопротеин с ниска плътност Наддаване натегло | |||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | Разтягане на лигамент Мускулно напрежение |
*Данни от спонтанни съобщения
**Венозна тромбоемболия включва БЕ, ДВТ, венозна тромбоза на ретината и церебрална синусова венозна тромбоза.
Описание на избрани нежелани реакции
Венозна тромбоемболия
Ревматоиден артрит
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с ревматоиден артрит, които са на възраст 50 и повече години и са с поне един допълнителен сърдечносъдов (СС) рисков фактор, е наблюдавана ВТЕ с повишена и дозозависима честота при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с TNF инхибитори (вж. точка 5.1).
Повечето от тези събития са сериозни и някои завършват със смърт. Честотата (95% CI) на БЕ при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори е съответно 0,17 (0,08 – 0,33), 0,50 (0,32 – 0,74) и 0,06 (0,01 – 0,17) пациенти със събития на 100 пациентогодини. В сравнение с TNF инхибитори коефициентът на риск (HR) за БЕ е съответно 2,93 (0,79 – 10,83) и 8,26 (2,49; 27,43) при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно (вж. точка 5.1). При лекувани с тофацитиниб пациенти, при които е наблюдавана БЕ, по-голямата част (97%) са с рискови фактори за ВТЕ.
Анкилозиращ спондилит
В комбинираните фаза 2 и фаза 3 рандомизирани, контролирани клинични проучвания не са наблюдавани събития на ВТЕ при 420 пациенти (233 пациентогодини наблюдение), получаващи тофацитиниб до 48 седмици.
Улцерозен колит (УК)
В текущото продължение на изпитване за УК са наблюдавани случаи на БЕ и ДВТ при пациенти, приемащи тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и с подлежащ(и) рисков(и) фактор(и) за ВТЕ.
Общи инфекции
Ревматоиден артрит
При контролирани клинични проучвания фаза 3, честотата на инфекциите в продължение на 0 – 3 месеца в групите на прием 5 mg два пъти дневно (общо 616 пациенти) и 10 mg два пъти
дневно (общо 642 пациенти) тофацитиниб като монотерапия са съответно 16,2% (100 пациенти) и 17,9% (115 пациенти) в сравнение с 18,9% (23 пациенти) в групата на плацебо (общо
122 пациенти). В контролирани клинични проучвания фаза 3, при фоново лечение с DMARD, честотата на инфекции в продължение на 0–3 месеца в групата на 5 mg два пъти дневно (общо 973 пациенти) и 10 mg два пъти дневно (общо 969 пациенти) тофацитиниб плюс DMARD са съответно 21,3% (207 пациенти) и 21,8% (211 пациенти) в сравнение с 18,4% (103 пациенти)
в групата на плацебо плюс DMARD (общо 559 пациенти).
Най-често съобщаваните инфекции са инфекции на горните дихателни пътища и назофарингит (съответно 3,7% и 3,2%).
Общата честота на инфекции при тофацитиниб в популацията за дългосрочна безопасност при всички експозиции (общо 4 867 пациенти) е 46,1 пациенти със събития на 100 пациентогодини (43,8 и 47,2 пациенти със събития за съответно 5 mg и 10 mg два пъти дневно). За пациентите на монотерапия (общо 1 750) честотата е 48,9 и 41,9 пациенти със събития на
100 пациентогодини за съответно 5 mg и 10 mg два пъти дневно. За пациентите на фоново лечение с DMARD (общо 3 117) честотата е 41,0 и 50,3 пациенти със събития на
100 пациентогодини за съответно 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
Анкилозиращ спондилит
В комбинираните фаза 2 и фаза 3 клинични проучвания по време на плацебо-контролирания период до 16 седмици, честотата на инфекции в групата с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно (185 пациенти) е 27,6%, а честотата в групата с плацебо (187 пациенти) е 23,0%. В комбинираните фаза 2 и фаза 3 клинични проучвания при 316 пациенти, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно за период до 48 седмици, честотата на инфекциите е била 35,1%.
Улцерозен колит
В радомизираните, 8-седмични проучвания при индукция фаза 2/3, частта на пациентите с инфекции e 21,1% (198 пациенти) в групата, получаваща тофацитиниб 10 mg два пъти дневно в сравнение с 15,2% (43 пациенти) в групата на плацебо. В рандомизираното, 52-седмично проучване при поддържащо лечение фаза 3, частта на пациентите с инфекции е 35,9%
(71 пациенти) в групата на 5 mg два пъти дневно и 39,8% (78 пациенти) в групата на 10 mg два пъти дневно тофацитиниб в сравнение с 24,2% (48 пациенти) в групата на плацебо.
В целия терапевтичен опит с тофацитиниб, най-често съобщаваната инфекция е назофарингит, която се наблюдава при 18,2% от пациентите (211 пациенти).
В целия терапевтичен опит с тофацитиниб, общата честота на инфекциите е 60,3 събития на 100 пациентогодини (засягащи 49,4% от пациентите; общо 572 пациенти).
Сериозни инфекции
Ревматоиден артрит
В 6- и 24-месечните контролирани клинични проучвания, честотата на сериозни инфекции
в групата на 5 mg два пъти дневно тофацитиниб като монотерапия е 1,7 пациенти със събития на 100 пациентогодини. В групата с 10 mg два пъти дневно тофацитиниб като монотерапия, честотата е 1,6 пациенти със събития на 100 пациентогодини; честотата е 0 събития на
100 пациентогодини в групата на плацебо, а честотата в групата на МТХ е 1,9 пациенти със събития на 100 пациентогодини.
В проучвания с продължителност 6, 12 или 24 месеца, честотата на сериозни инфекции в групите с прием на 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно тофацитиниб плюс
DMARD са съответно 3,6 и 3,4 пациенти със събития на 100 пациентогодини в сравнение с 1,7 пациенти със събития на 100 пациентогодини, в групата на плацебо плюс DMARD.
В популацията за проучване на дългосрочна безопасност при всички експозиции, общите честоти на сериозните инфекции са съответно 2,4 и 3,0 пациенти със събития на
100 пациентогодини в групите на 5 mg и 10 mg два пъти дневно тофацитиниб. Най-честите сериозни инфекции включват пневмония, херпес зостер, инфекция на пикочните пътища, целулит, гастроентерит и дивертикулит. Съобщава се за случаи на опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4).
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава дозозависимо повишение на честотата на сериозни инфекции при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF (вж. точка 4.4).
Честотата (95% CI) на сериозни инфекции при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF е съответно 2,86 (2,41; 3,37), 3,64
(3,11; 4,23) и 2,44 (2,02; 2,92) пациенти със събития на 100 пациентогодини. В сравнение с инхибитори на TNF коефициентът на риск (HR) за сериозни инфекции е съответно 1,17 (0,92; 1,50) и 1,48 (1,17; 1,87) за тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.
Анкилозиращ спондилит
В комбинираните фаза 2 и фаза 3 клинични проучвания при 316 пациенти, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно за период до 48 седмици, е наблюдавана една сериозна инфекция (асептичен менингит), водещa до честота 0,43 пациенти със събития на 100 пациентогодини.
Улцерозен колит
Честотата и типовете сериозни инфекции в клиничните проучвания при УК, като цяло са сходни с тези, съобщени в клиничните проучвания при РА в терапевтичните групи на монотерапия с тофацитиниб.
Сериозни инфекции при пациенти в старческа възраст
От 4 271 пациенти, включени в проучвания I-VI при РА (вж. точка 5.1), общо 608 пациенти с РА са на 65 или повече години, включително 85 пациенти на 75 и повече години. Честотата на сериозните инфекции при лекуваните с тофацитиниб пациенти на възраст 65 или повече години е по-висока, отколкото при тези на възраст под 65 години (съответно 4,8 на
100 пациентогодини спрямо 2,4 на 100 пациентогодини).
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава повишение на честотата на сериозните инфекции при пациенти на възраст 65 и повече години при тофацитиниб 10 mg два пъти дневно в сравнение с инхибитори на TNF и с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно (вж. точка 4.4). Честотата (95% CI) на сериозни инфекции при пациенти ≥ 65 години е съответно 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) и 3,73 (2,81;
4,85) пациенти със събития на 100 пациентогодини при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF.
В сравнение с инхибитори на TNF коефициентът на риск (HR) за сериозни инфекции при пациенти на възраст ≥ 65 години е съответно 1,08 (0,74; 1,58) и 1,55 (1,10; 2,19) за тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
Сериозни инфекции от неинтервенционално постмаркетингово проучване за безопасност
Данните от неинтервенционално, постмаркетингово проучване за безопасност, оценяващо лечението с тофацитиниб при пациенти с РА от регистър (US Corrona), показват, че е наблюдавана числено по-висока честота на сериозни инфекции при прием на 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно, отколкото при прием на 5 mg филмирана таблетка
два пъти дневно. Приблизителните честоти (95% CI) (т.е. некоригирани по възраст или пол) от наличните данни за всяка лекарствена форма на 12 месеца след започване на лечението са 3,45 (1,93; 5,69) и 2,78 (1,74; 4,21) и на 36 месеца - 4,71 (3,08; 6,91) и 2,79 (2,01; 3,77) пациенти със
събития на 100 пациентогодини съответно за групата с 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно и за групата с 5 mg филмирана таблетка два пъти дневно. Некоригираният коефициент на риск е 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) на 12 месеца и 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) на 36 месеца за 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно, в сравнение с 5 mg филмирана таблетка два пъти дневно. Данните са базирани на малък брой пациенти със събития, наблюдавани при сравнително големи доверителни интервали и ограничено време на проследяване.
Вирусна реактивация
Пациентите, лекувани с тофацитиниб, които са от японски и корейски произход, или пациентите с дългогодишен РА, които преди това са получавали две или повече биологични DMARD, или пациентите с абсолютен брой на лимфоцитите (ALC) по-нисък от 1000 клетки/mm3 или пациентите, лекувани с 10 mg два пъти дневно, могат да имат повишен риск от херпес зостер (вж. точка 4.4).
В голямо (N=4 362) рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, се наблюдава повишение на броя на случаите на херпес зостер при пациентите, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с TNF инхибитори. Честотата (95% CI) на херпес зостер при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори е съответно 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) и 1,18 (0,90; 1,52) пациенти със събития на 100 пациентогодини.
Лабораторни изследвания
Лимфоцити
В контролираните клинични проучвания при РА, потвърдени понижения на ALC под
500 клетки/mm3 се установяват при 0,3% от пациентите, а ALC между 500 и 750 клетки/mm3 при 1,9% от пациентите, общо при 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно.
В популацията за проучване на дългосрочна безопасност при РА, потвърдените понижения на ALC под 500 клетки/mm3 се установяват при 1,3% от пациентите, а ALC между 500 и 750 клетки/mm3 при 8,4% от пациентите, общо за 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно.
Потвърденият ALC под 750 клетки/mm3 се свързва с повишена честота на сериозни инфекции (вж. точка 4.4).
В клиничните проучвания при УК, промените в ALC, наблюдавани по време на лечение с тофацитиниб, са сходни с промените, наблюдавани в клиничните проучвания при РА.
Неутрофили
В контролираните клинични проучвания при РА, потвърдените понижения на ANC под
1 000 клетки/mm3 се установяват при 0,08% от пациентите общо за 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно. Липсват потвърдени понижения на ANC под 500 клетки/mm3, наблюдавани в която и да е терапевтична група. Няма ясна връзка между неутропенията
и появата на сериозни инфекции.
В популацията с РА за проучване на дългосрочна безопасност, моделът и честотата на потвърдените понижения на ANC остават в съответствие с наблюденията в контролираните клинични проучвания (вж. точка 4.4).
В клиничните проучвания за УК, промените в ANC, наблюдавани по време на лечение с тофацитиниб, са сходни с промените, наблюдавани в клиничните проучвания за РА.
Тромбоцити
Изисква се пациентите във фаза 3 контролирани клинични проучвания (РА, ПсА, АС, УК) да са с брой на тромбоцитите ≥ 100 000 клетки/mm3, за да отговарят на критериите за включване, поради което няма налична информация за пациенти с брой на тромбоцитите < 100 000 клетки/mm3 преди започване на лечението с тофацитиниб.
Изследвания на чернодробните ензими
Потвърдени увеличения на чернодробните ензими с повече от 3 пъти горната граница на нормата (3x ULN) са наблюдавани нечесто при пациенти с РА. При тези пациенти с повишени стойности на чернодробните ензими, промяната в схемата на лечение, като намаляване на дозата на съпътстващо DMARD, прекъсване на тофацитиниб или намаляване на дозата тофацитиниб, води до понижаване или нормализиране на чернодробните ензими.
В контролираната част на проучване фаза 3 при РА с монотерапия (0 – 3 месеца) (проучване I, вж. точка 5.1), повишение на ALT над 3x ULN се наблюдава при 1,65%, 0,41% и 0% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. В това проучване, повишение на AST над 3x ULN се наблюдава при 1,65%, 0,41% и 0% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
В проучване фаза 3 при РА с монотерапия (0 – 24 месеца), (проучване VI, вж. точка 5.1), повишение на ALT над 3x ULN се наблюдава при 7,1%, 3,0% и 3,0% от пациентите, получаващи съответно MTX, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. В това проучване, повишение на AST над 3x ULN се наблюдава при 3,3%, 1,6% и 1,5% от пациентите, получаващи съответно MTX, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
В контролираната част на проучвания фаза 3 при РА на фоново лечение с DMARD
(0 – 3 месеца) (проучвания II – V, вж. точка 5.1), повишения на ALT над 3x ULN се наблюдават при 0,9%, 1,24% и 1,14% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. В тези проучвания, повишение на AST над 3x ULN се наблюдава при 0,72%, 0,5% и 0,31% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
В дългосрочни проучвания при РА на продължителна монотерапия, повишения на ALT над
3 x ULN се наблюдават съответно при 1,1% и 1,4% от пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. Повишения на AST над 3 x ULN се наблюдават при < 1,0% в двете групи с прием на тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
В дългосрочни проучвания при РА на продължителна фонова терапия с DMARD, повишения на ALT над 3x ULN се наблюдават съответно при 1,8% и 1,6% от пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. Повишения на AST над 3x ULN се наблюдават при
< 1,0% в двете групи с прием на тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
В голямо (N=4 362) рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, са наблюдавани повишения на ALT по-големи или равни на 3 x ULN при 6,01%, 6,54% и 3,77% от пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори. Повишения на AST по-големи или равни на 3 x ULN са наблюдавани при 3,21%, 4,57% и 2,38% от пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори.
В клиничните проучвания при УК промените в резултатите от изследванията на чернодробни ензими, наблюдавани при лечение с тофацитиниб, са сходни с промените, наблюдавани в клиничните проучвания при РА.
Липиди
Повишението на липидните параметри (общ холестерол, LDL холестерол, HDL холестерол, триглицериди) са оценени първо 1 месец след започване на тофацитиниб в контролирани двойнослепи клинични проучвания на РА. Наблюдавани са повишения в тази времева точка и те остават стабилни след това.
Промените на липидните параметри от изходните стойности до края на проучването (6 – 24 месеца) в контролираните клинични проучвания на РА са обобщени по-долу:
-
Средният LDL холестерол се повишава с 15% в рамото на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 20% в рамото на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно на месец 12, а на месец 24 се повишава с 16% в рамото с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 19% в рамото с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
-
Средният HDL холестерол се повишава със 17% в рамото на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 18% в рамото на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно на месец 12, а на месец 24 се повишава с 19% в рамото с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 20% в рамото с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
При прекратяване на лечението с тофацитиниб, нивата на липидите се връщат до изходните стойности.
Средните стойности на съотношението LDL холестерол/HDL холестерол и на съотношението аполипопротеин B (ApoB)/ApoA1 са като цяло непроменени при пациентите, лекувани с тофацитиниб.
В контролирано клинично проучване при РА, повишените LDL холестерол и ApoB се понижават до нивата преди лечението в отговор на терапия със статини.
В популациите с РА за проучване на дългосрочна безопасност, повишението на липидните параметри остава в съответствие с тези, наблюдавани в контролираните клинични проучвания.
В голямо (N=4 362) рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, промените в липидните параметри от изходните стойности до 24 месеца са обобщени по-долу:
-
Средният LDL холестерол се повишава с 13,80%, 17,04% и 5,50% при пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитор на месец 12. На месец 24 повишението е съответно 12,71%, 18,14% и 3,64%,
-
Средният HDL холестерол се повишава с 11,71%, 13,63% и 2,82% при пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитор на месец 12. На месец 24 повишението е съответно 11,58%, 13,54% и 1,42%.
В клиничните проучвания при УК промените в липидите, наблюдавани по време на лечението с тофацитиниб, са сходни с промените, наблюдавани в клиничните проучвания при РА.
Инфаркт на миокарда
Ревматоиден артрит
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, честотата (95% CI) на инфаркт на миокарда с нелетален изход при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF е съответно 0,37 (0,22 - 0,57), 0,33 (0,19 - 0,53) и 0,16 (0,07 - 0,31) пациенти със събития на 100 пациентогодини. Съобщено е за няколко случая на инфаркт на миокарда с летален изход с подобна честота при
пациенти, лекувани с тофацитиниб, сравняван с инхибитори на TNF (вж. точки 4.4 и 5.1). Изискването на проучването е най-малко 1 500 пациенти да бъдат проследени в продължение на 3 години.
Злокачествени заболявания, с изключение на NMSC
Ревматоиден артрит
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, честотата (95% CI) на рак на белия дроб при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF е 0,23 (0,12 - 0,40), 0,32 (0,18 - 0,51)
и 0,13 (0,05 - 0,26) пациенти със събития на 100 пациентогодини (вж. точки 4.4 и 5.1). Изискването на проучването е най-малко 1 500 пациенти да бъдат проследени в продължение на 3 години.
Честотата (95% CI) на лимфом при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори е съответно 0,07 (0,02 - 0,18), 0,11 (0,04 - 0,24) и 0,02 (0,00 -
0,10) пациенти със събития на 100 пациентогодини (вж. точки 4.4 и 5.1). Педиатрична популация
Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и ювенилен ПсА
Нежеланите реакции при пациентите с ЮИА в основното изпитване фаза 3 (проучване JIA-I) и дългосрочно продължение на проучването, което включва педиатрични пациенти с пЮИА, юПсА, АСЕ и системен ЮИА, като цяло са сходни по тип и честота с наблюдаваните при възрастни пациенти с РА, с изключение на някои инфекции (инфекция на горните дихателни пътища и вирусна инфекция) и стомашно-чревни или общи нарушения (коремна болка и пирексия), които са по-чести в педиатричната популация с ЮИА. MTX е най-често използваното съпътстващо конвенционално синтетично DMARD (conventional synthetic DMARD, csDMARD) (на ден 1, 156 от 157 пациенти, получаващи csDMARD, приемат MTX). Има недостатъчни данни относно профила на безопасност на тофацитиниб, използван съпътстващо с други csDMARD.
Инфекции
В двойносляпата част на проучване JIA-I инфекция е най-често съобщаваната нежелана реакция (44,3%). По принцип инфекциите са леки до умерени по тежест.
В проучване JIA-I се съобщава за сериозни инфекции при 3 пациенти (1,3%), получавали тофацитиниб, съответстващи на честота 2,43 пациенти със събития на 100 пациентогодини. Херпес зостер се съобщава при 2 пациенти (0,9%) с честота 1,63 пациенти със събития на 100 пациентогодини. И двете събития са включвали единичен дерматом и не са сериозни.
В дългосрочното продължение на проучването са наблюдавани сериозни инфекции при
14 пациенти (4,6%), получавали тофацитиниб, съответстващи на честота 1,50 пациенти със събития на 100 пациентогодини. Най-честите сериозни инфекции са херпес зостер и пневмония. Събития на херпес зостер са съобщени при 6 пациенти (2,0%), съответстващи на честота
0,64 пациенти със събития на 100 пациентогодини. От тях 2 пациенти (0,7%) получават събития на мултидерматомен херпес зостер с честота 0,21 събития на 100 пациентогодини.
В допълнение на това 3 събития на херпес зостер (2 сериозни и 1 несериозно) са ограничени до единичен дерматом. Оставащото събитие на херпес зостер не е сериозно, засяга 2 съседни дерматома, и е наблюдавано при пациент с преходно несериозно събитие на варицела, съобщено 5,8 години по-рано в проучването.
Чернодробни събития
Изисква се пациентите в основното проучване на ЮИА да имат нива на AST и ALT под 1,5 пъти горната граница на нормата (ГГН), за да отговарят на критериите за включване.
В проучване JIA-I се съобщава за повишения на ALT > 5 × ГГН при 2 последователни визити
при 1 пациент (0,4%), получаващ тофацитиниб, който е получавал основно лечение с метотрексат; събитията са потвърдени като свързани с тофацитиниб и отзвучават след прекратяване на метотрексат и тофацитиниб. В дългосрочно продължение на проучването повишения на AST или ALT > 5 × ГГН при 2 последователни визити се съобщават при
2 пациенти (0,66%); и двете събития са потвърдени като несвързани с тофацитиниб. Никое събитие в двете проучвания не покрива критериите на закона на Hy (Hy’s Law criteria).
Лабораторни изследвания
Промените в лабораторните изследвания при пациентите с ЮИА в програмата за клинично разработване са сходни с тези, наблюдавани при възрастни пациенти с РА. Изисква се пациентите в основното проучване на ЮИА да са с брой на тромбоцитите
≥ 100 000 клетки/mm3, за да отговарят на критериите за включване; няма налична информация за пациенти с брой на тромбоцитите < 100 000 клетки/mm3 преди започване на лечение с тофацитиниб.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се наблюдава за признаци и симптоми на нежелани реакции. Липсва специфичен антидот при предозиране с тофацитиниб. Лечението трябва да е симптоматично и поддържащо.
Фармакокинетичните данни, получени при единична доза 100 mg и по-ниски от нея, при здрави доброволци, сочат че над 95% от приложената доза се очаква да се елиминира в рамките на
24 часа.
Фармакологични свойства - Xeljanz 5 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори. Инхибитори на Янус киназата (JAK); ATC код: L04AF01
Механизъм на действие
Тофацитиниб е мощен, селективен инхибитор на фамилията JAK кинази. При ензимни тестове, тофацитиниб инхибира JAK1, JAK2, JAK3 и в по-малка степен TyK2. За разлика от това, тофацитиниб има висока степен на селективност срещу други кинази в човешкия геном.
В човешки клетки, тофацитиниб преференциално инхибира сигналите от хетеродимерните цитокинови рецептори, които се свързват с JAK3 и/или JAK1 с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които сигнализират посредством двойки JAK2. Инхибирането на JAK1 и JAK3 от тофацитиниб отслабва сигналите на интерлевкините (IL-2, -4, -6, -7, -9, -
15, -21) и интерферони тип I и тип II, което води до модулиране на имунния и възпалителния отговор.
Фармакодинамични ефекти
При пациентите с РА, лечението до 6 месеца с тофацитиниб се свързва с дозозависими понижения на циркулиращите CD16/56+ клетки естествени убийци (NK), с оценени максимални понижения, проявяващи се приблизително 8 – 10 седмици след започване на
лечението. Тези промени като цяло отзвучават в рамките на 2 – 6 седмици след прекратяване на лечението. Лечението с тофацитиниб се свързва с дозозависими повишения на броя на B клетките. Промените в броя на циркулиращите T-лимфоцити и субпопулациите T-лимфоцити (CD3+, CD4+ и CD8+) са малки и непостоянни.
След дългосрочно лечение (медиана на продължителността на лечението с тофацитиниб приблизително 5 години) броят на CD4+ и CD8+ показва медиана на понижение съответно с 28% и 27% от изходните стойности. За разлика от наблюдаваните понижения след краткосрочен прием, броят на CD16/56+ клетките естествени убийци показва медиана на повишение със 73% от изходните стойности. Броят на CD19+ B клетките не показва последващи повишения след дългосрочно лечение с тофацитиниб. Всички тези промени в различните подгрупи лимфоцити се възстановяват до изходни стойности след временно прекратяване на лечението. Липсват доказателства за връзка между сериозни или опортюнистични инфекции или херпес зостер и броя на различните подгрупи лимфоцити (вж. точка 4.2 за мониторирането на абсолютния брой на лимфоцитите).
Промените в общите серумни нива на IgG, IgM и IgA по време на 6-месечен прием на тофацитиниб при пациенти с РА са малки, не са дозозависими и са подобни на тези, наблюдавани при плацебо, което е показателно за липса на системно хуморално потискане.
След лечение с тофацитиниб при пациентите с РА се наблюдават бързи понижения на серумния C-реактивен протеин (CRP), които се поддържат през целия период на приема. Промените
в CRP, наблюдавани при лечението с тофацитиниб, не са напълно обратими в рамките на 2 седмици след прекратяване, което показва по-голяма продължителност на фармакодинамичната активност в сравнение с полуживота.
Проучвания с ваксини
В контролирано клинично проучване при пациенти с РА, започващи прием на тофацитиниб
10 mg два пъти дневно или плацебо, броят на пациентите с отговор към противогрипна ваксина е сходен в двете групи: тофацитиниб (57%) и плацебо (62%). За пневмококова полизахаридна ваксина, броят на пациентите с отговор е както следва: 32% от пациентите, получаващи тофацитиниб и MTX; 62% за монотерапия с тофацитиниб; 62% за монотерапия с MTX и 77% за плацебо. Клиничната значимост на това не е известна, но подобни резултати са получени в отделно проучване на ваксини, с противогрипна и пневмококова полизахаридна ваксина при пациенти, получаващи дългосрочно тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
Проведено е контролирано проучване при пациенти с РА на фоново лечение с MTX, имунизирани с жива атенюирана ваксина срещу херпес вирус 2 до 3 седмици преди започване на 12-седмично лечение с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или плацебо. Доказателства за хуморален и клетъчно-медииран отговор към VZV са наблюдавани на 6-тата седмица както при пациентите, получаващи тофацитиниб, така и при плацебо. Тези отговори са подобни на отговорите, наблюдавани при здрави доброволци на възраст 50 и повече години. При пациент, без анамнеза за предходна варицелна инфекция и без антиварицелни антитела на изходно ниво, се наблюдава дисеминиране на ваксиналния щам на варицела 16 дни след ваксинацията.
Тофацитиниб е прекратен и пациентът се възстановява след лечение със стандартни дози антивирусен лекарствен продукт. При този пациент след това се наблюдава силен, макар и забавен, хуморален и клетъчен отговор към ваксината (вж. точка 4.4).
Клинична ефикасност и безопасност
Ревматоиден артрит
Ефикасността и безопасността на тофацитиниб филмирани таблетки са оценени в
6 рандомизирани, двойнослепи, контролирани многоцентрови проучвания при пациенти на възраст над 18 години с активен РА, диагностициран съгласно критериите на Американската
колегия по ревматология (American College of Rheumatology, ACR). В таблица 9 е предоставена информация относно съответния дизайн на проучването и характеристиките на популацията.
Таблица 9: Клинични проучвания фаза 3 на тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно при пациенти с РА
| Проучва-ния | Проучване I (ORAL Solo) | Проучване II (ORAL Sync) | Проучване III (ORALStandard) | Проучване IV (ORAL Scan) | Проучване V (ORAL Step) | Проучване VI (ORAL Start) | Проучване VII (ORALStrategy) |
| Популация | DMARD-IR | DMARD-IR | MTX-IR | MTX-IR | TNFi-IR | Нелекувани сMTXa | MTX-IR |
| Контрола | Плацебо | Плацебо | Плацебо | Плацебо | Плацебо | MTX | MTX,ADA |
| Съпътстващо лечение | Нямаб | csDMARD | MTX | MTX | MTX | Нямаб | 3 паралелни рамена:+MTX |
| Основни характеристики | Монотерапия | Различни csDMARD | Активна контрола (ADA) | Рентгенография | TNFi-IR | Монотерапия, активно сравнително вещество (МТХ),рентгеногра-фия | Тофацитиниб със и без MTX в сравнение с ADA с MTX |
| Брой лекуванипациенти | 610 | 792 | 717 | 797 | 399 | 956 | 1 146 |
| Обща продължи-телност напроучване-то | 6 месеца | 1 година | 1 година | 2 години | 6 месеца | 2 години | 1 година |
| Съставни | Месец 3: | Месец 6: | Месец 6: | Месец 6: | Месец 3: | Месец 6: | Месец 6: |
| първични | ACR20 | ACR20 | ACR20 | ACR20 | ACR20 | mTSS | ACR50 |
| крайни точки | HAQ-DI | DAS28- | DAS28- | mTSS | HAQ-DI | ACR70 | |
| за ефикас-ноств | DAS28- | 4(ESR)< 2,6 | 4(ESR)< 2,6 | DAS28- | DAS28- | ||
| 4(ESR)< 2,6 | Месец 3: | Месец 3: | 4(ESR)< 2,6 | 4(ESR)< 2,6 | |||
| HAQ-DI | HAQ-DI | Месец 3: | |||||
| HAQ-DI | |||||||
| Време на | Месец 3 | Месец 6 (участниците, приемащи плацебо, с | Месец 3 | NA | NA | ||
| задължително | < 20% подобрение на броя на подути и | ||||||
| преминаване от | болезнени стави, преминават на тофацитиниб | ||||||
| плацебо към | на месец 3) | ||||||
| спасително | |||||||
| лечение с | |||||||
| тофацитиниб 5 | |||||||
| mg или 10 mg | |||||||
| два пъти | |||||||
| дневно | |||||||
-
тофацитиниб монотерапия
-
тофацитиниб
-
ADA+MTX
a. ≤ 3 седмични дози (нелекувани с MTX).
б.Антималарийните средства са разрешени.
в. Съставни първични крайни точки, както следва: средна промяна от изходните стойности на mTSS; процент на участниците, постигнали ACR20 или ACR70 отговори; средна промяна от изходните стойности на HAQ-DI; процент на пациентите, постигнали DAS28-4(ESR) < 2,6 (ремисия).
mTSS = модифициран общ скор по Sharp, ACR20(70) = подобрение според Американската колегия по ревматология
≥ 20% (≥ 70%), DAS28 = скор за активност на заболяването – 28 стави, ESR = скорост на утаяване на еритроцитите, HAQ-DI = индекс за инвалидност на въпросника за оценка на здравословното състояние, DMARD = модифициращи болестта антиревматични средства, IR = пациенти с недостатъчен отговор, csDMARD = конвенционални синтетични DMARD, TNFi = инхибитор на тумор-некротизиращия фактор, NA = неприложимо
ADA = адалимумаб, MTX = метотрексат
Клиничен отговор
ACR отговор
Процентите на пациентите, лекувани с тофацитиниб, постигнали ACR20, ACR50 и ACR70 отговори в проучванията ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start и ORAL Strategy, са представени в таблица 10. Във всички проучвания
пациентите, лекувани с 5 mg или 10 mg два пъти дневно тофацитиниб, са със статистически значима честота на ACR20, ACR50 и ACR70 отговори на месец 3 и месец 6 спрямо пациентите, приемали плацебо (или спрямо MTX в ORAL Start).
В хода на ORAL Strategy, отговорите при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно + MTX са числено сходни в сравнение с адалимумаб 40 mg + MTX, като и двата са числено по-високи, отколкото при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.
Ефектът от лечението е сходен при пациентите, независимо от статуса за ревматоиден фактор, възраст, пол, раса или статус на заболяването. Времето до поява е кратко (от седмица 2
в проучвания ORAL Solo, ORAL Sync и ORAL Step) и степента на отговор продължава да се подобрява в хода на лечението. Както и при общия ACR отговор, при пациентите, лекувани с 5 mg или 10 mg два пъти дневно тофацитиниб, всеки от компонентите на ACR отговора се подобрява съответно от изходните стойности, включително: брой на болезнените и подути
стави; обща оценка на пациента и лекаря; скор на индекса за инвалидност; оценка на болката и CRP в сравнение с пациентите, получаващи плацебо плюс MTX или други DMARD във всички проучвания.
Таблица 10: Част (%) на пациентите с ACR отговор
| ORAL Solo: Пациенти с недостатъчен отговор към DMARD | ||||
| Крайна точка | Време | Плацебо N=122 | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно монотерапияN=241 | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно монотерапияN=243 |
| ACR20 | Месец 3 | 26 | 60*** | 65*** |
| Месец 6 | NA | 69 | 71 | |
| ACR50 | Месец 3 | 12 | 31*** | 37*** |
| Месец 6 | NA | 42 | 47 | |
| ACR70 | Месец 3 | 6 | 15* | 20*** |
| Месец 6 | NA | 22 | 29 | |
| ORAL Sync: Пациенти с недостатъчен отговор към DMARD | ||||
| Крайна точка | Време | Плацебо + DMARDN=158 | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно + DMARDN=312 | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно + DMARDN=315 |
| ACR20 | Месец 3 | 27 | 56*** | 63*** |
| Месец 6 | 31 | 53*** | 57*** | |
| Месец 12 | NA | 51 | 56 | |
| ACR50 | Месец 3 | 9 | 27*** | 33*** |
| Месец 6 | 13 | 34*** | 36*** | |
| Месец 12 | NA | 33 | 42 | |
| ACR70 | Месец 3 | 2 | 8** | 14*** |
| Месец 6 | 3 | 13*** | 16*** | |
| Месец 12 | NA | 19 | 25 | |
| ORAL Standard: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | |||||
| Крайна точка | Време | Плацебо | тофацитиниб два пъти дневно + MTX | Адалимумаб 40 mg QOW+ MTX | |
| ACR20 | N=105 | 5 mg N=198 | 10 mg N=197 | N=199 | |
| Месец 3 | 26 | 59*** | 57*** | 56*** | |
| Месец 6 | 28 | 51*** | 51*** | 46** | |
| Месец 12 | NA | 48 | 49 | 48 | |
| ACR50 | Месец 3 | 7 | 33*** | 27*** | 24*** |
| Месец 6 | 12 | 36*** | 34*** | 27** | |
| Месец 12 | NA | 36 | 36 | 33 | |
| ACR70 | Месец 3 | 2 | 12** | 15*** | 9* |
| Месец 6 | 2 | 19*** | 21*** | 9* | |
| Месец 12 | NA | 22 | 23 | 17 | |
| ORAL Scan: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | |||||
| Крайна точка | Време | Плацебо + MTX N=156 | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно+ MTX N=316 | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ MTX N=309 | |
| ACR20 | Месец 3 | 27 | 55*** | 66*** | |
| Месец 6 | 25 | 50*** | 62*** | ||
| Месец 12 | NA | 47 | 55 | ||
| Месец 24 | NA | 40 | 50 | ||
| ACR50 | Месец 3 | 8 | 28*** | 36*** | |
| Месец 6 | 8 | 32*** | 44*** | ||
| Месец 12 | NA | 32 | 39 | ||
| Месец 24 | NA | 28 | 40 | ||
| ACR70 | Месец 3 | 3 | 10** | 17*** | |
| Месец 6 | 1 | 14*** | 22*** | ||
| Месец 12 | NA | 18 | 27 | ||
| Месец 24 | NA | 17 | 26 | ||
| ORAL Step: Пациенти с недостатъчен отговор към TNF инхибитор | |||||
| Крайна точка | Време | Плацебо + MTX N=132 | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно+ MTX N=133 | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ MTX N=134 | |
| ACR20 | Месец 3 | 24 | 41* | 48*** | |
| Месец 6 | NA | 51 | 54 | ||
| ACR50 | Месец 3 | 8 | 26*** | 28*** | |
| Месец 6 | NA | 37 | 30 | ||
| ACR70 | Месец 3 | 2 | 14*** | 10* | |
| Месец 6 | NA | 16 | 16 | ||
| ORAL Start: Нелекувани с MTX | |||||
| Крайна точка | Време | MTX N=184 | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно монотерапияN=370 | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно монотерапияN=394 | |
| ACR20 | Месец 3 | 52 | 69*** | 77*** | |
| Месец 6 | 51 | 71*** | 75*** | ||
| Месец 12 | 51 | 67** | 71*** | ||
| Месец 24 | 42 | 63*** | 64*** | ||
| ACR50 | Месец 3 | 20 | 40*** | 49*** | |
| Месец 6 | 27 | 46*** | 56*** | ||
| Месец 12 | 33 | 49** | 55*** | ||
| Месец 24 | 28 | 48*** | 49*** | |
| ACR70 | Месец 3 | 5 | 20*** | 26*** |
| Месец 6 | 12 | 25*** | 37*** | |
| Месец 12 | 15 | 28** | 38*** | |
| Месец 24 | 15 | 34*** | 37*** | |
| ORAL Strategy: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | ||||
| Крайна точка | Време | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно N=384 | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно+ MTX N=376 | Адалимумаб+ MTX N=386 |
| ACR20 | Месец 3 | 62,50 | 70,48ǂ | 69,17 |
| Месец 6 | 62,84 | 73,14ǂ | 70,98 | |
| Месец 12 | 61,72 | 70,21ǂ | 67,62 | |
| ACR50 | Месец 3 | 31,51 | 40,96ǂ | 37,31 |
| Месец 6 | 38,28 | 46,01ǂ | 43,78 | |
| Месец 12 | 39,31 | 47,61ǂ | 45,85 | |
| ACR70 | Месец 3 | 13,54 | 19,41ǂ | 14,51 |
| Месец 6 | 18,23 | 25,00ǂ | 20,73 | |
| Месец 12 | 21,09 | 28,99ǂ | 25,91 | |
*p< 0,05, **p< 0,001, ***p< 0,0001 спрямо плацебо (спрямо MTX за ORAL Start)
ǂp< 0,05 – тофацитиниб 5 mg + MTX спрямо тофацитиниб 5 mg за ORAL Strategy (нормални p-стойности без коригиране за множествени сравнения)
QOW = през седмица, N = брой анализирани участници, ACR20/50/70 = подобрение според Американската колегия по ревматология ≥ 20, 50, 70%, NA = неприложимо; MTX = метотрексат.
DAS28-4(ESR) отговор
Пациентите в проучванията фаза 3 са със среден скор за активност на заболяването (DAS28-4[ESR]) 6,1 – 6,7 на изходно ниво. Наблюдавани са значими понижения на DAS28-4(ESR) от изходните стойности (средно подобрение) с 1,8 – 2,0 и 1,9 – 2,2 при пациентите, лекувани съответно с 5 mg и 10 mg тофацитиниб два пъти дневно, в сравнение с приемалите плацебо пациенти (0,7 – 1,1) на месец 3. Частта на пациентите, постигнали DAS28 клинична ремисия (DAS28-4(ESR) < 2,6) в ORAL Step, ORAL Sync и ORAL Standard, е представена в таблица 11.
Таблица 11: Брой (%) на пациентите, постигнали DAS28-4(ESR) < 2,6 ремисия на месец 3 и 6
| Времева точка | N | % | |
| ORAL Step: Пациенти с недостатъчен отговор към инхибитор на TNF | |||
| тофацитиниб 5 mg два пъти дневно + MTX | Месец 3 | 133 | 6 |
| тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ MTX | Месец 3 | 134 | 8* |
| Плацебо + MTX | Месец 3 | 132 | 2 |
| ORAL Sync: Пациенти с недостатъчен отговор към DMARD | |||
| тофацитиниб 5 mg два пъти дневно | Месец 6 | 312 | 8* |
| тофацитиниб 10 mg два пъти дневно | Месец 6 | 315 | 11*** |
| Плацебо | Месец 6 | 158 | 3 |
| Времева точка | N | % | |
| ORAL Standard: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | |||
| тофацитиниб 5 mg два пъти дневно + MTX | Месец 6 | 198 | 6* |
| тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ MTX | Месец 6 | 197 | 11*** |
| Адалимумаб 40 mg s.c. QOW + MTX | Месец 6 | 199 | 6* |
| Плацебо + MTX | Месец 6 | 105 | 1 |
*p < 0,05,***p< 0,0001 спрямо плацебо, s.c. = подкожно, QOW = през седмица, N = брой анализирани пациенти, DAS28 = скор за активност на заболяването – 28 стави, ESR = скорост на утаяване на еритроцитите.
Рентгенографски отговор
В ORAL Scan и ORAL Start инхибирането на прогресията на структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и е представено като средна промяна от изходните стойности на mTSS и неговите компоненти, скор за ерозия и скор за стесняване на ставното пространство (JSN), на месец 6 и 12.
В ORAL Scan тофацитиниб 10 mg два пъти дневно плюс съпътстващо лечение с MTX води до значимо по-голямо инхибиране на прогресията на структурното увреждане в сравнение
с плацебо плюс MTX на месец 6 и 12. Когато се прилага с доза от 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб плюс MTX показва сходни ефекти върху средната прогресия на структурното увреждане (които не са статистически значими). Анализите на скора на ерозия и JSN скора са в съответствие с общите резултати.
В групата с плацебо плюс MTX 78% от пациентите не получават рентгенографска прогресия (промяна на mTSS, по-малка или равна на 0,5) на месец 6 в сравнение с 89% и 87% от пациентите, лекувани съответно с тофацитиниб 5 mg или 10 mg (плюс MTX) два пъти дневно (като при двете дози разликата е значима спрямо групата на плацебо плюс MTX).
В ORAL Start тофацитиниб като монотерапия води до значимо по-голямо инхибиране на прогресията на структурното увреждане в сравнение с MTX на месец 6 и 12, както е показано в таблица 12, което се запазва и на месец 24. Анализите на скоровете на ерозия и JSN са в съответствие с общите резултати.
В групата с MTX 70% от пациентите не получават рентгенографска прогресия на месец 6
в сравнение с 83% и 90% от пациентите, лекувани съответно с тофацитиниб 5 mg или 10 mg два пъти дневно, като при двете дози разликата е значима, спрямо групата с MTX.
Таблица 12: Рентгенографски промени на месец 6 и 12
| ORAL Scan: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | |||||
| Плацебо+ MTXN=139Средно (SD)a | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно+ MTX N=277Средно (SD)a | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно + MTX Средна разлика от плацебоб (CI) | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно + MTX N=290Средно (SD)a | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно + MTX Средна разлика от плацебоб(CI) | |
| mTSSc | |||||
| Изходни | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
| стойности | |||||
| Месец 6 | 0,5 (2,0) | 0,1 (1,7) | -0,3 (-0,7, 0,0) | 0,1 (2,0) | -0,4 (-0,8, 0,0) |
| Месец 12 | 1,0 (3,9) | 0,3 (3,0) | -0,6 (-1,3, 0,0) | 0,1 (2,9) | -0,9 (-1,5, -0,2) |
| ORAL Start: Нелекувани с MTX | |||||
| MTX N=168Средно (SD)a | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно N=344Средно (SD)a | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно Среднаразлика от MTXг (CI) | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно N=368 Средно (SD)a | тофацитиниб 10 mg два пъти дневноСреднаразлика от MTXг (CI) | |
| mTSSc | |||||
| Изходни | 16 (29) | 20 (41) | - | 19 (39) | - |
| стойности | |||||
| Месец 6 | 0,9 (2,7) | 0,2 (2,3) | -0,7 (-1,0; -0,3) | 0,0 (1,2) | -0,8 (-1,2; -0,4) |
| Месец 12 | 1,3 (3,7) | 0,4 (3,0) | -0,9 (-1,4; -0,4) | 0,0 (1,5) | -1,3 (-1,8; -0,8) |
a SD = стандартно отклонение
б Разлика между средните стойности на най-малките квадрати – тофацитиниб минус плацебо (95% CI = 95% доверителен интервал)
в Данните от месец 6 и месец 12 представляват средна промяна спрямо изходните стойности
г Разлика между средните стойности на най-малките квадрати – тофацитиниб минус MTX (95% CI = 95% доверителен интервал)
Отговор по отношение на физическата функция и свързани със здравословното състояние резултати
Тофацитиниб, самостоятелно или в комбинация с MTX, показва подобрения във физическата функция, измерени чрез HAQ-DI. Пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg или 10 mg два пъти дневно, показват значимо по-голямо подобрение от изходните стойности по отношение на физическата функция в сравнение с плацебо на месец 3 (проучвания ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard и ORAL Step) и месец 6 (проучвания ORAL Sync и ORAL Standard).
Пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 или 10 mg два пъти дневно, показват значимо
по-голямо подобрение по отношение на физическата функция в сравнение с плацебо не по-рано от седмица 2 в ORAL Solo и ORAL Sync. Промените на HAQ-DI от изходните стойности в проучвания ORAL Standard, ORAL Step и ORAL Sync са представени в таблица 13.
Таблица 13: LS средна промяна от изходните стойности на HAQ-DI на месец 3
| Плацебо + MTX | тофацитиниб5 mg два пъти дневно+ MTX | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ MTX | Адалимумаб 40 mg QOW+ MTX |
| ORAL Standard: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | |||
| N=96 | N=185 | N=183 | N=188 |
| -0,24 | -0,54*** | -0,61*** | -0,50*** |
| ORAL Step: Пациенти с недостатъчен отговор към инхибитор на TNF | |||
| N=118 | N=117 | N=125 | NA |
| -0,18 | -0,43*** | -0,46*** | NA |
| Плацебо + DMARD | тофацитиниб 5 mgдва пъти дневно + DMARD | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ DMARD | |
| ORAL Sync: Пациенти с недостатъчен отговор към DMARD | |||
| N=147 | N=292 | N=292 | NA |
| -0,21 | -0,46*** | -0,56*** | NA |
*** p< 0,0001, тофацитиниб спрямо плацебо + MTX, LS = метод на най-малките квадрати, N = брой пациенти, QOW = през седмица, NA = неприложимо, HAQ-DI = индекс за инвалидност на въпросника за оценка на здравословното състояние.
Свързаното със здравословното състояние качество на живот е оценено чрез Кратък въпросник за здравето (Short Form Health Survey, SF-36). Пациентите, лекувани с 5 mg или 10 mg тофацитиниб два пъти дневно, получават значително по-голямо подобрение от изходните стойности в сравнение с плацебо във всичките 8 области, както и по отношение на резултатите за обобщение на физическия компонент (Physical Component Summary) и обобщение на
психичния компонент (Mental Component Summary) на месец 3 в ORAL Solo, ORAL Scan и ORAL Step. В ORAL Scan, средните подобрения на SF-36 се поддържат до 12 месеца при пациентите, лекувани с тофацитиниб.
Подобрението по отношение на умората е оценено чрез скалата Функционална оценка на лечението на хронично заболяване – умора (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) на месец 3 във всички проучвания. Пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg или 10 mg два пъти дневно, показват значимо по-голямо подобрение от изходните стойности по отношение на умората в сравнение с плацебо във всичките
5 проучвания. В ORAL Standard и ORAL Scan средните подобрения на FACIT-F се поддържат до 12 месеца при лекуваните с тофацитиниб пациенти.
Подобрението по отношение на съня е оценено с използване на обобщените скали Индекс за проблеми със съня I и II (Sleep Problems Index I и II) на Изследването на медицинските резултати – сън (Medical Outcomes Study Sleep, MOS-Sleep) на месец 3 във всички проучвания. Пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg или 10 mg два пъти дневно, показват значимо по-голямо подобрение от изходните стойности по отношение на двете скали в сравнение с плацебо в ORAL Sync, ORAL Standard и ORAL Scan. В ORAL Standard и ORAL Scan, средните подобрения по двете скали се поддържат до 12 месеца при лекуваните с тофацитиниб пациенти.
Продължителност на клиничните отговори
Продължителността на ефекта е оценена чрез честотите на ACR20, ACR50, ACR70 отговорите в проучванията с продължителност до две години. Промените в средните HAQ-DI и DAS28-4(ESR) се поддържат в двете терапевтични групи с тофацитиниб до края на проучванията.
Доказателства за персистиране на ефикасността при лечението с тофацитиниб за период до
5 години са предоставени и от данни от едно рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, както и от завършени, открити, дългосрочни, проследяващи проучвания до 8 години.
Дългосрочни контролирани данни за безопасност
Проучването ORAL Surveillance (A3921133) e голямо (N=4 362), рандомизирано, контролирано с активно вещество, постмаркетингово проучване за проследяване на безопасността при пациенти с ревматоиден артрит, които са на възраст 50 и повече години и имат поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор (СС рисковите фактори са дефинирани като: настоящи пушачи, диагностицирана хипертония, захарен диабет, фамилна анамнеза за преждевременна коронарна болест на сърцето, анамнеза за коронарна артериална болест, включително анамнеза за реваскуларизационна процедура, байпас на коронарна артерия с присадка (графт), инфаркт на миокарда, сърдечен арест, нестабилна стенокардия, остър коронарен синдром и наличие на извънставни прояви, свързани с РА, напр. възли, синдром на Sjögren, анемия при хронично заболяване, белодробни прояви). По-голямата част от пациентите на тофацитиниб (повече от 90%), които са настоящи или бивши пушачи, са с продължителност на тютюнопушене повече от 10 години и медиана съответно 35,0 и 39,0 години тютюнопушене. Изисква се пациентите да приемат установена доза метотрексат при включване в проучването; по време на проучването е разрешена корекция на дозата.
Пациентите са рандомизирани в отворено проучване на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или TNF инхибитори (TNF инхибиторът е или етанерцепт 50 mg веднъж седмично, или адалимумаб 40 mg през седмица) в съотношение 1:1:1.
Съвместните първични крайни точки са били установени злокачествени заболявания с изключение на NMSC и установени големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE); кумулативната честота и статистическата оценка на крайните точки били заслепени.
Проучването е било зависимо от събития, за което също така се изисквало проследяването на поне 1 500 пациенти за 3 години. Лечението с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно е било
прекратено и пациентите преминават на 5 mg два пъти дневно поради дозозависим сигнал за събития на венозна тромбоемболия (ВТЕ). За пациенти в терапевтичното рамо на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно данните, събрани преди и след промяна на дозата, са анализирани за тяхната първоначално рандомизирана терапевтична група.
Проучването не отговаря на критерия за неинфериорност за първичното сравнение между комбинираните дози тофацитиниб и инхибитора на TNF, тъй като горната граница на 95 % CI за HR надвишава предварително определения критерий за неинфериорност 1,8 за установените MACE и установените злокачествени заболявания с изключение на NMSC.
Резултатите за потвърдени MACE, потвърдени злокачествени заболявания, с изключение на NMSC, и избрани други събития са предоставени по-долу.
MACE (включително инфаркт на миокарда) и венозна тромбоемболия (ВТЕ)
Наблюдава се увеличаване броя на случаите на инфаркт на миокарда с нелетален изход при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с инхибитор на TNF. Наблюдавано е дозозависимо повишение на честотата на събития с ВТЕ при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с инхибитор на TNF (вж. точки 4.4 и 4.8).
Таблица 14: Честота и коефициент на риска при MACE, инфаркт на миокарда и венозна тромбоемболия
| Тофацитиниб5 mg два пътидневно | Тофацитиниб10 mg два пътидневноа | Всички групи с тофацитинибб | ИнхибиторнаTNF(TNFi) | |
| MACEв | ||||
| IR (95 % CI) на 100PY | 0,91 (0,67, 1,21) | 1,05 (0,78, 1,38) | 0,98 (0,79, 1,19) | 0,73 (0,52, 1,01) |
| HR (95 % CI)срещу TNFi | 1,24 (0,81, 1,91) | 1,43 (0,94, 2,18) | 1,33 (0,91, 1,94) | |
| ИМ с летален изходв | ||||
| IR (95 % CI) на 100PY | 0,00 (0,00, 0,07) | 0,06 (0,01, 0,18) | 0,03 (0,01, 0,09) | 0,06 (0,01, 0,17) |
| HR (95 % CI) срещуTNFi | 0,00 (0,00, Inf) | 1,03 (0,21, 5,11) | 0,50 (0,10, 2,49) | |
| ИМс нелетален изходв | ||||
| IR (95 % CI) на 100 PY | 0,37 (0,22, 0,57) | 0,33 (0,19, 0,53) | 0,35 (0,24, 0,48) | 0,16 (0,07, 0,31) |
| HR (95 % CI) срещуTNFi | 2,32 (1,02, 5,30) | 2,08 (0,89, 4,86) | 2,20 (1,02, 4,75) | |
| ВТЕг | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,33 (0,19, 0,53) | 0,70 (0,49, 0,99) | 0,51 (0,38, 0,67) | 0,20 (0,10, 0,37) |
| HR (95% CI) срещуTNFi | 1,66 (0,76, 3,63) | 3,52 (1,74, 7,12) | 2,56 (1,30, 5,05) | |
| БЕг | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,17 (0,08, 0,33) | 0,50 (0,32, 0,74) | 0,33 (0,23, 0,46) | 0,06 (0,01, 0,17) |
| HR (95% CI) срещуTNFi | 2,93 (0,79, 10,83) | 8,26 (2,49, 27,43) | 5,53 (1,70, 18,02) | |
| Тофацитиниб5 mg два пътидневно | Тофацитиниб10 mg два пътидневноа | Всички групи с тофацитинибб | ИнхибиторнаTNF(TNFi) | |
| ДВТг | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,21 (0,11, 0,38) | 0,31 (0,17, 0,51) | 0,26 (0,17, 0,38) | 0,14 (0,06, 0,29) |
| HR (95% CI) срещуTNFi | 1,54 (0,60, 3,97) | 2,21 (0,90, 5,43) | 1,87 (0,81, 4,30) | |
а Терапевтичната група с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно включва данни от пациенти, които са преминали от тофацитиниб 10 mg два пъти дневно към тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в резултат на модифициране на проучването.
б Комбинация от тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
в Въз основа на събития, настъпващи по време на лечението или в рамките на 60 дни след прекратяване на лечението.
г Въз основа на събития, настъпващи по време на лечението или в рамките на 28 дни след прекратяване на лечението.
Съкращения: MACE = големи нежелани сърдечносъдови събития, MI = инфаркт на миокарда, ВТЕ = венозна тромбоемболия, БЕ = белодробна емболия, ДВТ =дълбока венозна тромбоза, TNFi = инхибитор на тумор-некротизиращия фактор, IR = честота, HR = коефициент на риск, CI = доверителен интервал, PY = пациентогодини, Inf = безкрайност.
Следните прогностични фактори за развитието на ИМ (с летален и нелетален изход) са идентифицирани с помощта на мултивариантния модел на Cox с ретроспективен подбор: възраст ≥ 65 години, мъжки пол, настоящ или бивш пушач, анамнеза за диабет и анамнеза за коронарна артериална болест (която включва инфаркт на миокарда, коронарна болест на сърцето, стабилна ангина пекторис или процедури, свързани с коронарната артерия) (вж. точки 4.4 и 4.8).
Злокачествени заболявания
Наблюдава се увеличаване на броя на случаите на злокачествените заболявания с изключение на NMSC, в частност рак на белия дроб, лимфом и повишение на честотата на NMSC, при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с инхибитор на TNF.
Таблица 15: Честота и коефициент на риска при злокачествени заболяванияа
| Тофацитиниб5 mg два пъти дневно | Тофацитиниб10 mg два пъти дневноб | Всичкигрупистофацитинибв | Инхибитор наTNF (TNFi) | |
| Злокачественизаболявания, с изключение на NMSC | ||||
| IR (95 % CI) на 100 PY | 1,13 (0,87, 1,45) | 1,13 (0,86, 1,45) | 1,13 (0,94, 1,35) | 0,77 (0,55, 1,04) |
| HR (95 % CI)срещу TNFi | 1,47 (1,00, 2,18) | 1,48 (1,00, 2,19) | 1,48 (1,04, 2,09) | |
| Рак на белия дроб | ||||
| IR (95 % CI) на 100 PY | 0,23 (0,12, 0,40) | 0,32 (0,18, 0,51) | 0,28 (0,19, 0,39) | 0,13 (0,05, 0,26) |
| HR (95 % CI) срещуTNFi | 1,84 (0,74, 4,62) | 2,50 (1,04, 6,02) | 2,17 (0,95, 4,93) | |
| Лимфом | ||||
| IR (95 % CI) на 100 PY | 0,07 (0,02, 0,18) | 0,11 (0,04, 0,24) | 0,09 (0,04, 0,17) | 0,02 (0,00, 0,10) |
| HR (95 % CI) срещуTNFi | 3,99 (0,45, 35,70) | 6,24 (0,75, 51,86) | 5,09 (0,65, 39,78) |
| Тофацитиниб5 mg два пъти дневно | Тофацитиниб10 mg два пъти дневноб | Всичкигрупистофацитинибв | Инхибитор наTNF (TNFi) | |
| NMSC | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,61 (0,41, 0,86) | 0,69 (0,47, 0,96) | 0,64 (0,50, 0,82) | 0,32 (0,18, 0,52) |
| HR (95% CI) срещуTNFi | 1,90 (1,04, 3,47) | 2,16 (1,19, 3,92) | 2,02 (1,17, 3,50) | |
а За злокачествени заболявания, с изключение на NMSC, рак на белия дроб и лимфом въз основа на събития, настъпващи по време на лечението или след прекратяване на лечението до края на проучването. За NMSC въз основа на събития, настъпващи по време на лечението или в рамките на 28 дни след прекратяване на лечението.
б Терапевтичната група с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно включва данни от пациенти, които са преминали от тофацитиниб 10 mg два пъти дневно към тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в резултат на модифициране на проучването.
в Комбинация от тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
Съкращения: NMSC = немеланомен рак на кожата, TNFi = инхибитор на тумор-некротизиращия фактор, IR = честота
, HR = коефициент на риск, CI = доверителен интервал, PY = пациентогодини.
Следните прогностични фактори за развитието на злокачествени заболявания с изключение на NMSC са идентифицирани с помощта на мултивариантния модел на Cox с ретроспективен подбор: възраст ≥ 65 години и настоящ или бивш пушач (вж. точки 4.4 и 4.8).
Смъртност
Повишена смъртност е наблюдавана при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с TNF инхибитори. Смъртността се дължи основно на сърдечносъдови събития, инфекции и злокачествени заболявания.
Таблица 16: Честота на смъртностa и коефициент на риск
| Тофацитиниб 5 mg два пътидневно | Тофацитиниб 10 mg два пътидневноб | Всички групи с тофацитинибв | TNFинхибитор (TNFi) | |
| Смъртност (по всякаква причина) | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,50 (0,33; 0,74) | 0,80 (0,57; 1,09) | 0,65 (0,50; 0,82) | 0,34 (0,20;0,54) |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 1,49 (0,81; 2,74) | 2,37 (1,34; 4,18) | 1,91 (1,12; 3,27) | |
| Летални инфекции | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,08 (0,02; 0,20) | 0,18 (0,08; 0,35) | 0,13 (0,07; 0,22) | 0,06 (0,01;0,17) |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 1,30 (0,29; 5,79) | 3,10 (0,84; 11,45) | 2,17 (0,62; 7,62) | |
| Летални СС събития | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,25 (0,13; 0,43) | 0,41 (0,25; 0,63) | 0,33 (0,23; 0,46) | 0,20 (0,10;0,36) |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 1,26 (0,55; 2,88) | 2,05 (0,96; 4,39) | 1,65 (0,81; 3,34) | |
| Леталнизлокачествени заболявания | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,10 (0,03; 0,23) | 0,00 (0,00; 0,08) | 0,05 (0,02; 0,12) | 0,02 (0,00;0,11) |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 4,88 (0,57; 41,74) | 0 (0,00, Inf) | 2,53 (0,30;21,64) |
а Въз основа на събития, настъпващи по време на лечението или в рамките на 28 дни след прекратяване на лечението.
б За терапевтичната група с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно са включени данни от пациенти, които са преминали от тофацитиниб 10 mg два пъти дневно към тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в резултат на модифициране на проучването.
в Комбинация от тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
Съкращения: TNF = тумор-некротизиращ фактор, IR = честота, HR = коефициент на риск, CI = доверителен интервал, PY = пациентогодини, CС = сърдечносъдов, Inf = безкрайност.
Псориатичен артрит
Ефикасността и безопасността на тофацитиниб филмирани таблетки са оценени в
2 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 при възрастни пациенти с ПсА (≥ 3 подути и ≥ 3 болезнени стави). Изисква се пациентите да имат активен плакатен псориазис при скрининговата визита. При двете проучвания, първичните крайни точки са честота на ACR20 отговор и промяна спрямо изходните стойности на HAQ-DI на месец 3.
В проучване PsA-I (OPAL BROADEN) са оценени 422 пациенти с предходен недостатъчен отговор (поради липса на ефикасност или непоносимост) към csDMARD (MTX за 92,7% от пациентите); 32,7% от пациентите в това проучване са с предходен недостатъчен отговор към
> 1 csDMARD или 1 csDMARD и таргетно синтетично DMARD (tsDMARD). В OPAL BROADEN, не е позволено предходно лечение с инхибитор на TNF. Изисква се всички пациенти да имат 1 съпътстващо csDMARD; 83,9% от пациентите получават съпътстващ MTX, 9,5% от пациентите получават съпътстващ сулфасалазин и 5,7% от пациентите – съпътстващ лефлуномид. Медианата на продължителността на ПсА е 3,8 години. На изходно ниво, 79,9% и 56,2% от пациентите имат съответно ентезит и дактилит. Пациентите, рандомизирани на тофацитиниб, получават 5 mg два пъти дневно или тофацитиниб 10 mg два пъти дневно за
12 месеца. Пациентите, рандомизирани на плацебо, преминават по заслепен начин на месец 3 към прием на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и получават лечение до месец 12. Пациентите, рандомизирани на адалимумаб (активно контролно рамо), получават 40 mg подкожно всеки 2 седмици за 12 месеца.
В проучване PsA-II (OPAL BEYOND) са оценени 394 пациенти, при които е прекратен приема на инхибитор на TNF поради липса на ефикасност или непоносимост; 36,0% са с предходен недостатъчен отговор към > 1 биологично DMARD. Изисква се всички пациенти да имат
1 съпътстващо csDMARD; 71,6% от пациентите получават съпътстващ MTX, 15,7% от пациентите получават съпътстващ сулфасалазин и 8,6% от пациентите – съпътстващ лефлуномид. Медианата на продължителността на ПсА е 7,5 години. На изходно ниво съответно 80,7% и 49,2% от пациентите имат ентезит и дактилит. Пациентите, рандомизирани на тофацитиниб, получават 5 mg два пъти дневно или тофацитиниб 10 mg два пъти дневно за 6 месеца. Пациентите, рандомизирани на плацебо, преминават по заслепен начин на месец 3
към прием на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и получават лечение до месец 6.
Признаци и симптоми
Лечението с тофацитиниб води до значими подобрения на някои признаци и симптоми на ПсА, оценено според критериите за ACR20 отговор в сравнение с плацебо на месец 3. Резултатите за ефикасност от оценени значими крайни точки са показани в таблица 17.
Таблица 17: Част (%) от пациентите с ПсА, при които е постигнат клиничен отговор и средна промяна от изходните стойности в проучванията OPAL BROADEN и OPAL BEYOND
| Пациенти с недостатъчен отговор към конвенционални синтетични DMARDa(нелекувани с TNFi) | Пациенти с недостатъчен отговор към TNFiб | ||||
| OPAL BROADEN | OPAL BEYONDв | ||||
| Група на лечение | Плацеб о | тофацитиниб 5 mg два пътидневно | Адалимумаб 40 mgs.c. q2W | Плацеб о | тофацитиниб 5 mg два пътидневно |
| N | 105 | 107 | 106 | 131 | 131 |
| ACR20Месец 3 | 33% | 50%г,* | 52%* | 24% | 50%г,*** |
| Месец 6 | NA | 59% | 64% | NA | 60% |
| Месец 12 | NA | 68% | 60% | - | - |
| ACR50Месец 3 | 10% | 28%д,** | 33%*** | 15% | 30%д,* |
| Месец 6 | NA | 38% | 42% | NA | 38% |
| Месец 12 | NA | 45% | 41% | - | - |
| ACR70Месец 3 | 5% | 17%д,* | 19%* | 10% | 17% |
| Месец 6 | NA | 18% | 30% | NA | 21% |
| Месец 12 | NA | 23% | 29% | - | - |
| ∆LEIе | |||||
| Месец 3 | -0,4 | -0,8 | -1,1* | -0,5 | -1,3* |
| Месец 6 | NA | -1,3 | -1,3 | NA | -1,5 |
| Месец 12 | NA | -1,7 | -1,6 | - | - |
| ∆DSSе | |||||
| Месец 3 | -2,0 | -3,5 | -4,0 | -1,9 | -5,2* |
| Месец 6 | NA | -5,2 | -5,4 | NA | -6,0 |
| Месец 12 | NA | -7,4 | -6,1 | - | - |
| PASI75жМесец 3 | 15% | 43%г,*** | 39%** | 14% | 21% |
| Месец 6 | NA | 46% | 55% | NA | 34% |
| Месец 12 | NA | 56% | 56% | - | - |
* Номинална p ≤ 0,05; ** Номинална p < 0,001; *** Номинална p < 0,0001 за активно лечение спрямо плацебо на месец 3.
Съкращения: BSA = площ на телесна повърхност; ∆LEI = промяна от изходната стойност на индекса за ентезит Лийдс (Leeds Enthesitis Index); ∆DSS = промяна от изходната стойност на скора за тежест на дактилит; ACR20/50/70 = подобрение според Американската колегия по ревматология ≥ 20%, 50%, 70%; csDMARD = конвенционално синтетично модифициращо болестта антиревматично лекарство; N = брой на рандомизираните и лекуваните пациенти; NA = неприложимо, тъй като няма налични данни за лечението с плацебо след месец 3 поради преминаване от плацебо към тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или тофацитиниб 10 mg два пъти дневно; s.c. q2W = подкожно веднъж на всеки 2 седмици; TNFi = инхибитор на тумор-некротизиращия фактор; PASI = индекс за площ на засягане и тежест на псориазис; PASI75 =≥ 75% подобрение на PASI.
a Недостатъчен отговор към поне 1 csDMARD поради липса на ефикасност и/или непоносимост.
б Недостатъчен отговор към поне 1 TNFi поради липса на ефикасност и/или непоносимост.
в OPAL BEYOND е с продължителност 6 месеца.
г Постигната статистическа значимост общо при p ≤ 0,05 съгласно предварително указаната низходяща стъпкова тестова процедура.
д Постигната статистическа значимост в групата ACR (ACR50 и ACR70) при p ≤ 0,05 съгласно предварително указаната низходяща стъпкова тестова процедура.
е За пациентите с изходен скор > 0.
ж За пациентите с изходна BSA ≥ 3% и PASI > 0.
Пациентите, нелекувани с ихибитор на TNF и пациентите с недостатъчен отговор към инхибитор на TNF, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, имат значимо по-висока честота на ACR20 отговор в сравнение с плацебо на месец 3. При преглед на възрастта, пола, расата, активността на заболяването на изходно ниво и подтипа на ПсА не са установени разлики в отговора към тофацитиниб. Броят на пациентите с arthritis mutilans или аксиално засягане е твърде малък, за да се направи смислена оценка. Статистически значимите честоти на ACR20 отговор са наблюдавани при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в двете проучвания още на седмица 2 (първата оценка, извършена след определянето на изходно ниво) в сравнение с плацебо.
В OPAL BROADEN, отговор на минимална болестна активност (Minimal Disease Activity, MDA) е постигнат от съответно 26,2%, 25,5% и 6,7% от пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, адалимумаб и плацебо (разлика в лечението с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно спрямо плацебо 19,5% [95% CI: 9,9, 29,1]) на месец 3. В OPAL BEYOND, MDA е постигнат от съответно 22,9% и 14,5% от лекуваните с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и плацебо пациенти, но при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно не се постига номинална статистическа значимост (разлика в лечението спрямо плацебо 8,4% [95% CI: -1,0, 17,8] на
месец 3).
Рентгенографски отговор
В проучването OPAL BROADEN, прогресията на структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски с използване на van der Heijde модифицирания общ скор по Sharp (mTSS) и частта на пациентите с рентгенографска прогресия (повишение на mTSS от изходната стойност по-голямо от 0,5) е оценена на месец 12. На месец 12, 96% и 98% от пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и адалимумаб 40 mg подкожно на всеки 2 седмици, са без рентгенографска прогресия (повишение на mTSS от изходната стойност по-малко или равно на 0,5).
Физическа функция и свързано със здравословното състояние качество на живот Подобрението във физическата функция е измерено чрез HAQ-DI. При пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, се наблюдава по-голямо подобрение (p ≤ 0,05) спрямо изходно ниво във физическата функция в сравнение с плацебо на месец 3 (вж.
таблица 18).
Таблица 18: Промяна от изходната стойност на HAQ-DI в проучванията при ПсА OPAL BROADEN и OPAL BEYOND
| Средна промяна по метода на най-малките квадрати от изходните стойности на HAQ-DI | |||||
| Пациенти с недостатъчен отговор към конвенционални синтетични DMARD a (нелекувани с TNFi) | Пациенти с недостатъчен отговор към TNFiб | ||||
| OPAL BROADEN | OPAL BEYOND | ||||
| Група на лечение | Плацеб о | тофацитиниб5 mg два пъти дневно | Адалимумаб 40 mg s.c. q2W | Плацеб о | тофацитиниб5 mg два пъти дневно |
| N | 104 | 107 | 106 | 131 | 129 |
| Месец 3 | -0,18 | -0,35в,* | -0,38* | -0,14 | -0,39в,*** |
| Месец 6 | NA | -0,45 | -0,43 | NA | -0,44 |
| Месец 12 | NA | -0,54 | -0,45 | NA | NA |
* Номинална p ≤ 0,05; *** Номинална p < 0,0001 за активно лечение спрямо плацебо на месец 3. Съкращения: DMARD = модифициращо болестта антиревматично лекарство; HAQ-DI = индекс за инвалидност на въпросника за оценка на здравословното състояние; N = общ брой на пациентите в статистическия анализ; s.c. q2W = подкожно веднъж на всеки 2 седмици; TNFi = инхибитор на тумор-некротизиращия фактор.
a Недостатъчен отговор към поне едно конвенционално синтетично DMARD (csDMARD) поради липса на ефикасност и/или непоносимост.
б Недостатъчен отговор към поне един инхибитор на TNF (TNFi) поради липса на ефикасност и/или непоносимост.
в Постигната статистическа значимост общо при p ≤ 0,05 съгласно предварително указаната низходяща стъпкова тестова процедура.
Честотата на пациентите с отговор HAQ-DI (отговор, дефиниран като намаление спрямо изходната стойност с ≥ 0,35) на месец 3 в проучвания OPAL BROADEN и OPAL BEYOND, е съответно 53% и 50% при пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, 31% и 28% при пациентите, получаващи плацебо, и 53% при пациентите, получаващи адалимумаб 40 mg подкожно веднъж дневно на всеки 2 седмици (само в OPAL BROADEN).
Свързаното със здравословното състояние качество на живот е оценено чрез SF-36v2, умората е оценена чрез FACIT-F. При пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, се наблюдава по-голямо подобрение от изходната стойност в сравнение с плацебо в домейна на физическата функция на SF-36v2, обобщения скор за физическия компонент на SF-36v2 и FACIT-F скоровете на месец 3 в проучванията OPAL BROADEN и OPAL BEYOND (номинална p ≤ 0,05). Подобренията от изходните стойности по отношение на SF-36v2 и FACIT-F се поддържат до месец 6 (OPAL BROADEN и OPAL BEYOND) и месец 12 (OPAL BROADEN).
При пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, се наблюдава по-голямо подобрение по отношение на артритната болка (според измереното чрез 0 – 100 визуалната аналогова скала) от изходната стойност на седмица 2 (първата оценка, извършена след определянето на изходно ниво) до месец 3 в сравнение с плацебо в проучванията OPAL BROADEN и OPAL BEYOND (номинална p ≤ 0,05).
Анкилозиращ спондилит
Програмата за клинично разработване на тофацитиниб за оценка на ефикасността и безопасността включва едно плацебо-контролирано потвърдително изпитване (проучване AS-I). Проучване AS-I е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване с 48-седмично лечение на 269 възрастни пациенти с недостатъчен отговор (недостатъчен клиничен отговор или непоносимост) към най-малко 2 НСПВС. Пациентите са рандомизирани и лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или плацебо за 16 седмици заслепено лечение, след което всички са продължили към тофацитиниб 5 mg два пъти дневно за допълнителни
32 седмици. Пациентите са имали активно заболяване, оценено чрез Индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) и скора за болка в гърба (BASDAI въпрос 2), по-голям или равен на 4, независимо от лечението с нестероидно противовъзпалително средство (НСПВС), кортикостероид или DMARD.
Приблизително 7% и 21% от пациентите са използвали съответно съпътстващо метотрексат или сулфасалазин от изходното ниво до седмица 16. Разрешено е било пациентите да получават постоянна ниска доза перорални кортикостероиди (8,6% получават) и/или НСПВС (81,8% получават) от изходното ниво до седмица 48. Двадесет и два процента от пациентите са показали недостатъчен отговор към 1 или 2 TNF блокера. Първичната крайна точка е била оценка на дела на пациентите, които са постигнали ASAS20 отговор на седмица 16.
Клиничен отговор
Пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, постигат по-голямо подобрение при ASAS20, и ASAS40 отговорите в сравнение с плацебо на седмица 16 (таблица 19).
Отговорите се запазват от седмица 16 до седмица 48 при пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.
Таблица 19: ASAS20 и ASAS40 отговори на седмица 16, проучване AS-I
| Плацебо (N = 136) | Тофацитиниб 5 mgдва пъти дневно (N = 133) | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | |
| ASAS20 отговор*, % | 29 | 56 | 27 (16, 38)** |
| ASAS40 отговор*, % | 13 | 41 | 28 (18, 38)** |
* контролиран чрез грешка тип I.
** p < 0,0001.
Ефикасността на тофацитиниб е доказана при пациентите, нелекувани с bDMARD и тези с недостатъчен отговор към инхибитори на TNF, получавали (IR)/bDMARD (не-IR) (таблица 20).
Таблица 20: ASAS20 и ASAS40 отговори (%) по история на лечението на седмица 16, проучване AS-I
| Предходно лечение | Крайна точка за ефикасност | |||||
| ASAS20 | ASAS40 | |||||
| Плацебо N | Тофацити ниб 5 mg два пъти дневноN | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | Плацебо N | Тофацит иниб5 mg два пъти дневно N | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | |
| Нелекувани с | 105 | 102 | 28 | 105 | 102 | 31 |
| bDMARD | (15, 41) | (19, 43) | ||||
| Употреба на | 31 | 31 | 23 | 31 | 31 | 19 |
| TNFi-IR или | (1,44) | (2,37) | ||||
| bDMARD (не-IR) | ||||||
ASAS20 = Подобрение от изходното ниво ≥ 20% и ≥ 1 единица повишение в най-малко 3 домейна по скала от 0 до 10, и без влошаване от ≥ 20% и ≥ 1 единица в оставащия домейн; ASAS40 = Подобрение от изходното ниво ≥ 40% и ≥ 2 единици в най-малко 3 домейна по скала от 0 до 10 и без никакво влошаване в оставащия домейн; bDMARD
= биологично модифициращо болестта антиревматично лекарство; CI = доверителен интервал; не-IR = не-недостатъчен отговор; TNFi-IR = недостатъчен отговор към инхибитор на тумор-некротизиращ фактор.
Подобренията при компонентите на ASAS отговора и други измерители на активността на заболяването са по-високи при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо на седмица 16, както е показано в таблица 21. Подобренията се запазват от седмица 16 до седмица 48 при пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.
Таблица 21: ASAS компоненти и други измерители на активността на заболяването на седмица 16, проучване AS-I
| Плацебо (N = 136) | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно(N = 133) | ||||
| Изходно ниво (средно) | Седмица 16 (LSMпромяна отизходното ниво) | Изходно ниво (средно) | Седмица 16 (LSMпромяна отизходното ниво) | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | |
| ASAS компоненти | |||||
| – Глобална | 7,0 | -0,9 | 6,9 | -2,5 | -1,6 |
| оценка наактивността на | (-2,07, -1,05)** | ||||
| заболяването | |||||
| на пациента | |||||
| (0-10)a,* | |||||
| – Обща болка в | 6,9 | -1,0 | 6,9 | -2,6 | -1,6 |
| гърба (0-10)a,* | (-2,10, -1,14)** | ||||
| – BASFI | 5,9 | -0,8 | 5,8 | -2,0 | -1,2 |
| (0-10)б,* | (-1,66, -0,80)** | ||||
| Плацебо (N = 136) | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно(N = 133) | ||||
| Изходно ниво (средно) | Седмица 16 (LSMпромяна от изходнотониво) | Изходно ниво (средно) | Седмица 16 (LSMпромяна от изходнотониво) | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | |
| – Възпаление | 6,8 | -1,0 | 6,6 | -2,7 | -1,7 |
| (0-10)в,* | (-2,18, -1,25)** | ||||
| BASDAI скорг | 6,5 | -1,1 | 6,4 | -2,6 | -1,4(-1,88, -1,00)** |
| BASMIд,* | 4,4 | -0,1 | 4,5 | -0,6 | -0,5(-0,67, -0,37)** |
| hsCRPе,* (mg/dl) | 1,8 | -0,1 | 1,6 | -1,1 | -1,0(-1,20, -0,72)** |
| ASDAScrpж,* | 3,9 | -0,4 | 3,8 | -1,4 | -1,0(-1,16, -0,79)** |
* контролирана чрез грешка тип I.
** p < 0,0001.
a Измерено по цифрова оценъчна скала, като 0 = неактивно или без болка, 10 = много активно или най- силна болка.
б Функционален индекс на Бат за анкилозиращ спондилит, измерено по цифрова оценъчна скала, като 0 = лесно и 10 = невъзможно.
в Възпалението е средното от две съобщени от пациента самостоятелни оценки на скованост в BASDAI.
г Общ скор по Индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат.
д Метрологичен индекс за измерване на анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index).
е C-реактивен протеин с висока чувствителност.
ж Скор за активност на заболяването анкилозиращ спондилит с C-реактивен протеин. LSM= средна промяна по метода на най-малките квадрати
Други резултати, свързани със здравето
Пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, постигат по-големи подобрения от изходното ниво по отношение на Качество на живот при анкилозиращ спондилит (Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (-4,0 спрямо -2,0) и общ резултат от Функционална оценка на терапия при хронично заболяване – умора (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) (6,5 спрямо 3,1) в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо на седмица 16 (p < 0,001). Пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, постигат значително по-големи подобрения от изходното ниво в Кратка форма на здравно проучване версия 2 (Short Form health survey, SF-36v2), домейна Обобщение на физикален компонент (Physical Component Summary, PCS) в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо на седмица 16.
Улцерозен колит
Ефикасността и безопасността на тофацитиниб филмирани таблетки при лечението на възрастни пациенти с умерено тежък до тежък активен УК (скор по Mayo от 6 до 12 с ендоскопски субскор ≥ 2 и субскор за ректално кървене ≥ 1) са оценени в 3 многоцентрови, двойнослепи, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания: 2 идентични индукционни проучвания (OCTAVE Induction 1 и OCTAVE Induction 2), последвани от 1 проучване при поддържаща терапия (OCTAVE Sustain). Включените пациенти имат неуспешно лечение с поне1 конвенционална терапия, включително кортикостероиди, имуномодулатори и/или TNF инхибитор. Съпътстващи установени дози на перорални аминосалицилати и кортикостероиди (преднизон или еквивалентен продукт в дневна доза до 25 mg) са разрешени с намаляване на дозата на кортикостероидите до прекратяване на прилагането им, в рамките на 15 седмици от включване в проучването при поддържаща терапия. Тофацитиниб се прилага като монотерапия (т.е. без съпътстваща употреба на биологични лекарства и имуносупресори) за УК.
В таблица 22 е предоставена допълнителна информация относно дизайна на съответното проучване и характеристиките на популацията.
Таблица 22: Клинични проучвания фаза 3 на тофацитиниб в дозировки от 5 mg и 10 mg два пъти дневно при пациенти с УК
| OCTAVE Induction 1 | OCTAVE Induction 2 | OCTAVE Sustain | |
| Групи на лечение (съотношение на рандомизиране) | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно плацебо(4:1) | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно плацебо(4:1) | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно тофацитиниб 10 mg два пъти дневно плацебо(1:1:1) |
| Брой включени пациенти | 598 | 541 | 593 |
| Продължителност на проучването | 8 седмици | 8 седмици | 52 седмици |
| Първична крайна точка за ефикасност | Ремисия | Ремисия | Ремисия |
| Основни вторични крайни точки за ефикасност | Подобрение на ендоскопския изглед на лигавицата | Подобрение на ендоскопския изглед на лигавицата | Подобрение на ендоскопския изглед на лигавицатаПродължителна ремисия без кортикостероиди при пациентите в ремисия наизходно ниво |
| Предходен неуспех с TNFi | 51,3% | 52,1% | 44,7% |
| Предходен неуспех скортикостероид | 74,9% | 71,3% | 75,0% |
| Предходен неуспех с имуносупресор | 74,1% | 69,5% | 69,6% |
| Употреба на кортикостероид наизходно ниво | 45,5% | 46,8% | 50,3% |
Съкращения: TNFi = инхибитор на тумор-некротизиращ фактор; UC = улцерозен колит.
В допълнение, безопасността и ефикасността на тофацитиниб са оценени в открито проучване за дългосрочно проследяване (OCTAVE Open). Пациентите, които са завършили 1 от индукционните проучвания (OCTAVE Induction 1 или OCTAVE Induction 2), но не са постигнали клиничен отговор, или пациентите, завършили или оттеглили се по-рано поради неуспех на лечението в проучването при поддържаща терапия (OCTAVE Sustain), отговарят на критериите за OCTAVE Open. Пациентите от OCTAVE Induction 1 или OCTAVE Induction 2, при които не е постигнат клиничен отговор след 8 седмици в OCTAVE Open, са изключени от OCTAVE Open. При включването в OCTAVE Open се изисква също постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите.
Данни за ефикасността при индукция (OCTAVE Induction 1 и OCTAVE Induction 2)
Първичната крайна точка на OCTAVE Induction 1 и OCTAVE Induction 2 е частта от пациентите в ремисия на седмица 8, а основната вторична точка е частта от пациентите с подобрение на ендоскопския изглед на лигавицата на седмица 8. Ремисията се дефинира като клинична ремисия (общ скор по Mayo ≤ 2 без индивидуален субскор > 1) и субскор за ректален кръвоизлив от 0. Подобрението на ендоскопския изглед на лигавицата се дефинира като ендоскопски субскор от 0 или 1.
Значимо по-голяма част от пациентите, лекувани с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, постигат ремисия, подобрение на ендоскопския изглед на лигавицата и клиничен отговор на седмица 8 в сравнение с плацебо в двете проучвания, както е показано в таблица 23.
Резултатите за ефикасността, базирани на ендоскопските находки в центровете на проучването, са консистентни с резултатите, базирани на централни ендоскопски находки.
Таблица 23: Част от пациентите, постигащи крайните точки за ефикасност на седмица 8 (проучване OCTAVE Induction 1 и проучване OCTAVE Induction 2)
| Проучване OCTAVE Induction 1 | ||||
| Централна ендоскопска находка | Локална ендоскопска находка | |||
| Крайна точка | Плацебо | тофацитиниб 10 mgдва пъти дневно | Плацебо | тофацитиниб 10 mgдва пъти дневно |
| N=122 | N=476 | N=122 | N=476 | |
| Ремисияa | 8,2% | 18,5%‡ | 11,5% | 24,8%‡ |
| Подобрение на ендоскопския изглед на лигавицатаб | 15,6% | 31,3%† | 23,0% | 42,4%* |
| Нормализиране на ендоскопския изглед на лигавицатав | 1,6% | 6,7%‡ | 2,5% | 10,9%‡ |
| Клиничен отговорг | 32,8% | 59,9%* | 34,4% | 60,7%* |
| Проучване OCTAVE Induction 2 | ||||
| Централна ендоскопска находка | Локална ендоскопска находка | |||
| Крайна точка | Плацебо | тофацитиниб 10 mgдва пътидневно | Плацебо | тофацитиниб 10 mgдва пътидневно |
| N=112 | N=429 | N=112 | N=429 | |
| Ремисияa | 3,6% | 16,6%† | 5,4% | 20,7%† |
| Подобрение на ендоскопския изглед на лигавицатаб | 11,6% | 28,4%† | 15,2% | 36,4%* |
| Нормализиране на ендоскопския изглед налигавицатав | 1,8% | 7,0%‡ | 0,0% | 9,1%‡ |
| Клиничен отговорг | 28,6% | 55,0%* | 29,5% | 58,0%* |
* p< 0,0001; † p< 0,001; ‡ p< 0,05.
N = брой на анализираните пациенти
а. Първична крайна точка: Ремисията се дефинира като клинична ремисия (скор по Mayo ≤ 2 без индивидуален субскор > 1) и субскор за ректален кръвоизлив от 0.
б. Основна вторична крайна точка: Подобрението на ендоскопския изглед на лигавицата се дефинира като ендоскопски субскор по Mayo 0 (нормално или неактивно заболяване) или 1 (еритем, намален съдов рисунък).
в. Нормализирането на ендоскопския изглед на лигавицата се дефинира като ендоскопски субскор по Mayo от 0.
г. Клиничният отговор се дефинира като понижение от изходното ниво на скора по Mayo от ≥ 3 точки и ≥ 30%, придружено от понижение на субскора за ректално кървене от ≥ 1 точка или абсолютен субскор за ректално кървене от 0 или 1.
В двете подгрупи пациенти със или без предходен неуспех с TNF инхибитор, по-голямата част от пациентите, лекувани с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, постигат ремисия и подобрение на ендоскопския изглед на лигавицата на седмица 8 в сравнение с плацебо. Тази разлика в лечението съответства между 2-те подгрупи (таблица 24).
Таблица 24. Част от пациентите, постигащи първичните и основните вторични крайни точки на седмица 8 в подгрупата на лечение с TNF инхибитор (проучване OCTAVE Induction 1 и проучване OCTAVE Induction 2, централна ендоскопска находка)
| Проучване OCTAVE Induction 1 | ||
| Крайна точка | Плацебо N=122 | тофацитиниб 10 mgдва пъти дневно N=476 |
| Ремисияa | ||
| С предходен неуспех с TNF инхибитор | 1,6% (1/64) | 11,1% (27/243) |
| Без предходен неуспех с TNF инхибиторб | 15,5%(9/58) | 26,2%(61/233) |
| Подобрение на ендоскопския изглед на лигавицатав | ||
| С предходен неуспех с TNF инхибитор | 6,3% (4/64) | 22,6% (55/243) |
| Без предходен неуспех с TNF инхибиторб | 25,9% (15/58) | 40,3% (94/233) |
| Проучване OCTAVE Induction 2 | ||
| Крайна точка | Плацебо N=112 | тофацитиниб 10 mgдва пъти дневно N=429 |
| Ремисияa | ||
| С предходен неуспех с TNF инхибитор | 0,0% (0/60) | 11,7% (26/222) |
| Без предходен неуспех с TNF инхибиторб | 7,7%(4/52) | 21,7%(45/207) |
| Подобрение на ендоскопския изглед на лигавицатав | ||
| С предходен неуспех с TNF инхибитор | 6,7% (4/60) | 21,6% (48/222) |
| Без предходен неуспех с TNF инхибиторб | 17,3% (9/52) | 35,7% (74/207) |
TNF = тумор-некротизиращ фактор; N = брой на анализираните пациенти.
а. Ремисията се дефинира като клинична ремисия (скор по Mayo ≤ 2 без индивидуален субскор > 1) и субскор за ректален кръвоизлив от 0.
б. Включва пациенти, нелекувани с TNF инхибитор
в. Подобрението на ендоскопския изглед на лигавицата се дефинира като ендоскопски субскор по Mayo от 0 (нормално или неактивно заболяване) или 1 (еритем, намален съдов рисунък).
Още на седмица 2, при най-ранната планирана визита, и при всяка визита след това се наблюдават значими разлики между тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и плацебо, в промяната от изходното ниво по отношение на ректалния кръвоизлив и честота на изхожданията, и частичния скор по Mayo.
Поддържаща терапия (OCTAVE Sustain)
Пациентите, които са завършили 8 седмици в 1 от индукционните проучвания и са постигнали клиничен отговор, са рандомизирани отново в OCTAVE Sustain; 179 от 593 (30,2%) пациенти са в ремисия на изходно ниво в OCTAVE Sustain.
Първичната крайна точка в OCTAVE Sustain е частта от пациентите в ремисия на седмица 52. 2-те основни вторични крайни точки са частта от пациентите с подобрение на ендоскопския изглед на седмица 52 и пациентите с продължителна ремисия без кортикостероид на
седмица 24 и седмица 52 при пациентите в ремисия на изходно ниво в OCTAVE Sustain.
Значимо по-голяма част от пациентите в двете терапевтични групи на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно постигат следните крайни точки на седмица 52 в сравнение с плацебо: ремисия, подобрение на ендоскопския изглед на лигавицата, нормализиране на ендоскопския изглед на лигавицата, поддържане на клиничния отговор, ремисия при пациентите в ремисия на изходно ниво и продължителна ремисия без
кортикостероид на седмица 24 и седмица 52 при пациентите в ремисия на изходно ниво, както е показано в таблица 25.
Таблица 25: Част на пациентите, постигащи крайните точки за ефикасност на седмица 52 (OCTAVE Sustain)
| Централна ендоскопска находка | Локална ендоскопска находка | |||||
| Крайна точка | Плацебо N=198 | тофацитиниб 5 mgдва пътидневно N=198 | тофацитиниб 10 mgдва пътидневно N=197 | Плацебо N=198 | тофацитиниб 5 mgдва пътидневно N=198 | тофацитиниб 10 mgдва пътидневно N=197 |
| Ремисияa | 11,1% | 34,3%* | 40,6%* | 13,1% | 39,4%* | 47,7%* |
| Подобрение на ендоскопския изглед налигавицатаб | 13,1% | 37,4%* | 45,7%* | 15,7% | 44,9%* | 53,8%* |
| Нормализиране на ендоскопскияизглед на лигавицатав | 4,0% | 14,6%** | 16,8%* | 5,6% | 22,2%* | 29,4%* |
| Поддържане на клиничнияотговорг | 20,2% | 51,5%* | 61,9%* | 20,7% | 51,0%* | 61,4%* |
| Ремисия сред пациентите времисия на изходно нивоа,е | 10,2% | 46,2%* | 56,4%* | 11,9% | 50,8%* | 65,5%* |
| Продължителна ремисия без кортикостероид на седмица 24 и седмица 52 при пациентите времисия на изходно нивод,е | 5,1% | 35,4%* | 47,3%* | 11,9% | 47,7%* | 58,2%* |
| Ремисия без кортикостероиди при пациентите, приемащи кортикостероидина изходно нивоа,ж | 10,9% | 27,7%† | 27,6%† | 13,9% | 32,7%† | 31,0%† |
* p< 0,0001; **p< 0,001; †p< 0,05 за тофацитиниб спрямо плацебо. N = брой на анализираните пациенти.
а. Ремисията се дефинира като клинична ремисия (скор по Mayo ≤ 2 без индивидуален субскор > 1) и субскор за ректален кръвоизлив от 0.
б. Подобрението на ендоскопския изглед на лигавицата се дефинира като ендоскопски субскор по Mayo от 0 (нормално или неактивно заболяване) или 1 (еритем, намален съдов рисунък).
в. Нормализирането на ендоскопския изглед на лигавицата се дефинира като ендоскопски субскор по Mayo от 0.
г. Поддържането на клиничния отговор се дефинира като намаление от изходното ниво в индукционното проучване (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) на скора по Mayo от ≥ 3 точки
и ≥ 30%, придружено от намаление на субскора за ректално кървене от ≥ 1 точка или субскора за ректално кървене от 0 или 1. Пациентите трябва да са с клиничен отговор на изходно ниво в проучването при поддържащо лечение OCTAVE Sustain.
д. Продължителната ремисия без кортикостероид се дефинира като ремисия и неприемане на кортикостероиди за поне 4 седмици преди визитата на седмица 24 и седмица 52.
е. N = 59 за плацебо, N = 65 за тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, N = 55 за тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
ж. N = 101 за плацебо, N = 101 за тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, N = 87 за тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
В двете подгрупи пациенти със или без предходен неуспех с TNF инхибитор, по-голяма част от пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, постигат следните крайни точки на седмица 52 от OCTAVE Sustain в сравнение с плацебо: ремисия, подобрение на ендоскопския изглед на лигавицата или продължителна ремисия без кортикостероид на седмица 24 и седмица 52 при пациентите в ремисия на изходно ниво (таблица 26). Тази разлика в лечението спрямо плацебо е сходна между тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно в подгрупата пациенти без предходен неуспех с TNF инхибитор. В подгрупата пациенти с предходен неуспех с TNF инхибитор, наблюдаваната разлика в лечението спрямо плацебо е числено по-висока за тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, отколкото тофацитиниб 5 mg два пъти дневно с 9,7 до 16,7 процентни точки по отношение на първичните и основните вторични крайни точки.
Таблица 26: Част от пациентите, постигащи първичните и основните вторични крайни точки на седмица 52 в подгрупата на лечение с TNF инхибитор (OCTAVE Sustain, централна ендоскопска находка)
| Крайна точка | Плацебо N=198 | тофацитиниб 5 mgдва пъти дневно N=198 | тофацитиниб 10 mgдва пъти дневно N=197 |
| Ремисияa | |||
| С предходен неуспех с TNF | 10/89 | 20/83 | 34/93 |
| инхибитор | (11,2%) | (24,1%) | (36,6%) |
| Без предходен неуспех с TNF | 12/109 | 48/115 | 46/104 |
| инхибиторб | (11,0%) | (41,7%) | (44,2%) |
| Подобрение на ендоскопския изглед на лигавицатав | |||
| С предходен неуспех с TNF | 11/89 | 25/83 | 37/93 |
| инхибитор | (12,4%) | (30,1%) | (39,8%) |
| Без предходен неуспех с | 15/109 | 49/115 | 53/104 |
| TNF инхибиторб | (13,8%) | (42,6%) | (51,0%) |
| Продължителна ремисия без кортикостероид на седмица 24 и седмица 52 при пациентите в ремисия на изходно нивог | |||
| С предходен неуспех с | 1/21 | 4/18 | 7/18 |
| TNF инхибитор | (4,8%) | (22,2%) | (38,9%) |
| Без предходен неуспех с | 2/38 | 19/47 | 19/37 |
| TNF инхибиторб | (5,3%) | (40,4%) | (51,4%) |
TNF = тумор-некротизиращ фактор; N = брой на анализираните пациенти.
а. Ремисията се дефинира като клинична ремисия (скор по Mayo ≤ 2 без индивидуален субскор > 1) и субскор за ректален кръвоизлив от 0.
б. Включва пациенти, нелекувани с TNF инхибитор
в. Подобрението на ендоскопския изглед на лигавицата се дефинира като ендоскопски субскор по Mayo от 0 (нормално или неактивно заболяване) или 1 (еритем, намален съдов рисунък).
г. Продължителната ремисия без кортикостероид се дефинира като ремисия и неприемане на кортикостероиди за поне 4 седмици преди визитата на седмица 24 и седмица 52.
Частта на пациентите в двете групи на тофацитиниб, при които има неуспех на лечението, е по-малка в сравнение с плацебо във всяка времева точка още от седмица 8, първата оценена времева точка за неуспех на лечението, както е показано на фигура 2.
ПлацебоВРЕМЕ ДО НЕУСПЕХ НА ЛЕЧЕНИЕТО (СЕДМИЦИ)
ПЛАЦЕБО
Фигура 2. Време до неуспех на лечението в проучване за поддържаща терапия OCTAVE Sustain (криви на Kaplan-Meier)
p< 0,0001 за тофацитиниб 5 mg два пъти дневно спрямо плацебо. p< 0,0001 за тофацитиниб 10 mg два пъти дневно спрямо плацебо. BID = два пъти дневно.
Неуспехът на лечението се дефинира като повишаване на скора по Mayo от ≥ 3 точки от изходно ниво при проучването за поддържаща терапия, придружено от повишение на субскора за ректално кървене от
≥ 1 точка и повишение на ендоскопския субскор от ≥ 1 точка, водещо до абсолютен ендоскопски субскор от ≥ 2 след минимално лечение от 8 седмици в проучването.
Резултати, свързани със здравословното състояние и качеството на живот
При тофацитиниб 10 mg два пъти дневно се наблюдава по-голямо подобрение от изходното ниво в сравнение с плацебо по отношение на резултатите в резюмето за физическия компонент (physical component summary, PCS) и резюмето за психичния компонент (mental component summary, MCS) и във всичките 8 домейна на SF-36 в индукционните проучвания (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). В проучването за поддържаща терапия (OCTAVE Sustain), при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или тофацитиниб 10 mg два пъти дневно се наблюдава по-продължително поддържане на подобрението в сравнение с плацебо на PCS и MCS скоровете и във всичките 8 домейна на SF-36 на седмица 24 и седмица 52.
При тофацитиниб 10 mg два пъти дневно се наблюдава по-голямо подобрение от изходното ниво в сравнение с плацебо на седмица 8 в общия скор и скоровете за всичките 4 домейна на Въпросника за възпалително заболяване на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (чревни симптоми, системна функция, емоционална функция и социална функция) в индукционните проучвания (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). В проучването за поддържаща терапия (OCTAVE Sustain), тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или тофацитиниб 10 mg два пъти дневно се наблюдава по-продължително поддържане на подобрението в сравнение с плацебо на общия скор и във всичките 4 домейна на IBDQ на седмица 24 и седмица 52.
Подобрения се наблюдават и в EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) и различните домейни на въпросника за Производителност при работа и нарушение на активността (Work Productivity
and Activity Impairment, WPAI-UC) в проучванията за индукционна и за поддържаща терапия в сравнение с плацебо.
Открито продължение на проучване (OCTAVE Open)
Позволено е пациентите, които не постигат клиничен отговор в едно от индукционните проучвания (OCTAVE Induction 1 или OCTAVE Induction 2) след 8 седмици на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, да бъдат включени в откритото продължение на проучване (OCTAVE Open). След допълнителни 8 седмици на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно в OCTAVE Open,
53% (154/293) от пациентите постигат клиничен отговор и 14% (42/293) от пациентите постигат ремисия.
При пациентите, които постигат клиничен отговор в 1 от индукционните проучвания (OCTAVE Induction 1 или OCTAVE Induction 2) с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, но се наблюдава неуспех на лечението след намаляване на дозата до тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или след прекъсване на лечението в OCTAVE Sustain (т.е. са рандомизирани на плацебо), дозата се увеличава до тофацитиниб 10 mg два пъти дневно в OCTAVE Open. След 8 седмици на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно в OCTAVE Open, ремисия се постига при 35% (20/58) от пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в OCTAVE Sustain и 40% (40/99) от пациентите с прекъсване на приема в OCTAVE Sustain. На месец 12 в OCTAVE Open, съответно 52% (25/48) и 45% (37/83) от тези пациенти постигат ремисия.
Освен това на месец 12 от проучване OCTAVE Open, 74% (48/65) от пациентите, които постигат ремисия в края на проучването OCTAVE Sustain или на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, или на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, остават в ремисия, докато получават тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тофацитиниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при други по-редки типове ювенилен идиопатичен артрит и улцерозен колит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и ювенилен ПсА
Програмата за тофацитиниб при ЮИА фаза 3 се състои от едно завършено изпитване фаза 3 (проучване JIA-I [A3921104]) и едно текущо дългосрочно продължение (LTE) (A3921145) на изпитването. В тези проучвания са включени следните подгрупи от пациенти с ЮИА: пациенти с RF+ или RF- полиартрит, разширен олигоартрит, системен ЮИА с активен артрит и без настоящи системни симптоми (наричани набор данни за пЮИА) и две отделни подгрупи пациенти с ювенилен ПсА и артрит, свързан с ентезит (АСЕ). Популацията за ефикасност при ЮИА обаче включва само подгрупите с RF+ или RF-полиартрит или разширен олигоартрит; резултати, на базата на които не могат да се направят заключения, са наблюдавани в подгрупата на пациентите със системен ЮИА с активен артрит и без настоящи системни симптоми. Пациентите с ювенилен ПсА са включени като отделна подгрупа за ефикасност.
Пациентите с АСЕ не са включени в анализа на ефикасността.
Всички отговарящи на критериите пациенти в проучване JIA-I получават открито тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно или еквивалентен тофацитиниб перорален разтвор, базиран на теглото, два пъти дневно за 18 седмици (фаза на въвеждане); пациентите, които постигат отговор най-малко JIA ACR30 в края на откритата фаза, са рандомизирани (1:1) на активен тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки или тофацитиниб перорален разтвор, или плацебо в 26-седмичната двойносляпа, плацебо-контролирана фаза. Пациентите, които не постигат JIA ACR30 отговор в края на откритата фаза на въвеждане или получават един епизод на обостряне на заболяването по което и да е време, са изключени от проучването. Общо 225 пациенти са включени в откритата фаза на въвеждане. От тях 173 (76,9%) пациенти отговарят на критериите за рандомизиране в двойносляпата фаза на активен тофацитиниб 5 mg
филмирани таблетки или базиран на теглото еквивалентен тофацитиниб перорален разтвор два пъти дневно (n = 88), или плацебо (n = 85). 58 (65,9%) пациенти в групата с тофацитиниб и
58 (68,2%) пациенти в групата на плацебо приемат MTX по време на двойносляпата фаза, което е разрешено, но не се изисква по протокол.
133 пациенти с пЮИА [RF+ или RF- полиартрит и разширен олигоартрит] и 15 с ювенилен ПсА са рандомизирани в двойносляпата фаза на проучването и включени в анализите за ефикасност, представени по-долу.
Признаци и симптоми
Значително по-малък дял от пациентите с пЮИА в проучване JIA-I, лекувани с тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно или базиран на теглото еквивалентен тофацитиниб перорален разтвор два пъти дневно, получават обостряне на седмица 44 в сравнение с пациентите на плацебо. Значително по-голям дял от пациентите с пЮИА, лекувани с тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки или базиран на теглото еквивалентен тофацитиниб перорален разтвор, постигат отговори JIA ACR30/50/70 в сравнение с пациентите на плацебо на седмица 44 (таблица 27).
При подтиповете на ЮИА, RF+ полиартрит, RF- полиартрит, разширен олигоартрит и юПсА появата на обостряне на заболяването и резултатите JIA ACR30/50/70 са в полза на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо и са в съответствие с тези за общата популация на проучването.
При пациентите с пЮИА, които получават тофацитиниб 5 mg два пъти дневно със съпътстваща употреба на MTX на ден 1 [n = 101 (76%)] и при пациентите на монотерапия с тофацитиниб
[n = 32 (24%)] появата на обостряне на заболяването и резултатите JIA ACR30/50/70 са в полза на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо. В допълнение, при пациентите с пЮИА с предходно лечение с биологични DMARD (biological DMARD, bDMARD) [n = 39 (29%)] и при тези, които не са лекувани преди това с bDMARD [n = 94 (71%)] появата на обостряне на заболяването и резултатите JIA ACR30/50/70 също са в полза на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо.
В проучване JIA-I на седмица 2 от откритата фаза на въвеждане, отговорът JIA ACR30 при пациенти с пЮИА е 45,03%.
Таблица 27: Първични и вторични крайни точки за ефикасност при пациенти с пЮИА на седмица 44* в проучване JIA-I (всички p-стойности < 0,05)
| Първична крайна точка (контролираначрез грешка тип I) | Група на лечение | Честота на поява | Разлика (%) спрямо плацебо (95% CI) |
| Поява на обостряне на заболяването | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно(N = 67) | 28% | -24,7 (-40,8; -8,5) |
| Плацебо (N = 66) | 53% | ||
| Вторични крайни точки (контролираничрез грешка тип I) | Група на лечение | Степен на отговор | Разлика (%) спрямо плацебо (95% CI) |
| JIA ACR30 | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно(N = 67) | 72% | 24,7 (8,50; 40,8) |
| Плацебо (N = 66) | 47% |
| JIA ACR50 | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно(N = 67) | 67% | 20,2 (3,72; 36,7) |
| Плацебо (N = 66) | 47% | ||
| JIA ACR70 | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно(N = 67) | 55% | 17,4 (0,65; 34,0) |
| Плацебо (N = 66) | 38% | ||
| Вторична крайна точка (контролираначрез грешка тип I) | Група на лечение | LS средна (SEM) | Разлика спрямо плацебо (95% CI) |
| Промяна спрямо изходното ниво на двойносляпата фаза на индекса за инвалидност CHAQ | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно(N = 67; N = 46) | -0,11 (0,04) | -0,11 (-0,22; -0,01) |
| Плацебо(N = 66; N = 31) | 0,00 (0,04) |
ACR (American College of Rheumatology) = Американска колегия по ревматология; CHAQ (childhood health assessment questionnaire) = Въпросник за оценка на детското здраве; CI = доверителен интервал; LS = най-малките квадрати; n = брой на пациентите с наблюдение при визитата; N = общ брой на пациентите; JIA = ЮИА; SEM = стандартна грешка (осреднено).
* 26-седмичната двойносляпа фаза е от седмица 18 до седмица 44 на и след деня на рандомизиране. Крайните точки, контролирани чрез грешка тип I, са изпитани в следния ред: обостряне на заболяването, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ - индекс за инвалидност.
В двойносляпата фаза всеки от компонентите на отговора JIA ACR показва по-голямо подобрение спрямо изходното ниво на откритата фаза (ден 1) на седмица 24 и на седмица 44 при пациентите с пЮИА, лекувани с тофацитиниб перорален разтвор в доза 5 mg два пъти дневно или базиран на теглото еквивалент два пъти дневно в сравнение с пациентите, получавали плацебо в проучване JIA-I.
Физическа функция и свързано със здравословното състояние качество на живот Промените във физическата функция в проучване JIA-I са измерени чрез индекса за инвалидност CHAQ. Средната промяна от изходното ниво в двойносляпата фаза на индекса за инвалидност CHAQ при пациенти с пЮИА е значително по-ниска при тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно или базиран на теглото еквивалентен тофацитиниб
перорален разтвор два пъти дневно в сравнение с плацебо на седмица 44 (таблица 27). Средната промяна от изходното ниво в двойносляпата фаза на индекса за инвалидност CHAQ е в полза на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо при подтиповете на ЮИА, RF+ полиартрит, RF- полиартрит, разширен олигоартрит и юПсА и са сходни с тези за общата популация на проучването.
Дългосрочно продължение на проучването
В проучването LTE 152 пациенти с пЮИА от проучване JIA-I получават открито тофацитиниб 5 mg два пъти дневно за период до 7,5 години. Пациентите, прекратили по време на откритата (open-label, OL) фаза на проучването JIA-I (тофацитиниб OL), и пациентите, влезли в двойно сляпата (double-blind, DB) фаза, и получават тофацитиниб 5 mg два пъти дневно (тофацитиниб-тофацитиниб DB) или плацебо (тофациниб-плацебо DB), отговарят на изискванията за включване в LTE, ако отговарят на критериите за включване. Повечето пациенти, влезли в DB фазата на проучване JIA-I, влизат в LTE (64/67 от тофацитиниб-тофацитиниб DB и 64/66 от тофацитиниб-плацебо DB). Медианата на експозицията на тофацитиниб е съответно
46,3 месеца (диапазон: 1,0; 88,4) за групите на тофацитиниб-тофацитиниб DB и 43,8 месеца (диапазон: 1,5; 89,0) за тофацитиниб-плацебо DB. Честотата на JIA ACR отговори на месец 45,
въз основа на наблюдавани данни и модифицирано импутиране за пациентите без отговор (където пациентите, прекратили лечението поради недостатъчен клиничен отговор или нежелано събитие, се считат за пациенти без отговор), е представена в таблица 28 за групите на тофацитиниб-тофацитиниб DB и тофацитиниб-плацебо DB.
Таблица 28: Крайни точки за ефикасност на месец 45 от проучването LTE при пациенти с пЮИА (анализи на наблюдаваните данни и чрез модифицирана импутация на пациенти без отговор)
| Тофацитиниб – тофацитиниб DB(N = 64) | Тофацитиниб – плацебо DB (N = 64) | |||
| Наблюдаваниданни | mNRI | Наблюдаваниданни | mNRI | |
| JIA ACR30, n/N (%) | 33/34 (97,1) | 33/43 (76,7) | 34/37 (91,9) | 34/49 (69,4) |
| JIA ACR50, n/N (%) | 32/34 (94,1) | 32/43 (74,4) | 34/37 (91,9) | 34/49 (69,4) |
| JIA ACR70, n/N (%) | 29/34 (85,3) | 29/43 (67,4) | 32/37 (86,5) | 32/49 (65,3) |
| JIA ACR90, n/N (%) | 19/34 (55,9) | 19/43 (44,2) | 26/37 (70,3) | 26/49 (53,1) |
| JIA ACR неактивнозаболяване, n/N (%) | 13/36 (36,1) | 13/45 (28,9) | 17/39 (43,6) | 17/51 (33,3) |
ACR(American College of Rheumatology) = Американска колегия по ревматология; DB = двойно сляп;
ЮИА = ювенилен идиопатичен артрит; mNRI = модифицирана импутация на пациенти без отговор; n = брой пациенти с наблюдения при визитата; N = общ брой пациенти.
ФК профил на тофацитиниб се характеризира с бърза абсорбция (пиковите плазмени концентрации се достигат в рамките на 0,5 – 1 час), бързо елиминиране (полуживот ~3 часа) и пропорционално на дозата повишаване на системната експозиция. Концентрациите в стационарно състояние се постигат до 24 – 48 часа с пренебрежимо кумулиране след приложение два пъти дневно.
Абсорбция и разпределение
Тофацитиниб се абсорбира добре, като пероралната бионаличност е 74%. Едновременното приложение на тофацитиниб с храни с високо съдържание на мазнини не води до промени в AUC, докато Cmax се понижава с 32%. В клинични проучвания тофацитиниб е прилаган независимо от храненето.
След интравенозно приложение обемът на разпределение е 87 l. Приблизително 40% от циркулиращия тофацитиниб е свързван с плазмените протеини. Тофацитиниб се свързва предимно с албумин и не изглежда да се свързва с α1-кисел гликопротеин. Тофацитиниб се разпределя равномерно между червените кръвни клетки и плазмата.
Биотрансформация и елиминиране
Механизмите на клирънса за тофацитиниб са приблизително 70% чернодробен метаболизъм и 30% бъбречна екскреция на основното вещество. Метаболизмът на тофацитиниб се медиира
главно от CYP3A4 с незначително участие на CYP2C19. В радиоизотопно проучване при хора, повече от 65% от общата циркулираща радиоактивност се открива като непроменено активно вещество, като оставащите 35% се свързват с 8 метаболита, всеки допринасящ за по-малко от 8% от общата радиоактивност. Всички метаболити се наблюдават при животински видове и се предвижда да имат 10 пъти по-малка мощност от тофацитиниб за инхибиране на JAK1/3. Не се откриват доказателства за стереоконверсия в човешки проби. Фармакологичната активност на тофацитиниб е свързана с изходната молекула. In vitro тофацитиниб е субстрат на MDR1, но не и на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP), OATP1B1/1B3 или OCT1/2.
Фармакокинетика при пациенти
Ензимната активност на CYP ензимите е намалена при пациенти с РA поради хроничното възпаление. При пациенти с РА, пероралният клирънс на тофацитиниб не се променя с времето, което показва, че лечението с тофацитиниб не нормализира CYP ензимната активност.
Популационният ФК анализ при пациенти с РА показва, че системната експозиция (AUC) на тофацитиниб при много ниско и много високо телесно тегло (40 kg, 140 kg), е сходна (в рамките на 5%) с тази при пациент с тегло 70 kg. Оценено е, че пациентите в старческа възраст, на възраст 80 години, имат по-висока AUC с по-малко от 5% в сравнение със средната възраст от 55 години. Изчислено е, че при жените AUC е 7% по-ниска в сравнение с мъжете. Наличните данни също така показват, че няма значими разлики в AUC на тофацитиниб между бели, чернокожи и пациентите с азиатски произход. Наблюдавана е приблизително линейна зависимост между телесното тегло и обема на разпределение, което води до по-високи пикови (Cmax) и по-ниски минимални (Cmin) концентрации при пациенти с по-ниско тегло. Тази разлика обаче не се счита за клинично значима. Интериндивидуалната вариабилност (коефициент на вариация в проценти) на AUC на тофацитиниб е изчислена приблизително на 27%.
Резултатите от популационния ФК анализ при пациенти с активен ПсА, умерен до тежък УК или АС са консистентни с тези при пациентите с РА.
Бъбречно увреждане
Участниците с леко (креатининов клирънс 50 – 80 ml/min), умерено (креатининов клирънс 30 – 49 ml/min) и тежко (креатининов клирънс < 30 ml/min) бъбречно увреждане имат съответно 37%, 43% и 123% по-висока AUC в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.2). При участниците с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD),
приносът на диализата за общия клирънс на тофацитиниб е относително малък. След единична доза от 10 mg средната AUC при участници с ESRD въз основа на концентрациите, измерени на ден без диализа, е приблизително 40% (90% доверителни интервали: 1,5 – 95%) по-висока в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. В клинични проучвания тофацитиниб не е оценен при пациенти с изходни стойности на креатининов клирънс (изчислени по формулата на Cockcroft-Gault) под 40 ml/min (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Участниците с леко (Child Pugh A) и умерено (Child Pugh B) чернодробно увреждане имат съответно 3% и 65% по-висока AUC в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. В клинични проучвания тофацитиниб не е оценен при участници с тежко (Child Pugh C) чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4) или при пациенти с положителен резултат от скрининг за хепатит B или C.
Взаимодействия
Тофацитиниб не е инхибитор или индуктор на CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и не е инхибитор на UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,
UGT1A9 и UGT2B7). Тофацитиниб не е инхибитор на MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 или MRP при клинично значими концентрации.
Сравнение на ФК на таблетката с удължено освобождаване и на филмираната таблетка
Демонстрирана е биоеквивалентност (AUC и Сmax) между тофацитиниб 11 mg таблетки с удължено освобождаване, прилагани веднъж дневно и тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки, прилагани два пъти дневно.
Педиатрична популация
Фармакокинетика при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит
Популационният ФК анализ, базиран на резултатите за тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно и базиран на теглото еквивалентен тофацитиниб перорален разтвор два пъти дневно показва, че клирънсът и обемът на разпределение на тофацитиниб намаляват с понижаване на телесното тегло при пациенти с ЮИА. Наличните данни показват, че няма клинично значими разлики в експозицията на тофацитиниб (AUC) въз основа на възрастта, расата, пола, типа пациент или тежестта на заболяването на изходното ниво. Вариабилността между участниците (коефициент на вариация в проценти) на (AUC) на тофацитиниб е изчислена приблизително на 24%.
Фармацевтични данни - Xeljanz 5 mg
Ядро на таблетката
микрокристална целулоза лактоза монохидрат кроскармелоза натрий магнезиев стеарат
Филмово покритие
хипромелоза 6cP (E464) титанов диоксид (E171) лактоза монохидрат макрогол 3350 триацетин
FD&C синьо № 2/индигокармин алуминиев лак (E132) (само за дозировката от 10 mg)
FD&C синьо № 1/брилянтно синьо FCF алуминиев лак (E133) (само за дозировката от 10 mg)
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
XELJANZ 5 mg филмирани таблетки
Бутилки от HDPE със сушител силикагел и защитена от деца полипропиленова капачка, съдържащи 60 или 180 филмирани таблетки.
Блистери от алуминиево фолио/алуминиево фолио с покритие от PVC, съдържащи 14 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 56, 112 или 182 филмирани таблетки.
XELJANZ 10 mg филмирани таблетки
Бутилки от HDPE със сушител силикагел и защитена от деца полипропиленова капачка, съдържащи 60 или 180 филмирани таблетки.
Блистери от алуминиево фолио/алуминиево фолио с покритие от PVC, съдържащи
14 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 56, 112 или 182 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
K51.1: Улцерозен (хроничен) илеоколит,
K51.3: Улцерозен (хроничен) ректосигмоидит,
K51.5: Мукозен проктоколит,
K51.8: Други улцерозни колити,
K51.9: Улцерозен колит, неуточнен,
M05.0: Синдром на Felty,
M05.1: Ревматоидна болест със засягане на белия дроб (J99.0*),
M05.3: Ревматоиден артрит със засягане на други органи и системи,
M05.8: Други серопозитивни ревматоидни артрити,
M07.1: Инвалидизиращ артрит (L40.5ї),
M07.2: Псориатичен спондилит (L40.5ї),
M07.3: Други псориатични артропатии (L40.5ї),
M08.3: Юношески полиартрит (серонегативен),
M08.4: Юношески пауциартикуларен артрит,
M45.0: Анкилозира…