Austedo 36 mg - Prolonged-release tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Austedo 36 mg
Започването на лечение с Austedo и титрирането на дозата трябва да става под ръководството на лекар с опит в лечението на лекарствено индуцирани двигателни нарушения.
Дозировка
Дозирането на Austedo трябва да се определя индивидуално при всеки пациент на базата на адекватно намаляване на симптомите на късна дискинезия и на поносимостта.
Терапията трябва да започне при доза 12 mg веднъж дневно за една седмица. След това дозата трябва да се увеличи до 24 mg веднъж дневно за още една седмица. След втората седмица се препоръчва дозата да се титрира през седмични интервали с увеличения от 6 mg веднъж дневно на базата на намаляването на симптомите на късна дискинезия и на поносимостта. Счита се, че ефективният дозов диапазон е от 24 mg до 48 mg. Максималната препоръчителна доза е 48 mg.
При пациенти, получаващи силни CYP2D6 инхибитори или които са слаби CYP2D6 метаболизатори, дневната доза деутетрабеназин не трябва да надвишава 36 mg (вж. точки 4.5 и 5.2).
Решение за продължаване на лечението с деутетрабеназин трябва да се взема индивидуално за всеки пациент. Лечението може да продължи, докато се наблюдава терапевтична полза и докато пациентът понася лечението.
Лечението с деутетрабеназин може да бъде преустановено, без да е необходимо постепенно намаляване на дозата.
Пропуснати дози
Ако даден пациент пропусне да приеме дозите за по-малко от една седмица, лечението може да бъде възобновено при текущата доза. Ако даден пациент пропусне да приеме дозите за повече от една седмица, терапията с Austedo трябва да започне отново при доза 12 mg веднъж дневно.
Специални популации
Старческа възраст
Налични са ограничени данни от употребата на деутетрабеназин при пациенти на възраст
≥ 65 години. На базата на резултатите от популационния фармакокинетичен анализ не се налага коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Употребата на деутетрабеназин при пациенти с чернодробно увреждане е противопоказана (вж. точки 4.3 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Austedo в педиатричната популация за показанието късна дискинезия.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Таблетките с удължено освобождаване могат да се приемат със или без храна. За запазване на свойствата за удължено освобождаване таблетките трябва да се поглъщат цели с вода, без да се дъвчат, разтрошават или разделят.
Активното вещество се съдържа в неабсорбираща се обвивка, предназначена да освобождава активното вещество с контролирана скорост. Обвивката на таблетката се елиминира от организма. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че понякога може да забележат в изпражненията си нещо, което изглежда като таблетка.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Съпътстващо лечение с резерпин (вж. точка 4.5).
Съпътстващо лечение с моноаминооксидазни инхибитори (МАО-инхибитори) (вж. точка 4.5).
Съпътстващо лечение с други инхибитори на везикуларния моноаминен транспортер 2
(vesicular monoamine transporter 2, VMAT2) (вж. точка 4.5).
Депресия
Деутетрабеназин може да причини депресия или да влоши вече съществуваща депресия (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно за появата на такива нежелани реакции. Пациентите и обгрижващите ги лица трябва да бъдат информирани за рисковете и да бъдат инструктирани веднага да съобщават на техния лекар за всякакви притеснения, които имат. Ако депресията не отшуми, трябва да се обмисли преустановяване на лечението с деутетрабеназин.
Удължаване на QTc интервала
Деутетрабеназин може да удължи QTc интервала, но степента на удължаване на QTc интервала не е клинично значима, когато деутетрабеназин се прилага в рамките на препоръчителния дозов диапазон (вж. точка 5.1). Деутетрабеназин трябва да се прилага внимателно в комбинация с други лекарствени продукти, които удължават QTc интервала (вж. точка 4.5) и при пациенти с вроден синдром на удължен QT интервал, брадикардия, хипокалиемия, хипомагнезиемия или анамнеза за сърдечни аритмии.
Невролептичен малигнен синдром (НМС)
Съществува потенциален риск от НМС във връзка с лекарствени продукти, които понижават допаминергичната трансмисия (вж. точка 4.5). Основните симптоми на НМС са психични промени, ригидност, хипертермия, автономна дисфункция и повишени нива на креатининфосфокиназата. При съмнение за НМС лечението с деутетрабеназин трябва се преустанови незабавно и да се започне подходящо симптоматично лечение.
Акатизия, ажитация и безпокойство
Деутетрабеназин може да повиши риска от акатизия, ажитация и безпокойство при пациенти с късна дискинезия (вж. точка 4.8). Пациентите, получаващи деутетрабеназин, трябва да се проследяват за признаци и симптоми на безпокойство и ажитация, тъй като те може да са показателни за развитие на акатизия. Ако пациент развие акатизия по време на лечението с деутетрабеназин, дозата трябва да се намали; при някои пациенти може да се наложи преустановяване на терапията.
Сомнолентност
Сомнолентността е много честа дозолимитираща нежелана реакция на деутетрабеназин (вж. точка 4.8) и затова пациентите трябва да бъдат съветвани да внимават, когато шофират или работят с машини (вж. точка 4.7). Поради възможни адитивни ефекти пациентите трябва да бъдат съветвани да внимават и когато приемат други седативни продукти или алкохол в комбинация с деутетрабеназин (вж. точка 4.5).
Паркинсонизъм
Деутетрабеназин може да причини паркинсонизъм при пациенти с късна дискинезия (вж. точка 4.8). Ако пациент развие паркинсонизъм, дозата деутетрабеназин трябва да се намали и трябва да се обмисли преустановяване на лечението, ако събитието не отшуми.
Свързване с меланин-съдържащи тъкани
Тъй като деутетрабеназин или неговите метаболити се свързват с меланин-съдържащи тъкани (напр. кожа и очи), той може да кумулира в тези тъкани с течение на времето. Това увеличава възможността деутетрабеназин да причини токсичност в тези тъкани след продължителна
употреба. Клиничната значимост на свързването на деутетрабеназин с меланин-съдържащи тъкани е неизвестна.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка с удължено освобождаване, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Този лекарствен продукт съдържа сънсен жълто FCF и/или алура червено AC, които могат да причинят алергични реакции (вж. точка 2).
Резерпин
Деутетрабеназин и резерпин не трябва да се прилагат съпътстващо (вж. точка 4.3). Резерпин се свързва необратимо с VMAT2 и продължителността на неговия ефект е няколко дни. Трябва да изминат най-малко 20 дни след спиране на лечението с резерпин, преди да се започне лечение с деутетрабеназин. Предписващите лекари трябва да изчакат да се появи отново дискинезия преди приложение на деутетрабеназин, за да се помогне за намаляване на риска от предозиране и значимо изчерпване на серотонина и норадреналина в централната нервна система.
Моноаминооксидазни инхибитори (МАО-инхибитори)
Деутетрабеназин не трябва да се прилага в комбинация с МАО-инхибитор (напр. моклобемид, транилципромин, изокарбоксазид, селегилин, разагилин, сафинамид, линезолид) (вж.
точка 4.3). Трябва да изминат най-малко 14 дни след спиране на лечението с МАО-инхибитор, преди да се започне лечение с деутетрабеназин.
Други инхибитори на VMAT2
Деутетрабеназин не трябва да се прилага при пациенти, понастоящем приемащи други инхибитори на VMAT2 (напр. тетрабеназин) (вж. точка 4.3). Лечението с деутетрабеназин може да започне в деня след преустановяването на лечението с тетрабеназин при доза, която е почти наполовина от дневната доза тетрабеназин.
Лекарствени продукти, за които е известно, че намаляват допаминергичната трансмисия
Рискът от паркинсонизъм, НМС и акатизия може да се повиши от съпътстваща употреба на лекарствени продукти, които намаляват допаминергичната трансмисия (напр. халоперидол, хлорпромазин, метоклопрамид, зипрасидон, промазин) и затова се препоръчва да се подхожда внимателно (вж. точка 4.4).
Лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала
Деутетрабеназин може да удължи QTc интервала. Деутетрабеназин трябва да се прилага внимателно в комбинация с други лекарствени продукти, които удължават QTc интервала (вж. точка 4.4). Примери на лекарствени продукти, които удължават QTc интервала, включват: антиаритмични средства клас IA (напр. хинидин, дизопирамид) и клас III (напр. амиодарон, соталол), антипсихотици (напр. фенотиазинови производни, пимозид, халоперидол, дроперидол, зипрасидон), трициклични антидепресанти (напр. амитриптилин), селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (напр. циталопрам, есциталопрам), антимикробни средства (напр. флуорохинолони, триазолови производни (напр. вориконазол), еритромицин за интравенозно приложение, пентамидин, антималарийни лекарствени продукти) и антихистамини (напр. хидроксизин, мизоластин).
Алкохол и други седативни продукти
Съпътстващата употреба на алкохол и други седативни продукти не се препоръчва, тъй като те може да имат адитивни ефекти и да влошат седацията и сомнолентността (вж. точка 4.4).
Примери на седативни продукти включват бензодиазепини (напр. мидазолам, диазепам, лоразепам), антидепресанти (напр. миртазапин, амитриптилин, тразодон), антипсихотици (напр. прометазин, хлорпротиксен), опиоиди (напр. оксикодон, бупренорфин), антихистамини (напр. дифенхидрамин, дименхидринат) и централно действащи антихипертензивни средства (напр. клонидин, моксонидин).
Силни инхибитори на CYP2D6
Доказано е, че съпътстващата употреба на инхибитори на CYP2D6, като хинидин (антиаритмичен и антималариен лекарствен продукт) и пароксетин, флуоксетин и бупропион (антидепресанти), увеличава системната експозиция на активните дихидрометаболити на деутетрабеназин. В присъствието на силен инхибитор на CYP2D6 (пароксетин) системната експозиция на отделните активни метаболити се увеличава 1,9 пъти за деутериран
α-дихидротетрабеназин (dihydrotetrabenazine, HTBZ) и 6,5 пъти за деутериран β-HTBZ, което води до общо 3 пъти увеличение на активните метаболити - деутериран общ (α + β)-HTBZ (вж. точка 5.2). Може да се наложи намаляване на дозата на деутетрабеназин, когато се добави силен инхибитор на CYP2D6 при пациенти, поддържани на установена доза деутетрабеназин. Дневната доза деутетрабеназин не трябва да надвишава 36 mg при пациенти, приемащи силни инхибитори на CYP2D6 (вж. точка 4.2).
Леводопа и други допаминергични лекарствени продукти
Леводопа и други допаминергични лекарствени продукти (напр. прамипексол, ропинирол) може да намалят ефекта на деутетрабеназин. Трябва да се подхожда с повишено внимание, ако деутетрабеназин се прилага с леводопа и други допаминергични лекарствени продукти.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на деутетрабеназин при бременни жени.
Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
Austedo не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали деутетрабеназин или съответните метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с Austedo, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената
Фертилитет
Ефектът на деутетрабеназин върху фертилитета при хора и животни не е оценен. Пероралното приложение на деутетрабеназин при женски плъхове води до нарушение на естралния цикъл (вж. точка 5.3). При проучвания с тетрабеназин при животни продължителността на цикъла при женските животни се увеличава и се наблюдава забавяне на репродукцията.
Деутетрабеназин повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Деутетрабеназин може да причини сомнолентност и затова пациентите, лекувани с деутетрабеназин, трябва да бъдат съветвани да се въздържат от шофиране и работа с опасни машини, докато не са преминали на поддържаща доза и не са разбрали как им влияе лекарственият продукт (вж. точка 4.4).
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с деутетрабеназин, са сомнолентност (11%), диария, сухота в устата и умора (9% всяка). Сомнолентност може да възникне по-често в началото на лечението и да намалява в хода на лечението.
Най-сериозните нежелани реакции са депресия и дистимично разстройство (2%). Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции от клиничните проучвания и постмаркетинговия опит са представени съгласно системо-органната класификация по MedDRA. Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота се основават на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Следните нежелани реакции са установени при лечение с деутетрабеназин (вж. Таблица 1)
Таблица 1: Списък на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Чести | Инфекция на пикочните пътища |
| Назофарингит | ||
| Психични нарушения | Чести | Депресия* |
| Дистимично разстройство* | ||
| Тревожност | ||
| Безсъние | ||
| Ажитация** | ||
| Безпокойство** | ||
| Нарушения на нервната система | Много чести | Сомнолентност |
| Чести | Акатизия** | |
| Нечести | Паркинсонизъм | |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Диария |
| Запек | ||
| Сухота в устата | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Умора |
| Наранявания, отравяния иусложнения, възникнали в резултат на интервенции | Чести | Контузия |
*Предпочитаните термини „депресия“ и „дистимично разстройство“ са групирани при изчисляване на честотата.
**Предпочитаните термини „ажитация“, „безпокойство“ и „акатизия“ са групирани при изчисляване на честотата.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът при дози, по-високи от препоръчителната максимална дневна доза 48 mg, е ограничен. Изолирани случаи на предозиране на деутетрабеназин (до 240 mg на ден) са получени от постмаркетингови съобщения и от литературата. Най-често наблюдаваните симптоми са: сомнолентност, увеличаване на движенията, умора, ажитация и безпокойство, безсъние и суицидна идеация. Един допълнителен случай, съобщен в литературата, включва пациент, приемащ 720 mg, който получава токсична енцефалопатия, дискинезия и психомоторна хиперактивност.
В случай на симптоми, предполагащи предозиране, се препоръчва пациентът да се проследява за признаци и симптоми на нежелани събития и, ако се налага, да му бъде приложено подходящо симптоматично лечение. Винаги трябва да се има предвид възможното участие на множество лекарствени продукти.
Няма известен специфичен антидот. Малко вероятно е да има полза от форсирана диуреза и диализа.
Фармакологични свойства - Austedo 36 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на нервната система, ATC код:
N07XX16.
Механизъм на действие
Деутетрабеназин и основните циркулиращи метаболити (деутериран α-HTBZ и деутериран
β-HTBZ) са обратими инхибитори на VMAT2, водещи до намалено захващане на моноамините в синаптичните везикули и изчерпване на моноаминните резерви в допаминергичните области (напр. стриатума и кортекса) на мозъка (вж. точка 5.2 „Разпределение“). Макар че точният механизъм на действие, чрез който деутетрабеназин проявява ефектите си при лечението на късна дискинезия, е неизвестен, се смята, че той е свързан с ефекта на деутетрабеназин като средство, изчерпващо моноамините (като допамин, серотонин, норепинефрин и хистамин) от нервните окончания.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
При максималната препоръчителна доза деутетрабеназин не удължава QTc интервала до клинично значима степен. Един анализ експозиция-отговор по отношение на удължаването на QTc интервала от проучване, проведено при екстензивни, умерени или слаби метаболизатори на CYP2D6, показва, че клинично значим ефект може да се изключи при експозиции след дневни дози деутетрабеназин 24 и 48 mg.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на деутетрабеназин е оценена в две 12-седмични, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани изпитвания при възрастни пациенти с късна дискинезия с прояви на симптоми, неприятни за пациента или причиняващи функционално разстройство (n = 335).
Тези проучвания включват пациенти с абнормни движения в умерена или тежка степен на базата на Елемент 8 от скалата за оценка на абнормните неволеви движения (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) и общ скор от оценката на моторната функция по AIMS ≥ 6 (на базата на Елементи 1 до 7). Включените пациенти са с анамнеза за употреба на антагонист
на допаминовия рецептор (dopamine receptor antagonist, DRA) в продължение на най-малко
3 месеца (или 1 месец при пациенти на възраст 60 и повече години), психически стабилни и без промяна в психоактивните лекарства в продължение на най-малко 30 дни (45 дни за антидепресанти). Основните коморбидни заболявания включват шизофрения/шизоафективно разстройство (n = 207, 62 %), разстройство на настроението (n = 112, 33 %), други (неврологични, психични и стомашно-чревни заболявания; n = 15, 4 %) и липсващо (n =1,
< 1 %).
По отношение на едновременната употреба на DRA 75 % от пациентите са на установена доза DRA, докато 24,5 % не получават DRA на изходно ниво. Първичната крайна точка за ефикасност в изпитването е общият скор от оценката на моторната функция по AIMS (сумата от Елементи 1 до 7 при диапазон на скора от 0 до 28).
Проучване с фиксирани дози (AIM-TD - Проучване 1)
Проучване 1 е 12-седмично, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване с фиксирани дози при възрастни пациенти с късна дискинезия. Общо 222 пациенти са рандомизирани в едно от четири рамена: 12 mg деутетрабеназин на ден, 24 mg деутетрабеназин на ден, 36 mg деутетрабеназин на ден или плацебо, прилагани перорално. Проучването включва 4-седмичен период на увеличаване на дозата и 8-седмичен период на поддържащо лечение. Лечението с деутетрабеназин започва с дневна доза 12 mg, която се увеличава с 6 милиграма на едноседмични интервали до достигане на целевите фиксирани дневни дози 12 mg, 24 mg или 36 mg деутетрабеназин. Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходно ниво са сравними между рамената в проучването. Пациентите са със средна възраст 57 години (диапазон: 21 до 81 години), 24 % са на възраст 65 и повече години, 48 % са от мъжки пол и 79 % са от европеидната раса.
Деутетрабеназин показва статистически и клинично значимо подобрение в общия скор по AIMS от изходно ниво в сравнение с плацебо при рамената на 24 mg и 36 mg (вж. Таблица 2). Ефектът възниква още от седмица 2 и се задържа през периода на лечение (вж. Фигура 1).
Таблица 2: Подобрение в общия скор по AIMS при Проучване 1
| Крайна точка за ефикасност | Плацебо(n=58) | Деутетрабеназин12 mg/ден(n=60) | Деутетрабеназин24 mg/ден(n=49) | Деутетрабеназин36 mg/ден(n=55) |
| Общ скор по AIMS | ||||
| Среден скор на изходно ниво (SD) | 9,5 (2,71) | 9,6 (2,40) | 9,4 (2,93) | 10,1 (3,21) |
| LS средна стойност на промяната от изходно ниво (SE) | -1,4 (0,41) | -2,1 (0,42) | -3,2 (0,45) | -3,3 (0,42) |
| Ефект от лечението (95 % CI) | -0,7 (-1,84; 0,42) | -1,8 (-3,00; -0,63) | -1,9 (-3,09; -0,79) | |
| p-стойност | 0,001* | |||
LS средна стойност = средна стойност, изчислена по метода на най-малките квадрати (Least-squares); SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; CI = 2-странен 95 %-ен доверителен интервал
* коригирана за множественост p-стойност за разликата спрямо плацебо, статистически значима
Фигура 1: Средна промяна от изходно ниво в общия скор по AIMS при Проучване 1
Проучване с променливи дози (ARM-TD - Проучване 2)
Проучване 2 е 12-седмично, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване с променливи дози при възрастни с късна дискинезия. Общо 113 пациенти получават дневни дози плацебо или деутетрабеназин, като лечението започва с доза 12 mg на ден и се дава възможност за увеличения на дневната доза с 6 mg през едноседмични интервали до постигане на адекватен контрол на дискинезията, възникване на клинично значима нежелана реакция или достигане на максималната дневна доза 48 mg деутетрабеназин. Проучването включва 6-седмичен период на титриране на дозата и 6-седмичен период на поддържащо лечение. Пациентите са със средна възраст 55 години (диапазон: 25 до 75 години), 14 % са на възраст 65 и повече години, 48 % са от мъжки пол и 70 % са от европеидната раса.
Средната доза деутетрабеназин в края на лечението е 38,3 mg на ден. Деутетрабеназин показва статистически и клинично значимо подобрение в общия скор по AIMS от изходно ниво в сравнение с плацебо (вж. Таблица 3).
Таблица 3: Подобрение в общия скор по AIMS при Проучване 2
| Крайна точка за ефикасност | Плацебо(n=57) | Деутетрабеназин 12 mg/ден – 48 mg/ден(n=56) |
| Общ скор по AIMS | ||
| Среден скор на изходно ниво (SD) | 9,6 (3,78) | 9,7 (4,14) |
| LS средна стойност на промяната от изходно ниво (SE) | -1,6 (0,46) | -3,0 (0,45) |
| Ефект от лечението (95 % CI) | -1,4 (-2,6; -0,2) | |
| p-стойност | 0,0188* | |
LS средна стойност = средна стойност, изчислена по метода на най-малките квадрати (Least-squares); SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; CI = 2-странен 95 %-ен доверителен интервал
* Коригирана за множественост p стойност за разликата спрямо плацебо, статистически значима
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с деутетрабеназин във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на късна дискинезия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Сред перорално приложение деутетрабеназин претърпява бърз и екстензивен чернодробен метаболизъм до неговите активни метаболити - деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ, което води до ниски плазмени концентрации на деутетрабеназин в сравнение с тези на активните метаболити.
Абсорбция
След перорално приложение на деутетрабеназин степента на абсорбция е най-малко 80 %. При многократно прилагане пикови плазмени концентрации на деутетрабеназин и неговите активни метаболити (деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ) се достигат в рамките на
3 часа, последвано от продължително плато за няколко часа, което дава възможност за
24-часови интервали на прилагане. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Разпределение
Свързването на деутетрабеназин, деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ с протеини в човешка плазма е съответно 82 %, 57 % и 49 %, без преференциално свързване на общата радиоактивност с клетъчните компоненти на човешка кръв след приложение на
14C-деутетрабеназин.
Единична доза 14C-деутетрабеназин или 14C-тетрабеназин, приложена на плъхове при количествено проучване с авторадиография на цяло тяло, показва подобни съотношения в кръвта спрямо мозъка. Резултатите от проучванията с ПЕТ-сканиране при хора показват, че след интравенозно инжектиране на 11C-тетрабеназин или α-HTBZ радиоактивността се разпределя бързо в мозъка, с най-голямо свързване в стриатума и най-ниско свързване в кортекса. Не са провеждани проучвания с деутетрабеназин с ПЕТ-сканиране при хора.
На базата на популационно фармакокинетично моделиране, след перорално приложение, привидните обеми на разпределение (Vc/F) за деутетрабеназин, деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ са съответно 13 700 l, 490 l и 860 l.
Биотрансформация
Проучвания in vitro с използване на човешки чернодробни микрозоми показват, че деутетрабеназин преминава екстензивна биотрансформация, главно чрез карбонилредуктаза, до неговите активни метаболити, деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ, които впоследствие се метаболизират предимно чрез CYP2D6, с малко участие на CYP1A2 и CYP3A4/5, като се образуват няколко второстепенни метаболита.
Деутетрабеназин и неговите активни метаболити не инхибират и не индуцират CYP ензимите, проучени in vitro при клинично значими концентрации.
Елиминиране
При проучване за баланс на масите при шестима здрави участници 75 % до 86 % от дозата деутетрабеназин се екскретира в урината, а възстановяването на радиоактивността във фекалиите представлява 8 % до 11 % от дозата. Уринната екскреция на деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ представлява по-малко от 10 % от приложената доза. Сулфатните и глюкуронидните конюгати на деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ, както и продуктите на оксидативния метаболизъм, представляват по-голямата част от метаболитите в урината.
На базата на популационно фармакокинетично моделиране, след перорално приложение, за деутетрабеназин, деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ стойностите на привидния клирънс (CL/F) са 11,750 l/h, 67 l/h и 260 l/h; времето на полуживот е съответно 11,4 h, 11 h и 8,2 h.
Деутетрабеназин и неговите активни метаболити не са субстрати или инхибитори на човешките транспортери, локализирани предимно в черния дроб, червата, централната нервна система (ЦНС) и бъбреците, които са проучени in vitro при клинично значими концентрации.
Линейност/нелинейност
Дозова пропорционалност е наблюдавана в дозовия диапазон 12 mg до 48 mg.
Специални популации
На базата на популационни фармакокинетични анализи няма забележим ефект на пола, расата или възрастта (18-64 години) върху фармакокинетиката на деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ.
Налични са ограничени фармакокинетични данни за пациенти на възраст 65-74 години (прибл. 9 % от пациентите) и 75-84 години (прибл. 1 % от пациентите). Липсват данни за тези на възраст над 85 години. Следователно не могат да бъдат направени окончателни фармакокинетични заключения за пациенти на възраст над 65 години.
Повечето пациенти са с телесно тегло 50 kg до < 120 kg и само ограничен брой пациенти с телесно тегло < 50 kg или ≥ 120 kg са включени в клиничните изпитвания. Популационните фармакокинетични анализи прогнозират по-високи експозиции на деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ при пациенти с по-малко телесно тегло и по-ниски експозиции при пациенти с по-голямо телесно тегло, обаче няма установена корелация на телесното тегло с индивидуалния отговор, както е измерено чрез промяната в общия скор по AIMS на седмица 12 от лечението.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани клинични проучвания за оценка на ефекта на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ. На базата на популационни фармакокинетични анализи ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетичните експозиции на деутериран общ (α+β)-HTBZ е незначим. Тъй като основният път на елиминиране на активните метаболити не е бъбречен, малко вероятно е пациенти с някаква степен на бъбречно увреждане да бъдат изложени на прекалено високи концентрации деутетрабеназин и неговите активни метаболити.
Чернодробно увреждане
Ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на деутетрабеназин и неговите активни метаболити не е проучен. Тъй като деутетрабеназин се метаболизира екстензивно в черния дроб и поради възможното увеличаване на системната експозиция, употребата на деутетрабеназин при пациенти с чернодробно увреждане е противопоказана (вж. точка 4.3).
Слаби метаболизатори на CYP2D6
Въпреки че фармакокинетиката на деутетрабеназин и неговите метаболити не е систематично оценена при пациенти без експресия на лекарствометаболизиращия ензим CYP2D6, данните при здрави участници, които са слаби метаболизатори на CYP2D6, показват, че експозицията на деутериран α-HTBZ и деутериран β-HTBZ ще бъде увеличена по същия начин, както при приема на силни CYP2D6 инхибитори (максималната експозиция се увеличава 2 пъти, а общата експозиция - приблизително 4 пъти) (вж. точки 4.2 и 4.5).
Фармацевтични данни - Austedo 36 mg
Ядро на таблетката
Бутилхидроксианизол (E 320)
Бутилхидрокситолуен (E 321)
Макрогол, високомолекулен 200K
Макрогол, високомолекулен 5000K Хипромелоза 2910
Натриев хлорид
Алура червено AC (E 129) Магнезиев стеарат Целулозен ацетат Макрогол 3350 Хидроксипропилцелулоза
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E 171) Макрогол 3350
Талк
Austedo 12 mg
Индигокармин (E 132)
Austedo 24 mg
Индигокармин (E 132) Алура червено AC (E 129) Austedo 30 mg
Сънсет жълто FCF (E 110)
Austedo 36 mg
Индигокармин (E 132) Сънсет жълто FCF (E 110) Алура червено AC (E 129) Austedo 42 mg
Сънсет жълто FCF (E 110) Алура червено AC (E 129) Austedo 48 mg
Алура червено AC (E 129)
Печатно мастило
Шеллак
Железен оксид, черен (E 172)
Пропиленгликол
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg таблетки с удължено освобождаване (опаковка за започване на лечение)
2 години
Austedo 24 mg таблетки с удължено освобождаване (опаковка за поддържащо лечение)
3 години
Austedo 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg таблетки с удължено освобождаване (опаковки за поддържащо лечение)
2 години
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg таблетки с удължено освобождаване (опаковка за започване на лечение)
Да не се съхранява над 30 °C.
Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg таблетки с удължено освобождаване (опаковки за поддържащо лечение)
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
Блистери от PVC/PCTFE/PVC-алуминий
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg таблетки с удължено освобождаване (опаковка за започване на лечение)
Опаковка от 42 таблетки с удължено освобождаване, съдържаща две карти тип „портфейл“, една с 21 (7 × 12 mg, 7 × 24 mg, 7 × 30 mg) и още една с 21 (7 × 36 mg, 7 × 42 mg, 7 × 48 mg) таблетки с удължено освобождаване.
Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg таблетки с удължено освобождаване (опаковки за поддържащо лечение)
Опаковки от 28 и 84 таблетки с удължено освобождаване.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.