Balversa 5 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Balversa 5 mg
Balversa като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен уротелен карцином (УК) с чувствителни генетични промени на FGFR3, които преди това са получили поне една линия на терапия, съдържаща инхибитор на PD-1 или PD-L1, в условията на лечение на нерезектабилен или метастатичен карцином (вж. точка 5.1).
Лечението с Balversa трябва да се започне и контролира от лекар с опит в използването на противоракови терапии.
Преди да започне да прилага Balversa, лекарят трябва да има потвърждение за чувствителна(ни) промяна(ени) в ген FGFR3 (вж. точка 5.1), оценена чрез медицинско изделие за in vitro диагностика (IVD) с CE маркировка със съответното предназначение. Ако IVD с CE маркировка не е налично, трябва да се използва алтернативен валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната начална доза Balversa е 8 mg перорално веднъж дневно.
Тази доза трябва да се поддържа и нивото на серумните фосфати трябва да се изследва между 14 и 21 дни след започване на лечението. Повишете дозата до 9 mg веднъж дневно, ако нивото на серумните фосфати е <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l) и няма свързана с лекарството токсичност. Ако нивото на фосфати е 9,0 mg/dl или по-високо, следвайте съответните указания за промяна на дозата в таблица 2.След ден 21 нивото на серумните фосфати не трябва да се използва при вземане на решение за възходящо титриране на дозата.
Ако се появи повръщане по всяко време след приема на Balversa, следващата доза трябва да се приеме на следващия ден.
Продължителност на лечението
Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или до появата на неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза Balversa, тя може да се приеме възможно най-скоро. На следващия ден трябва да се възобнови редовната дневна схема на прилагане на Balversa. Не трябва да се приемат допълнителни таблетки, за да се компенсира пропуснатата доза.
Намаление на дозата и овладяване на нежеланите реакции
За препоръчителната схема на намаление на дозата вижте Таблици от 1 до 5.
Таблица 1: Схема на намаление на дозата на Balversa
| Доза | 1-вонамаление на дозата | 2-ронамаление на дозата | 3-тонамаление на дозата | 4-тонамаление на дозата | 5-тонамаление на дозата |
| 9 mg (напр. три таблетки от3 mg) | 8 mg (напр. дветаблетки от 4 mg) | 6 mg (дветаблетки от 3 mg) | 5 mg (еднатаблетка от 5 mg) | 4 mg (еднатаблетка от 4 mg) | Спиране |
| 8 mg (напр. две таблетки от4 mg) | 6 mg (дветаблетки от 3 mg) | 5 mg (еднатаблетка от 5 mg) | 4 mg (еднатаблетка от 4 mg) | Спиране | |
Овладяване на хиперфосфатемията
Хиперфосфатемията е очакван преходен фармакодинамичен ефект на инхибиторите на FGFR (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1). Фосфатните концентрации трябва да се определят преди първата доза и след това да се проследяват ежемесечно. При повишени фосфатни концентрации при пациенти, лекувани с Balversa, трябва да се следват указанията за промяна на дозата в
Таблица 2. При трайно повишени фосфатни концентрации при необходимост трябва да се помисли за добавяне на свързващо фосфатите средство, което не съдържа калций (напр. севеламер карбонат) (вж. Таблица 2).
Таблица 2: Препоръчителни промени на дозата въз основа на концентрациите на серумните фосфати при употреба на Balversa след възходящо титриране
| Концентрация на серумните фосфати | Лечение с Balversa |
| При концентрация на фосфатите ≥5,5 mg/dl (1,75 mmol/l) ограничете приема на фосфати до600-800 mg/ден. | |
| <6,99 mg/dl(<2,24 mmol/l) | Продължете лечението с Balversa при досегашната доза. |
| 7,00-8,99 mg/dl(2,25-2,90 mmol/l) | Продължете лечението с Balversa.Започнете приложението на свързващо фосфатите средство с храната, докато нивото на фосфатите стане <7,00 mg/dl.Трябва да се намали дозата при поддържане на ниво на серумните фосфати ≥7,00 mg/dl за период от 2 месеца или при наличие на допълнителни нежелани събития илидопълнителни електролитни нарушения, свързани с продължителна хиперфосфатемия. |
| 9,00-10,00 mg/dl(2,91-3,20 mmol/l) | Спрете лечението с Balversa, докато нивото на серумните фосфати се върне до <7,00 mg/dl (препоръчва се ежеседмично изследване).Започнете да прилагате свързващо фосфатите средство с храната, докато нивото на серумните фосфати се върне до<7,00 mg/dl.Възобновете лечението със същото дозово ниво (вж. Таблица 1).Трябва да се намали дозата при поддържане на ниво на серумните фосфати от ≥9,00 mg/dl за период от 1 месец или при наличие на допълнителни нежелани събития или допълнителни електролитни нарушения, свързани спродължителна хиперфосфатемия. |
| >10,00 mg/dl(>3,20 mmol/l) | Спрете лечението с Balversa, докато нивото на серумните фосфати се върне до <7,00 mg/dl (препоръчва се ежеседмично изследване).Възобновете лечението при първото намалено дозово ниво (вж. Таблица 1).Ако нивото на серумните фосфати се задържи ≥10,00 mg/dl за>2 седмици, приемът на Balversa трябва да се преустанови окончателно.Медикаментозно лечение на симптомите според клиничната необходимост (вж. точка 4.4). |
| Значителна промяна на бъбречната функция в сравнение с изходното ниво или хипокалциемиястепен 3, дължаща се на хиперфосфатемия. | Balversa трябва да се преустанови окончателно. Медикаментозно лечение според клиничната необходимост. |
Лечение на нарушения на очите
Лечението с Balversa трябва да се преустанови или да се промени въз основа на свързаната с ердафитиниб токсичност, както е описано в Таблица 3.
Таблица 3: Указания за овладяване на нарушения на очите при употреба на Balversa
| Степенуване на тежестта | Дозиране на Balversa |
| Степен 1 | Насочете пациента за офталмологичен преглед (ОП). Ако не може |
| Без симптоми или с | да бъде извършен ОП в рамките на 7 дни, спрете употребата на |
| леки симптоми; само | Balversa до извършването му. |
| клинично или | Ако при ОП няма данни за очна токсичност, продължете лечението |
| диагностично | с Balversa със същата доза. |
| наблюдение, или | Ако диагнозата, поставена при ОП, е кератит или нарушение на |
| отклонение при тест с | ретината (напр. CSRa), спрете приема на Balversa до отзвучаване. |
| решетката на Аmsler. | Ако състоянието е обратимо 4 седмици след ОП, продължете със |
| следващата по-ниска доза. | |
| При възобновяване на лечението с Balversa наблюдавайте за | |
| рецидив на всеки 1-2 седмици в продължение на един месец и | |
| според клиничната необходимост след това. Обмислете повторно | |
| възходящо титриране, ако няма рецидив. | |
| Степен 2 | Незабавно спрете Balversa и насочете пациента за ОП. |
| Умерена; | Ако няма данни за очна токсичност, след отзвучаване подновете |
| ограничаване на | терапията с ердафитиниб при следващото по-ниско дозово ниво. |
| подходящите за | Ако проблемът отзвучи (пълно отзвучаване или стабилизиране и |
| възрастта дейности с | безсимптомност) в рамките на 4 седмици след ОП, възобновете |
| използване на | лечението с Balversa при следващото по-ниско дозово ниво. |
| инструменти в | При възобновяване на лечението с Balversa, наблюдавайте за |
| ежедневието (ADL). | рецидив на всеки 1 до 2 седмици в продължение на един месец, а |
| след това според клиничната необходимост. | |
| Степен 3 | Незабавно спрете лечението с Balversa и насочете пациента за ОП. |
| Тежка или медицински | Ако състоянието отзвучи (пълно отзвучаване или стабилизиране и |
| значима, но не | безсимптомност) в рамките на 4 седмици, приемът на Balversa може |
| непосредствено | да се възобнови с 2 нива на дозата по-ниско. |
| застрашаваща | При възобновяване на лечението с Balversa, наблюдавайте за |
| зрението; | рецидив на всеки 1 до 2 седмици в продължение на един месец, а |
| ограничаваща | след това според клиничната необходимост. |
| полагането на грижи | Обмислете окончателно преустановяване на лечението с Balversa |
| за себе си ADL. | при рецидив. |
| Степен 4 | Преустановете окончателно лечението с Balversa. |
| Последици, | Наблюдавайте до пълното отзвучаване или стабилизиране. |
| застрашаващи | |
| зрението; слепота | |
| (20/200 или по-лош | |
| резултат). |
a CSR-централна серозна ретинопатия, вж. точка 4.4
Промени на ноктите, кожата и лигавиците
При лечение с Balversa са наблюдавани промени на ноктите, кожата и лигавиците. Лечението с Balversa трябва да бъде преустановено или променено въз основа на свързаната с ердафитиниб токсичност, както е описано в Таблица 4.
Таблица 4: Препоръчителни промени в дозата при нежелани реакции от страна на ноктите, кожата и лигавиците при употреба на Balversa
| Тежест на нежеланата реакция | Balversa |
| Нарушение на ноктите | Дозиране на Balversa |
| Степен 1 | Продължете лечението с Balversa в досегашната доза. |
| Степен 2 | Спрете Balversa с повторна оценка след 1-2 седмици.При първа поява и отзвучаване до степен ≤ 1 или до изходно ниво в рамките на 2 седмици, започнете отново със същата доза.Ако събитието се повтори или са необходими повече от2 седмици, за да отзвучи до степен ≤ 1 или до изходното ниво, след това започнете отново със следващата по-ниска доза. |
| Степен 3 | Спрете лечението с Balversa с повторна оценка на клиничното състояние след 1-2 седмици.Когато отзвучи до степен ≤ 1 или до изходното ниво, започнете отново със следващата по-ниска доза. |
| Степен 4 | Спрете лечението с Balversa. |
| Сухота на кожата и кожна токсичност | |
| Степен 1 | Продължете лечението с Balversa в досегашната доза. |
| Степен 2 | Продължете лечението с Balversa в досегашната доза. |
| Степен 3 | Спрете лечението с Balversa (в продължение на до 28 дни), като всяка седмица правите повторна оценка на клиничното състояние.Когато отзвучи до степен ≤ 1 или до изходното ниво, започнете отново със следващата по-ниска доза. |
| Степен 4 | Спрете лечението с Balversa. |
| Орален мукозит | |
| Степен 1 | Продължете лечението с Balversa в досегашната доза. |
| Степен 2 | Спрете лечението с Balversa, ако пациентът има други съпътстващи нежелани реакции от степен 2, свързани с ердафитиниб.Спрете лечението с Balversa, ако при пациента симптомите не се овладяват повече от седмица.Ако лечението с Balversa е спряно, направете повторна оценка след 1-2 седмици.Ако това е първата проява на токсичност и тя отзвучи до степен ≤ 1 или до изходно ниво в рамките на 2 седмици, започнете отново със същата доза.Ако събитието се повтори или са необходими повече от2 седмици, за да отзвучи до степен ≤ 1 или до изходното ниво, тогава започнете отново със следващата по-ниска доза. |
| Степен 3 | Спрете лечението с Balversa с повторна оценка на клиничното състояние след 1-2 седмици.Когато отзвучи до степен ≤ 1 или до изходното ниво, започнете отново със следващата по-ниска доза. |
| Степен 4 | Спрете лечението с Balversa. |
| Сухота в устата | |
| Степен 1 | Продължете лечението с Balversa в досегашната доза. |
| Степен 2 | Продължете лечението с Balversa в досегашната доза. |
| Степен 3 | Спрете лечението с Balversa (в продължение на до 28 дни), като всяка седмица правите повторна оценка на клиничното състояние.Когато отзвучи до степен ≤ 1 или до изходното ниво, започнете отново със следващата по-ниска доза. |
Таблица 5: Препоръчителни промени в дозата при други нежелани реакции при употреба на Balversa
| Други нежелани реакцииa | |
| Степен 3 | Спрете лечението с Balversa до отзвучаване на токсичността достепен 1 или до изходното ниво, след това може да подновите лечението с Balversa със следващата по-ниска доза. |
| Степен 4 | Преустановете окончателно. |
a Степенуване за коригиране на дозата с използване на Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (NCI CTCAEv5.0).
Специални популации
Бъбречно увреждане
Въз основа на популационните фармакокинетични (ФК) анализи не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Няма данни от употребата на Balversa при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане. При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане трябва да се обмисли алтернативно лечение (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Има ограничени данни от употребата на Balversa при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане трябва да се обмисли алтернативно лечение (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Специално коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст не се счита за необходимо (вж. точка 5.2).
Има ограничени данни при пациенти на възраст над 85 години. Педиатрична популация
Няма съответна употреба на ердатифиниб в педиатричната популация за лечение на уротелен карцином. Безопасността и ефикасността на ердафитиниб при педиатрични пациенти (на възраст <18 години) не са установени. Наличните понастоящем данни за безопасност са описани в точка 4.8.
Начин на приложение
Balversa е за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели със или без храна по едно и също време всеки ден.
Употребата на грейпфрут или севилски портокали по време на приема на Balversa трябва да се избягва поради силното инхибиране на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Нарушения на очите
Преди започване на лечението с Balversa трябва да се извърши първоначален офталмологичен преглед, включващ тест с решетката на Аmsler, фундоскопия, зрителна острота и, ако е възможно, оптична кохерентна томография (ОКТ).
Balversa може да причини нарушения на очите, включително централна серозна ретинопатия (CSR) (групов термин, включващ отлепване на пигментния епител на ретината (RPED)), което води до дефект на зрителното поле (вж. точки 4.7 и 4.8). Общата честота на централна серозна ретинопатия е по-висока при пациенти на възраст ≥65 години (33,3%) в сравнение с пациенти на възраст <65 години (28,8%). Случаи на RPED се съобщават по-често при пациенти на възраст ≥65 години (6,3%) в сравнение с пациенти на възраст <65 години (2,1%). Препоръчва се внимателно клинично наблюдение при пациенти на възраст 65 и повече години, както и при пациенти, които имат клинично значими очни заболявания, като нарушения на ретината, включително, но не само, централна серозна ретинопатия, дегенерация на макулата/ретината, диабетна ретинопатия и предишно отлепване на ретината (вж. точка 4.8).
Симптоми на сухо око се появяват при 16,7% от пациентите по време на лечението с Balversa, като при 0,3% от пациентите те са от степен 3 или 4 (вж. точка 4.8). Всички пациенти трябва да получават профилактика за сухота или лечение на очите с вещества, които облекчават дразненето и възпалението в очите (например изкуствени сълзи, хидратиращи или лубрикантни гелове или мази) най-малко на всеки 2 часа през времето на бодърстване. Тежката сухота в очите, свързана с лечението, трябва да бъде оценена от офталмолог.
Извършвайте ежемесечни офталмологични прегледи, включително тест с решетката на Аmsler, през първите 4 месеца от лечението и на всеки 3 месеца след това, както и спешно по всяко време при симптоми, свързани със зрението (вж. точка 4.2). Ако се наблюдават някакви отклонения, следвайте указанията за лечение, посочени в Таблица 3. Офталмологичният преглед трябва да включва оценка на зрителната острота, изследване с шлицова лампа, фундоскопия и оптична кохерентна томография. Пациентите, които подновяват лечението с Balversa след очно нежелано събитие, трябва да се наблюдават внимателно, включително с клинични офталмологични прегледи.
Лечението с Balversa трябва да се спре при поява на CSR и окончателно да се преустанови, ако тя не отзвучи в рамките на 4 седмици или ако е от степен 4 по тежест. При очни нежелани реакции следвайте указанията за промяна на дозата (вж. точка 4.2 „Лечение на нарушения на очите“).
Хиперфосфатемия
Balversa може да причини хиперфосфатемия. Продължителната хиперфосфатемия може да доведе до минерализация на меките тъкани, кожна калциноза, неуремична калцифилаксия, хипокалциемия, анемия, вторичен хиперпаратиреоидизъм, мускулни крампи, гърчова активност, удължаване на QT интервала и аритмии. Съобщава се за хиперфосфатемия рано по време на лечението с Balversa, като повечето събития се появяват през първите 3-4 месеца, а събития от степен 3 - през първия месец.
Следете за хиперфосфатемия през цялото време на лечението. Приемът на фосфати с храната (600-800 mg дневно) трябва да се ограничи и едновременната употреба на средства, които могат да повишат серумните нива на фосфатите, трябва да се избягва при нива на фосфатите в серума ≥5,5 mg/dl (вж. точка 4.2). Не се препоръчва добавяне на витамин D при пациенти, получаващи ердафитиниб, поради потенциалния принос за повишаване на серумните нива на фосфати и калций.
Ако серумните фосфати са над 7,0 mg/dl, помислете за добавяне на перорално свързващо фосфатите средство до възстановяване на нивото на серумните фосфати до <7,0 mg/dl.
Обмислете спиране на лечението, намаляване на дозата или окончателно преустановете приема
на Balversa в зависимост от продължителността и тежестта на хиперфосфатемията съгласно Таблица 2 (вж. точка 4.2).
Употреба на продукти, за които е известно, че удължават QT интервала
Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Balversa с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, или с лекарствени продукти, които могат да предизвикат torsades de pointes, като антиаритмични лекарствени продукти клас IA (например хинидин, дизопирамид) или клас III (например амиодарон, соталол, ибутилид), макролидни антибиотици, SSRI (напр. циталопрам, есциталопрам), метадон, моксифлоксацин и антипсихотици (напр. халоперидол и тиоридазин).
Хипофосфатемия
По време на лечението с Balversa може да възникне хипофосфатемия. Серумното ниво на фосфатите трябва да се проследява по време на лечението с ердафитиниб и при прекъсването му. Ако нивото на серумните фосфати спадне под нормата, фосфатопонижаващата терапия и ограниченията на фосфатите в храната (ако е приложимо) трябва да се прекратят. Тежката хипофосфатемия може да се прояви с обърканост, гърчове, огнищни неврологични находки, сърдечна недостатъчност, дихателна недостатъчност, мускулна слабост, рабдомиолиза и хемолитична анемия. За промяна на дозата вижте точка 4.2. Реакциите на хипофосфатемия са от степен 3-4 при 1,0% от пациентите.
Нарушения на ноктите
Нарушения на ноктите, включително онихолиза, промяна в цвета на ноктите и паронихия, може да се появят много често при лечение с Balversa (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на токсичност на ноктите. Пациентите трябва да се посъветват относно превантивно лечение, като например добри хигиенни практики, укрепващо средство за нокти, отпускано без рецепта, ако е необходимо, и да се наблюдават за признаци на инфекция. Лечението с Balversa трябва да се прекрати или промени въз основа на токсичност, свързана с ердафитиниб, както е описано в Таблица 4.
Кожни нарушения
Кожни нарушения, включително суха кожа, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES), алопеция и сърбеж, може да се появят много често при лечение с Balversa (вж.
точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават и да им се предоставят поддържащи грижи, като например избягване на ненужно излагане на слънчева светлина и прекомерна употреба на сапун и къпане. Пациентите трябва да използват редовно овлажняващи продукти и да избягват парфюмирани продукти. Лечението с Balversa трябва да се преустанови или модифицира въз основа на свързаната с ердафитиниб токсичност, както е описано в Таблица 4.
Реакции на фоточувствителност
Трябва да се внимава с излагането на слънце чрез носене на защитно облекло и/или използване на слънцезащитни продукти поради потенциалния риск от реакции на фототоксичност, свързани с лечението с Balversa.
Нарушения на лигавиците
Стоматит и сухота в устата може да се възникват много често при лечение с Balversa (вж.
точка 4.8). Пациентите трябва да се посъветват да потърсят лекарска помощ, ако симптомите се влошат. Пациентите трябва да се наблюдават и да им се предоставят поддържащи грижи, като например добра хигиена на устната кухина, изплакване на устата със сода за хляб 3 или 4 пъти дневно при необходимост и избягване на пикантни и/или кисели храни. Лечението с Balversa трябва да се преустанови или модифицира въз основа на свързаната с ердафитиниб токсичност, както е описано в Таблица 4.
Лабораторни изследвания
При пациенти, получаващи Balversa, се съобщава за повишаване на креатинина, хипонатриемия, повишаване на трансаминазите и анемия (вж. точка 4.8). По време на
лечението с Balversa трябва редовно да се изследва пълна кръвна картина и биохимия, за да се проследят тези промени.
Репродуктивна токсичност и токсичност за развитието
Въз основа на механизма на действие и находките при проучвания за репродукцията при животни, ердафитиниб е ембриотоксичен и тератогенен (вж. точка 5.3). Бременните жени трябва да се уведомят за потенциалния риск за фетуса. Пациентките с репродуктивен потенциал трябва да се посъветват да използват високоефективна контрацепция преди и по време на лечението, както и в продължение на 1 месец след последната доза (вж. точка 4.6). Пациентите от мъжки пол трябва да се посъветват да използват ефективна контрацепция (напр. кондом) и да не даряват или съхраняват сперма по време на лечението и в продължение на
1 месец след последната доза Balversa (вж. точка 4.6).
Препоръчва се провеждане на тест за бременност с високочувствителен метод при жени с репродуктивен потенциал преди започване на лечението с Balversa.
Комбинация със силни или умерени инхибитори на CYP2C9 или CYP3A4
Едновременната употреба на Balversa с умерени инхибитори на CYP2C9 или силни инхибитори на CYP3A4 изисква коригиране на дозата (вж. точка 4.5).
Комбинация със силни или умерени индуктори на CYP3A4
Едновременната употреба на Balversa със силни индуктори на CYP3A4 не се препоръчва. Едновременната употреба на Balversa с умерени индуктори на CYP3A4 изисква коригиране на дозата (вж. точка 4.5).
Комбинация с хормонални контрацептиви
Едновременното приложение на Balversa може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви. Пациентките, използващи хормонални контрацептиви, трябва да бъдат посъветвани да използват алтернативен контрацептив, който не се повлиява от ензимни индуктори (напр. нехормонално вътрематочно устройство) или допълнителна нехормонална контрацепция (напр. кондом) по време на лечението и до 1 месец след последната доза Balversa (вж. точки 4.5 и 4.6).
Помощни вещества с известно действие
Всяка филмирана таблетка съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg), т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на други лекарствени продукти върху Balversa
Умерени инхибитори на CYP2C9 или силни инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение с умерен инхибитор на CYP2C9 или силен инхибитор на CYP3A4 увеличава експозицията на ердафитиниб и може да доведе до повишена токсичност, свързана с лекарството. Средните съотношения на ердафитиниб (90% CI) за Cmax и AUC∞ са съответно 121% (99,9; 147) и 148% (120, 182), когато се прилага едновременно с флуконазол, умерен инхибитор на CYP2C9 и CYP3A4, в сравнение със самостоятелно приложение на ердафитиниб. Cmax на ердафитиниб е 105% (90% CI: 86,7; 127), а AUC∞ е 134% (90% CI: 109, 164), когато се прилага едновременно с итраконазол, силен инхибитор на CYP3A4 и P-gp, в сравнение с ердафитиниб самостоятелно. Обмислете употребата на алтернативни средства без или с минимален потенциал за ензимно инхибиране. Ако Balversa се прилага едновременно с умерен инхибитор на CYP2C9 или силен инхибитор на CYP3A4 (като итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол, церитиниб, кларитромицин, телитромицин, елвитегравир, ритонавир, паритапревир, саквинавир, нефазодон, нелфинавир, типранавир, лопинавир, амиодарон, пиперин), намалете дозата на Balversa до следващата по-ниска доза въз основа на поносимостта (вж. точка 4. 2). Ако приложението на умерения инхибитор на CYP2C9
или на силния инхибитор на CYP3A4 се преустанови, дозата на Balversa може да се коригира според поносимостта (вж. точка 4.4).
Грейпфрут или севилски портокали трябва да се избягват по време на приема на Balversa поради силното инхибиране на CYP3A4 (вж. точка 4.2).
Силни индуктори на CYP3A4
Едновременното приложение с карбамазепин, силен индуктор на CYP3A4 и слаб индуктор на CYP2C9, води до намаляване на експозицията на ердафитиниб. Средните съотношения на Cmax и AUC∞ за ердафитиниб са съответно 65,4% (90% CI: 60,8; 70,5) и 37,7 % (90% CI: 35,4; 40,2) при едновременно приложение с карбамазепин спрямо ердафитиниб самостоятелно.
Избягвайте едновременното приложение на Balversa със силни индуктори на CYP3A4 (като апалутамид, ензалутамид, лумакафтор, ивозидениб, митотан, рифапентин, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион). Ако Balversa се прилага едновременно с умерен индуктор на CYP3A4 (като дабрафениб, бозентан, ценобамат, елаголикс, ефавиренц, етравирин, лорлатиниб, митапиват, модафинил, пексидартиниб, фенобарбитал, примидон, репотректиниб, рифабутин, соторасиб, телотристат етил), дозата трябва да се увеличи предпазливо с 1 до 2 mg и да се коригира постепенно на всеки две до три седмици въз основа на клинично наблюдение за нежелани реакции, като не трябва да надвишава 9 mg. Ако умереният индуктор на CYP3A4 се преустанови, дозата на Balversa може да се коригира според поносимостта (вж. точки 4.2 и 4.4).
Ефект на Balversa върху други лекарствени продукти
Основни субстрати на изоформите на CYP (включително хормонални контрацептиви) Средните съотношения на Cmax и AUC∞ за мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A4) са съответно 86,3% (90% CI: 73,5; 101) и 82,1% (90% CI: 70,8; 95,2) при едновременно приложение с ердафитиниб в сравнение с мидазолам самостоятелно. Ердафитиниб не оказва клинично значим ефект върху ФK на мидазолам. Не може да се изключи обаче, че индукцията на CYP3A4 след самостоятелно приложение на Balversa или едновременно приложение на други индуктори на CYP3A4 заедно с Balversa може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви. Пациентките, използващи хормонални контрацептиви, трябва да бъдат посъветвани да използват алтернативно контрацептивно средство, което не се влияе от ензимни индуктори (напр. нехормонално вътрематочно устройство) или допълнителна нехормонална контрацепция (напр. кондом) по време на лечението и до 1 месец след последната доза Balversa (вж. точка 4.4).
Субстрати на P-гликопротеин (P-gp)
Ердафитиниб е инхибитор на P-gp. Едновременното приложение на Balversa със субстрати на P-gp може да увеличи системната им експозиция. Пероралните субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс (като колхицин, дигоксин, дабигатран и апиксабан) трябва да се приемат поне 6 часа преди или след ердафитиниб, за да се сведе до минимум потенциалът за взаимодействия.
Субстрати на транспортера на органични катиони 2 (OCT2)
Средните съотношения на Cmax и AUC∞ за метформин (чувствителен субстрат на OCT2) са съответно 109% (90% CI: 90,3; 131) и 114% (90% CI: 93,2; 139) при едновременно приложение с ердафитиниб спрямо метформин самостоятелно. Ердафитиниб няма клинично значим ефект върху ФK на метформин.
Лекарствени продукти, които могат да променят нивата на фосфатите в серума
При пациенти, получаващи Balversa, лекарствени продукти, които могат да променят нивата на серумните фосфати, трябва да се избягват до оценка на нивото на фосфатите в серума между 14 и 21 дни след започване на лечението поради потенциалното влияние върху решението за възходящо титриране.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Въз основа на механизма на действие и находките при проучвания за репродукцията при животни, ердафитиниб може да предизвика увреждане на фетуса, когато се прилага при бременни жени. Пациентките с детероден потенциал трябва да се посъветват да използват високоефективна контрацепция преди и по време на лечението, както и в продължение на
1 месец след последната доза Balversa. Пациентите от мъжки пол трябва да се посъветват да използват ефективна контрацепция (напр. кондом) и да не даряват или съхраняват сперма по време на лечението и в продължение на 1 месец след последната доза Balversa.
Едновременното приложение на Balversa може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви. Пациентките, използващи хормонални контрацептиви, трябва да бъдат посъветвани да използват алтернативен контрацептив, който не се повлиява от ензимни индуктори (напр. нехормонално вътрематочно устройство) или допълнителна нехормонална контрацепция (напр. кондом) по време на лечението и 1 месец след последната доза Balversa (вж. точка 4.5).
Тест за бременност
Препоръчва се провеждане на тест за бременност с високочувствителен метод при жени с репродуктивен потенциал преди започване на лечението с Balversa.
Бременност
Липсват данни от употребата на ердафитиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на механизма на действие и находките при проучвания за репродукцията при животни, Balversa не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с ердафитиниб.
Ако Balversa се използва по време на бременност или ако пациентката забременее по време на приема на Balversa, уведомете пациентката за потенциалната опасност за фетуса и я консултирайте относно клиничните и терапевтичните възможности. Пациентките трябва да се посъветват да се свържат със своя медицински специалист, ако забременеят или има съмнение за бременност по време на лечението с Balversa и до 1 месец след това.
Кърмене
Липсват данни за наличието на ердафитиниб в кърмата или за ефектите на ердафитиниб върху кърмачето или върху образуването на кърма.
Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение и в продължение на 1 месец след последната доза Balversa.
Фертилитет
Липсват данни за въздействието на ердафитиниб върху фертилитета при хора. С ердафитиниб не са провеждани специални проучвания за фертилитета при животни (вж. точка 5.3). Въз основа на предварителната оценка на фертилитета при общи проучвания при животни (вж. точка 5.3) и на фармакологията на ердафитиниб, не може да се изключи увреждане на мъжкия и женския фертилитет.
Balversa повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. При инхибиторите на FGFR и при лечението с Balversa са наблюдавани нарушения на очите като централна серозна ретинопатия или кератит. Ако пациентите получат свързани с лечението симптоми, засягащи зрението им, се препоръчва да не шофират и да не работят с машини, докато ефектът отзвучи (вж. точка 4.4).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са хиперфосфатемия (78,5%), диария (55,5%), стоматит (52,8%), сухота в устата (39,9%), намален апетит (31,7%), суха кожа (28,0%), централна серозна ретинопатия (28,0%), анемия (28,2%), запек (27,3%), дисгеузия (26,3%), синдром на палмарно-
плантарна еритродизестезия (PPES) (25,5%), алопеция (23,2%), астения (23,0%), повишена
аланин аминотрансфераза (21,7%), онихолиза (21,7%), умора (20,3%), гадене (18,6%), понижено тегло (18,4%), повишена аспартат аминотрансфераза (18,0%), сухота в очите (16,7%), промяна в цвета на ноктите (15,9%), повръщане (13,8%), повишен креатинин в кръвта (13,8%), хипонатриемия (13,4%), паронихия (12,5%), дистрофия на ноктите (11,9%), онихомадеза
(11,5%), епистаксис (10,6%), нарушение на ноктите (10,2%) и коремна болка (10,0%).
Най-честите нежелани реакции от степен 3 или по-висока са стоматит (10,6%), хипонатриемия (8,8%), синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (7,9%), онихолиза (4,8%), диария
(4,0%), хиперфосфатемия (2,9%), намален апетит (2,5%) и дистрофия на ноктите (2,5%). Свързани TEAE от степен 3 или 4 (47,6% спрямо 43,5%) и свързани сериозни нежелани събития (14,6% спрямо 10,5%) се съобщават по-често при пациенти на 65 и повече години спрямо пациенти на възраст <65 години.
Нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата, се наблюдават при 59,7% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата, са стоматит (15,4%), синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (9,6%), онихолиза (7,3%) и хиперфосфатемия (5,2%).
Нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението, възникват при 19,4% от пациентите. Отлепване на пигментния епител на ретината (1,7%) и стоматит (1,5%) са най-честите нежелани реакции, довели до преустановяване на лечението.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Профилът на безопасност се основава на обобщени данни от 479 пациенти с локално авансирал, нерезектабилен или метастатичен уротелен карцином, лекувани с Balversa в клинични проучвания. Пациентите са лекувани с Balversa с начална доза 8/9 mg перорално веднъж дневно. Медианата на продължителността на лечение е 4,8 месеца (диапазон от 0,1 до
43,4 месеца).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания, са изброени по-долу в Таблица 6 по категории по честота. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до
<1/1 000), много редки (< 1/10 000).
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 6: Нежелани реакции, установени в клиничните проучвания
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на ендокринната система | чести | хиперпаратиреоидизъм |
| Нарушения на метаболизма и храненето | много чести | хиперфосфатемия, хипонатриемия, намален апетит |
| чести | хиперкалциемия, хипофосфатемия | |
| Нарушения на нервната система | много чести | дисгеузия |
| Нарушения на очите | много чести | централна серозна ретинопатияa, сухо око |
| чести | улцерозен кератит, кератит, конюнктивит, ксерофталмия, катаракта, блефарит,засилено сълзене | |
| Съдови нарушения | нечести | съдова калцификация |
| много чести | епистаксис |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | чести | сухота в носа |
| Стомашно-чревни нарушения | много чести | диария, стоматитб, сухота в устата, запек, гадене, повръщане, коремна болка |
| чести | диспепсия | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | много чести | паронихия, онихолиза, онихомадеза, дистрофия на ноктите, нарушение на ноктите, промяна на цвета на ноктите, синдром на палмарно-плантарнаеритродизестезия, алопеция, суха кожа |
| чести | онихалгия, онихоклазия, набраздяване на ноктите, кожни фисури, сърбеж, ексфолиация на кожата, ксеродермия,хиперкератоза, кожна лезия, екзема, обрив | |
| нечести | кървене от нокътното ложе, дискомфортна ноктите, атрофия на кожата, палмарен еритем, кожна токсичност | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | чести | остро увреждане на бъбреците, бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност |
| Хепатобилиарни нарушения | чести | чернодробна цитолиза, нарушение на чернодробната функция, хипербилирубинемия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | много чести | астения, умора |
| нечести | сухота на лигавиците | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | много чести | анемия |
| Изследвания | много чести | намалено тегло, повишен креатинин в кръвта, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартатаминотрансфераза |
a Централната серозна ретинопатия включва отлепване на ретината, отлепване на стъкловидното тяло, оток на ретината, ретинопатия, хориоретинопатия, отлепване на пигментния епител на ретината, отлепване на пигментния епител на макулата, отлепване на макулата, серозно отлепване на ретината, субретинална течност, удебеляване на ретината, хориоретинит, серозна ретинопатия, макулопатия, хороидален излив, замъглено зрение, нарушение на зрението, намалена зрителна острота.
б Стоматит включва разязвяване на устата.
Описание на избрани нежелани реакции
Централна серозна ретинопатия (CSR)
Нежелани реакции като CSR се съобщават при 31,5% от пациентите с 51 дни медиана на времето до първата поява на събитие от всякаква степен (вж. точка 4.4). Най-често съобщаваните събития са замъглено зрение, хориоретинопатия, отлепване на RPE, намалена зрителна острота, нарушение на зрението, отлепване на ретината, ретинопатия и субретинална течност. При 2,7% от пациентите се съобщава за CSR от степен 3 или 4. Повечето събития на централна серозна ретинопатия възникват през първите 90 дни от лечението. Към момента на заключване на данните CSR е отзвучала при 43,0% от пациентите. При пациентите с CSR при 11,3% е прекъсанто приложението, а при 14,6% е намалена дозата. При 3,3% от пациентите лечението с Balversa e преустановено поради отлепване на RPE (1,7%), хориоретинопатия (0,6%), намалена зрителна острота (0,6%), макулопатия (0,4%), замъглено зрение (0,2%), увреждане на зрението (0,2%), отлепване на ретината (0,2%) и субретинална течност (0,2%).
Други нарушения на очите
Нарушения на очите (различни от централна серозна ретинопатия) се съобщават при 36,3% от пациентите. Най-често съобщаваните събития са сухо око (16,7%), конюнктивит (9,8%) и засилено сълзоотделяне (9,2%). При 4,8% от участниците със събития се е наложило намаляване на дозата, а при 6,7% - прекъсване на приложението. При 1,3% от тях лечението с
ердафитиниб е преустановено поради нарушения на очите. Медианата на времето до първата поява на нарушения на очите е 53 дни (вж. точка 4.4).
Нарушения на ноктите
При 62,6% от пациентите се съобщават нарушения на ноктите. Най-често съобщаваните събития включват онихолиза (21,7%), промяна в цвета на ноктите (15,9%), паронихия (12,5%), дистрофия на ноктите (11,9%) и онихомадеза (11,5%). Честотата на нарушенията на ноктите се увеличава след първия месец на експозиция. Медианата на времето до появата на нарушение на ноктите от всякаква степен е 63 дни.
Нарушения на кожата
Кожни нарушения се съобщават при 54,5% от пациентите. Най-често съобщаваните събития са суха кожа (28%) и синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (25,5%). Медианата на времето до появата на кожно нарушение от която и да е степен е 47 дни.
Стомашно-чревни нарушения
Стомашно-чревни нарушения се съобщават при 83,9% от пациентите. Най-често съобщаваните събития са диария (55,5%), стоматит (52,8%) и сухота в устата (39,9%). Медианата на времето до появата на стомашно-чревно нарушение от всяка степен е 15 дни.
Хиперфосфатемия и минерализация на меките тъкани
Ердафитиниб може да причини хиперфосфатемия. Повишаването на фосфатните концентрации е очакван и преходен фармакодинамичен ефект (вж. точка 5.1). Хиперфосфатемия се съобщава като нежелано събитие при 78,5% от пациентите, лекувани с Balversa. За хиперфосфатемия се съобщава в началото на лечението с ердафитиниб, като събития от степен 1-2 обикновено настъпват през първите 3 или 4 месеца, а събития от степен 3 - през първия месец. Медианата на времето на поява на хиперфосфатемия от всякаква степен е 16 дни. Съдова калцификация се наблюдава при 0,2% от пациентите, лекувани с Balversa (вж. точка 4.2). Хиперкалциемия и хиперпаратиреоидизъм се наблюдават съответно при 6,1% и 2,9% от пациентите, лекувани с Balversa (вж. Таблица 2 в точка 4.2).
Хипофосфатемия
Ердафитиниб може да причини хипофосфатемия. Хипофосфатемия се наблюдава при 5,6% от пациентите. Реакциите на хипофосфатемия са от степен 3-4 при 1,0% от пациентите. Медианата на времето до поява на степен 3 е 140 дни. Нито едно от събитията не е било сериозно, не е довело до прекратяване на лечението или намаляване на дозата. Прекъсване на приложението е настъпило при 0,2% от пациентите.
Отклонения в лабораторните резултати
Отклонения в лабораторните резултати (различни от хиперфосфатемията, която е описана отделно) се наблюдават при 53,4% от пациентите. Най-често съобщаваните лабораторни отклонения са анемия (28,2% (135 пациенти), медиана на времето до поява 44 дни; 38,5% (52/135) отзвучават), повишена аланин аминотрансфераза (21,7% (104 пациенти), медиана на времето до поява 41 дни; 75% (78/104) отзвучават, повишена аспартат аминотрансфераза (18% (86 пациенти), медиана на времето до поява 37 дни; 73,3% (63/68) отзвучават, повишен креатинин в кръвта (14,2% (68 пациенти); медиана на времето до поява 57 дни; 44,1% (30/68) отзвучават) и хипонатриемия (13,4% (64 пациенти); медианата на времето до появата 55 дни; 51,6% (33/64) отзвучават).
Педиатрична популация
Съобщено е за ускоряване на растежа и епифизиолиза на главата на бедрената кост при педиатрични пациенти (на възраст <18 години) приемащи ердафитиниб за не одобрено показание в клинични изпитвания и при тези, на които той е прилаган извън условията на разрешението за употреба при постмаркетингови условия.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Balversa 5 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназата. ATC код: L01EN01
Механизъм на действие
Ердафитиниб е инхибитор на фамилията рецепторни тирозин кинази за фибробластния растежен фактор (FGFR).
Фармакодинамични ефекти
Фосфати в серума
Ердафитиниб повишава концентрацията на серумните фосфати - вторичен ефект от инхибирането на FGFR (вж. точки 4.2 и 4.8).
Клинична ефикасност
Ефикасността на Balversa е оценена в проучване BLC3001, рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза 3 с 1 кохорта за оценка на общата преживяемост (OS) при ердафитиниб спрямо химиотерапия (доцетаксел или винфлунин) при пациенти с авансирал (нерезектабилен или метастазирал) уротелен карцином с избрани FGFR промени, при които има прогресия след 1 или 2 предходни лечения, поне 1 от които включва инхибитор на рецептор за програмирана клетъчна смърт -1 (PD-1) или лиганд на рецептора за програмирана клетъчна смърт -1 (PD-L1) (анти-PD-(L)-1), използвани при локално авансирал нерезектабилен или метастазирал карцином. Счита се, че пациенти, които са получили неоадювантна или адювантна химиотерапия или имунотерапия и са показали прогресия на заболяването в рамките на 12 месеца от последната доза, са получили системна терапия в условия на метастази.
Пациентите с неконтролирано сърдечносъдово заболяване в рамките на предходните 3 месеца или с удължаване на QTc степен 2 или по-висока (≥481 ms) и влошено заздравяване на рани, както и пациенти с централна серозна ретинопатия или отлепване на ретиналния пигментен епител от всяка степен, са изключени от проучването.
Основните данни за ефикасност се основават на 266 пациенти, които са получили предходно лечение с анти-PD-(L)1 и са рандомизирани за лечение с ердафитиниб (8 mg с индивидуализирано възходящо титриране до 9 mg, ако нивото на серумните фосфати е
<9,0 mg/dl и няма свързана с лекарството токсичност) спрямо химиотерапия (доцетаксел
75 mg/m2 веднъж на всеки 3 седмици или винфлунин 320 mg/m2 веднъж на всеки 3 седмици).
В проучването се изисква пациентите, които отговарят на условията, да имат поне 1 от следните фузии на FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1
или 1 от следните мутации на гена FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Молекулярната допустимост е определена въз основа на резултати от централно (74,6%) или локално (25,4%) изследване на FGFR. Туморните проби са изследвани за генетични промени на FGFR с
помощта на кит Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR в централната лаборатория. Локалните исторически изследвания на туморни или кръвни проби се основават на локални изследвания за секвениране от следващо поколение (NGS). Сред ограничения брой пациенти, обхванати от локални изследвания, които имат налични туморни проби за потвърдително изследване, се наблюдава 75,6% съответствие с централното изследване.
В кохортата на проучването 99,2% от пациентите имат генетични промени на FGFR
(2 пациенти нямат изменения на FGFR: 80,8% от пациентите имат мутации на FGFR3, 16,5% от пациентите имат фузии на FGFR3, а 1,9% от пациентите имат и мутации, и фузии на FGFR3). В тази кохорта на проучването не са наблюдавани пациенти с изменения на FGFR2. Тумор, съдържащ чувствителни генетични промени на FGFR3, е тумор с поне 1 от следните фузии на FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1 или 1 от следните мутации на гена FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Всички пациенти в проучваната кохорта с изменения на FGFR имат поне 1 изменение на FGFR3. FGFR3-S249C е най-разпространената промяна (46,6%), следвана от FGFR3-Y373C (16,9%) и фузия FGFR3-TACC3 (9,8%).
Демографските характеристики са балансирани в групите, лекувани с ердафитиниб и с химиотерапия. Медианата на възрастта при пълния скрининг е 67 години (диапазон: 32-86 години). По-голямата част от пациентите са на 65 или повече години: 19,9% от 65 до 69 години, 19,9% от 70 до 74 години, 21,1% - 75 или повече години. По-голямата част от пациентите са мъже (71,4%), бели (54,1%) и от Европа (60,9%).
Всички пациенти имат преходноклетъчен карцином, като малък процент (5,3%) от пациентите имат незначителни компоненти (общо <50%) с вариантна хистология. Първичната локализация на тумора е горният тракт при 33,5% от пациентнте и долният тракт при 66,5%. Пациентнте на изходно ниво имат ECOG скор 0 (42,9%), 1 (47,7%) или 2 (9,4%).
Всички пациенти са получили най-малко 1 предходна линия на противоракова терапия, която трябва да е включвала анти-PD-(L)-1. Най-често получаваните анти-PD-(L)-1 терапии включват пембролизумаб (35,3%), авелумаб (22,2%) и атезолизумаб (19,5%). Не се изисква предходно лечение с химиотерапия, но по-голямата част от пациентите (89,1%) са получили най-малко една линия предходна химиотерапия. Почти всички пациенти са получили химиотерапия на базата на платина (89,7% в групата с ердафитиниб, 85,4% в групата с химиотерапия): най-често цисплатин (55,9% в групата с ердафитиниб, 45,4% в групата с химиотерапия), следван от карбоплатин (27,2% в групата с ердафитиниб, 31,5% в групата с химиотерапия).
Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост. Оценката на рентгенографския отговор се извършва от изследователите съгласно RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 (Критерии за оценка на отговора при солидни тумори, версия 1.1)) до прогресия на заболяването, непоносима токсичност, оттегляне на съгласието, решение на изследователя за преустановяване на лечението или край на проучването, което настъпи първо. Преживяемостта без прогресия (PFS), честотата на обективен отговор (ORR) и продължителността на отговора са включени като вторични крайни точки за ефикасност.
Лечението с ердафитиниб показва статистически значимо подобрение на OS при пациентите, лекувани с ердафитиниб, като ердафитиниб удължава OS в сравнение с лечението с химиотерапия (медиана на OS 12,1 спрямо 7,8 месеца) (вж. Таблица 7).
Резултатите за ефикасността са обобщени в Таблица 7.
Таблица 7: Преглед на резултатите за ефикасността в проучване BLC3001 Кохорта 1
| Ердафитиниб (N=136) | Химиотерапия (N=130) | |
| Обща преживяемост (OS) | ||
| Брой събития (%) | 77 (56,6%) | 78 (60,0%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 12,06 (10,28; 16,36) | 7,79 (6,54; 11,07) |
| HR (95% CI) | 0,64 (0,44; 0,93)a | |
| P-стойност | 0,0050 | |
| Преживяемост без прогресия (PFS) | ||
| Брой събития (%) | 101 (74,3%) | 90 (69,2%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 5,55 (4,40; 5,65) | 2,73 (1,81; 3,68) |
| HR (95% CI) | 0,58 (0,41; 0,82) a0,0002 | |
| P-стойност | ||
| Честота на обективен отговор (ORR), потвърдена | ||
| ORR (CR + PR) | 48 (35,3%) | 11 (8,5%) |
| Продължителност на отговора(DoR), оценено от изследователя, потвърдено | ||
| Медиана, месеци (95% CI) | 5,55 (4,17; 8,31) | 5,75 (4,86; 7,16) |
Всички представени р-стойности са двустранни.
a Представени са повтарящи се доверителни интервали.
Кривите на Kaplan-Meier за OS за двете рамена на лечение са представени на Фигура 1.
Log-rank p стойност 0,0050 Месеци от рандомизацията Участници в риск Ердафитиниб Химиотерапия Ердафитиниб ХимиотерапияВероятност за OS (%)
Фигура 1. Графика на Kaplan-Meier на общата преживяемост - нестратифициран анализ (Проучване BLC3001, Кохорта 1)
Пациенти в старческа възраст
В клиничното проучване на Balversa 60,9% от пациентите са на възраст 65 и повече години (39,8% са на възраст 65<75 години и 21,1% от пациентите са на възраст 75 и повече години). Не
се наблюдава обща разлика в ефикасността между пациентите в старческа възраст и по-младите възрастни.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ердафитиниб във всички подгрупи на педиатричната популация при уротелен карцином (вж. точки 4.2 и 4.8 за информация относно употреба в педиатрията).
След еднократно и многократно прилагане веднъж дневно експозицията на ердафитиниб (максимална наблюдавана плазмена концентрация [Cmax] и площ под кривата плазмена концентрация-време [AUC]) се увеличава пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 0,5 до 12 mg. Стационарно състояние се достига след 2 седмици при приложение веднъж дневно, а средният коефициент на кумулиране е 4 пъти по-висок при пациенти с рак. След прилагане на 8 mg веднъж дневно, предложената начална доза, средните стойности (коефициент на вариация [CV%]) на Cmax, AUCτ за ердафитиниб в стационарно състояние и минималната наблюдавана плазмена концентрация (Cmin) са 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) и 936 ng/ml (64,9%) при пациентите с рак. Ежедневните колебания в плазмените концентрации на ердафитиниб са ниски, като средното (CV%) съотношение пикова-най-ниска концентрация е 1,47 (23%) в стационарно състояние при приложение веднъж дневно.
Абсорбция
След перорално приложение на единична доза, медианата на времето до достигане на максимална плазмена концентрация (tmax) е 2,5 часа (диапазон: от 2 до 6 часа) при здрави доброволци и пероралната абсорбция е почти пълна.
Ефект на храната
Прилагането на ердафитиниб на здрави доброволци на гладно и с храна с високо съдържание на мазнини не води до клинично значими промени в Cmax и AUC. Средните стойности на AUC∞ и Cmax намаляват съответно с 6% и 14%, когато ердафитиниб се прилага едновременно с храна с високо съдържание на мазнини. Средното време за достигане на tmax се забавя с около 1,5 часа с храна (вж. точка 4.2).
Разпределение
Средният привиден обем на разпределение на ердафитиниб при пациенти с рак е 0,411 l/kg. Ердафитиниб се свързва в 99,7% с плазмените протеини при хора, предимно с α1-киселия гликопротеин.
Биотрансформация
Метаболизмът е основният път на елиминиране на ердафитиниб. Ердафитиниб се метаболизира при хора предимно чрез CYP2C9 и CYP3A4, като се образува O-деметилиран основен метаболит. Приносът на CYP2C9 и CYP3A4 към общия клирънс на ердафитиниб се оценява съответно на 39% и 20%. Непромененият ердафитиниб е основната свързана с лекарството част в плазмата, няма циркулиращи метаболити.
Елиминиране
Средният общ привиден клирънс (CL/F) на ердафитиниб е 0,362 l/h при пациенти с рак. Средният ефективен полуживот на ердафитиниб при пациенти с рак е 58,9 часа.
До 16 дни след еднократно перорално приложение на изотопно маркиран [14С]-ердафитиниб, 69% от дозата се открива във фекалиите (14-21% като непроменен ердафитиниб) и 19% в урината (13% като непроменен ердафитиниб) при здрави доброволци.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ердафитиниб въз основа на възрастта (21-92 години), пола, расовата принадлежност (бели, латиноамериканци/от
испански произход или азиатци), телесното тегло (36-166 kg), лека или умерена степен на бъбречно увреждане и лека или умерена степен на чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на ердафитиниб не е проучвана при педиатрични пациенти.
Бъбречно увреждане
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ердафитиниб между лица с нормална бъбречна функция (абсолютна GFR-MDRD [абсолютна скорост на гломерулна филтрация с модификация на диетата при бъбречно заболяване] ≥90 ml/min) и лица с лека (абсолютна GFR-MDRD от 60 до 89 ml/min) и умерена степен на бъбречно увреждане (абсолютна GFR-MDRD от 30 до 59 ml/min) въз основа на популационен ФK анализ. Липсва информация за лица с тежка степен на бъбречно увреждане (абсолютна GFR-MDRD под
30 ml/min) или бъбречно увреждане, налагащо диализа, поради оскъдност на ФK данни (n=7, 0,8%).
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на ердафитиниб е изследвана при участници с наличие на лека (n=8) или умерена (n=8) степен на чернодробно увреждане (съответно клас А и В по Child-Pugh) и при здрави участници контроли с нормална чернодробна функция (n=8). Общата AUC∞ е 82% и 61% съответно при участници с лека и умерена степен на чернодробно увреждане в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. Общата Cmax е 83% и 74% при участници съответно с лека и умерена степен на чернодробно увреждане в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. AUC∞ на несвързаното вещество е 95% и 88% съответно при участници с лека и умерена степен на чернодробно увреждане в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. Cmax на несвързаното вещество е 96% и 105% съответно при участници с лека и умерена степен на чернодробно увреждане в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ердафитиниб при участници с лека (Child-Pugh A) или умерена (Child-Pugh B) степен на чернодробно увреждане и участници с нормална чернодробна функция.
Фармакокинетиката на ердафитиниб при лица с тежка степен на чернодробно увреждане не е известна поради ограничените данни.
Лекарствени взаимодействия
Ефект на инхибиторите на P-gp върху ердафитиниб
Ердафитиниб е субстрат на P-gp. Не се очаква инхибиторите на P-gp да повлияят ФK на ердафитиниб по клинично значим начин.
Ефект на средства, понижаващи стомашната киселинност, върху ердафитиниб Ердафитиниб има достатъчна разтворимост при рН в диапазон от 1 до 7,4. Не се очаква средствата, понижаващите стомашната киселинност, (напр. антиациди, Н2-антагонисти или инхибитори на протонната помпа) да повлияят бионаличността на ердафитиниб.
Ефект на севеламер върху ердафитиниб
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ердафитиниб при пациенти, приемащи севеламер.
Фармацевтични данни - Balversa 5 mg
Balversa 3 mg филмирани таблетки Ядро на таблетката Кроскармелоза натрий
Магнезиев стеарат (E572) Манитол (E421) Меглумин
Микрокристална целулоза (E460)
Филмово покритие (Opadry amb II) Глицеролов монокаприлокапрат тип I Поливинилов алкохол, частично хидролизиран Натриев лаурилсулфат
Талк
Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172)
Balversa 4 mg филмирани таблетки Ядро на таблетката Кроскармелоза натрий
Магнезиев стеарат (E572) Манитол (E421) Меглумин
Микрокристална целулоза (E460)
Филмиращо покритие (Opadry amb II) Глицеролов монокаприлокапрат тип I Поливинилов алкохолр частично хидролизиран Натриев лаурилсулфат
Талк
Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)
Balversa 5 mg филмирани таблетки Ядро на таблетката Кроскармелоза натрий
Магнезиев стеарат (E572) Манитол (E421) Меглумин
Микрокристална целулоза (E460)
Филмиращо покритие (Opadry amb II) Глицеролов монокаприлокапрат тип I Поливинилов алкохол, частично хидролизиран Натриев лаурилсулфат
Талк
Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, черен (E172)
Бутилка
Бутилка от HDPE (полиетилен с висока плътност) със защитена от деца запушалка от PP (полипропилен) и индукционно запечатване. Всяка картонена опаковка съдържа една бутилка с 28, 56 или 84 филмирани таблетки.
Таблетки 3 mg:
-
Всяка опаковка от 56 филмирани таблетки съдържа една бутилка от 56 таблетки.
-
Всяка опаковка от 84 филмирани таблетки съдържа една бутилка от 84 таблетки.
Таблетки 4 mg:
-
Всяка опаковка от 28 филмирани таблетки съдържа една бутилка от 28 таблетки.
-
Всяка опаковка от 56 филмирани таблетки съдържа една бутилка от 56 таблетки.
Таблетки 5 mg:
Всяка опаковка от 28 филмирани таблетки съдържа една бутилка от 28 таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.