Synjardy 12.5 mg + 850 mg - Film-coated tablet

Перорални лекарства, понижаващи нивото на глюкозата в кръвта в комбинации Лекарства понижаващи кръвната глюкоза, с изключение на инсулини

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Synjardy 12.5 mg + 850 mg - Film-coated tablet

Лекарствена форма

Film-coated tablet

Притежател на разрешението за употреба

Boehringer Ingelheim International GmbH

Последно обновяване на КХП

6.08.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Synjardy 12.5 mg / 850 mg

Показания

Synjardy е показан при възрастни и деца на възраст 10 и повече години за лечение на захарен диабет тип 2, като допълнение към диета и упражнения

при пациенти с недостатъчен контрол при максималната поносима доза метформин самостоятелно
в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет, при пациенти с недостатъчен контрол с метформин и тези лекарствени продукти
при пациенти, които вече са на лечение с комбинацията от емпаглифлозин и метформин като две отделни таблетки.

За резултати от проучвания с оглед на комбиниране, ефекти върху гликемичния контрол и сърдечносъдови събития и проучваните популации вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²)

Препоръчителната доза е една таблетка два пъти дневно. Дозировката трябва да бъде индивидуално определена на базата на настоящата схема на лечение на пациента, ефективността и поносимостта при използване на препоръчителната дневна доза 10 mg или 25 mg емпаглифлозин, като при това не се надвишава максималната препоръчителна дневна доза метформин.

Пациенти с недостатъчен контрол с метформин (самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет)

При пациенти с недостатъчен контрол с метформин самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет препоръчителната начална доза Synjardy трябва да доставя емпаглифлозин 5 mg два пъти дневно (дневна доза 10 mg) и доза метформин, подобна на прилаганата вече доза. При пациенти, които понасят обща дневна доза емпаглифлозин 10 mg и се нуждаят от по-строг гликемичен контрол, дозата може да бъде повишена до обща дневна доза емпаглифлозин 25 mg.

Когато Synjardy се използва в комбинация със сулфонилурейни производни и/или инсулин, може да е необходима по-ниска доза сулфонилурейно производно и/или инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точки 4.5 и 4.8).

Пациенти, прeминаващи от лечение с отделни таблетки емпаглифлозин и метформин

Пациентите, преминаващи от лечение с отделни таблетки емпаглифлозин (обща дневна доза 10 mg или 25 mg) и метформин на лечение със Synjardy, трябва да получават същата дневна доза емпаглифлозин и метформин, която вече са получавали, или най-близката терапевтично подходяща доза метформин (за наличните комбинации с различни количества на активните вещества вж. точка 2).

Пропусната доза

Ако пациентът пропусне доза, трябва да я приеме веднага щом си спомни; не трябва, обаче, да се приема двойна доза по едно и също време. В подобен случай пропуснатата доза трябва да се прескочи.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Ефикасността на емпаглифлозин по отношение на гликемичния контрол зависи от бъбречната функция. За намаляване на сърдечносъдовия риск при приложение като допълнение към стандартната терапия, при пациенти с eGFR под 60 ml/min/1,73 m² трябва да се използва доза 10 mg емпаглифлозин дневно (вж. Таблица 1). Тъй като ефикасността на емпаглифлозин по отношение на гликемичния контрол е намалена при пациентите с умерена степен на бъбречно увреждане и вероятно липсва при пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане, ако е необходим допълнителен гликемичен контрол, трябва да се обмисли добавяне на други антихипергликемични средства.

За препоръки относно коригиране на дозата според eGFR или CrCL вижте Таблица 1.

Преди започване на лечение с продукти, съдържащи метформин, трябва да се направи оценка на eGFR стойностите, а след това - поне веднъж годишно. При пациенти с повишен риск от по-нататъшно прогресиране на бъбречно увреждане и при пациенти в старческа възраст трябва по-често да се прави оценка на бъбречната функция, например на всеки 3-6 месеца.

Ако не е налична дозова форма на Synjardy с адекватно количество на активните вещества в дозова единица, вместо комбинацията с фиксирани дози трябва да се използват отделните монокомпоненти.

За препоръки за дозиране при педиатричната популация вижте подточка „Педиатрични пациенти“ по-долу.

Таблица 1: Дозировка при възрастни пациенти с бъбречно увреждане^а

eGFR[ml/min/1,73 m²] или CrCL [ml/min]	Метформин	Емпаглифлозин
≥ 60	Максималната дневна доза е 3 000 mg. Може да се обмисли понижаване на дозата във връзка с намаляването на бъбречната функция.	Започнете с 10 mg.При пациенти, които понасят 10 mg и при които се налага допълнителен гликемичен контрол, дозата може да се увеличи до25 mg.
45 до < 60	Максималната дневна доза е 2 000 mg. Началната доза е най-много половината от максималната доза.	Започнете с 10 mg.^бПродължете с 10 mg при пациенти, които вече приематемпаглифлозин.
30 до < 45	Максималната дневна доза е 1 000 mg. Началната доза е най-много половината от максималната доза.	Започнете с 10 mg.^бПродължете с 10 mg при пациенти, които вече приематемпаглифлозин.^б
< 30	Метформин е противопоказан.	Не се препоръчва употреба на емпаглифлозин.

а Вижте точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2

б Пациенти със захарен диабет тип 2 и установено сърдечносъдово заболяване

Чернодробно увреждане

Този лекарствен продукт не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Старческа възраст

Поради механизма на действие понижената бъбречна функция ще доведе до намалена гликемична ефикасност на емпаглифлозин. Понеже метформин се екскретира чрез бъбреците, а пациентите в старческа възраст е по-вероятно да са с понижена бъбречна функция, Synjardy трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти. Необходимо е проследяване на бъбречната функция, което да помогне за предотвратяване на свързаната с метформин лактатна ацидоза, особено при пациенти в старческа възраст (вж. точки 4.3 и 4.4). При пациенти на

75 години и по-възрастни трябва да се има предвид повишеният риск от хиповолемия (вж. точки 4.4 и 4.8).

Педиатрична популация

Дозировката трябва да бъде индивидуално определена на базата на настоящата схема на лечение на пациента, ефективността и поносимостта.

Ако при пациенти, които вече получават метформин, се добави лечение с емпаглифлозин, дозата метформин трябва да остане същата като вече приеманата от пациента.

Препоръчителната начална доза емпаглифлозин е 5 mg два пъти дневно (обща дневна доза

10 mg). При пациенти, които понасят добре емпаглифлозин 5 mg два пъти дневно и се нуждаят от допълнителен гликемичен контрол, дозата може да бъде повишена до 12,5 mg два пъти дневно (обща дневна доза 25 mg).

Пациентите, преминаващи от лечение с две отделни таблетки емпаглифлозин и метформин на лечение със Synjardy, трябва да получават същата доза емпаглифлозин и метформин, която са получавали, или най-близката терапевтично подходяща доза метформин.

Максималната препоръчителна дневна доза Synjardy е 25 mg емпаглифлозин и 2 000 mg метформин (вж. общата информация по-горе в точка 4.2).

Липсват данни за деца с eGFR < 60 ml/min/1,73 m² и деца на възраст под 10 години. Начин на приложение

Synjardy трябва да се приема два пъти дневно с храна, за да се намалят нежеланите реакции от страна на стомашно-чревния тракт, свързани с метформин. Таблетките трябва да се гълтат цели с вода. Всички пациенти трябва да продължат диетата си с подходящо разпределение на приема на въглехидрати през деня. Пациентите с наднормено тегло трябва да продължат нискоенергийната си диета.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Всеки тип остра метаболитна ацидоза (като лактатна ацидоза, диабетна кетоацидоза) (вж. точка 4.4).
Диабетна предкома.
Тежка степен на бъбречна недостатъчност (eGFR< 30 ml/min/1,73 m²) (вж. точки 4.2 и 4.4).
Остри състояния, които биха могли да променят бъбречната функция като: дехидратация, тежка инфекция, шок (вж. точки 4.4 и 4.8).
Заболяване, което може да доведе до тъканна хипоксия (особено остро заболяване или влошаване на хронично заболяване), като: декомпенсирана сърдечна недостатъчност, дихателна недостатъчност, скорошен инфаркт на миокарда, шок (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане, остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм (вж. точки 4.2 и 4.5).

Предупреждения

Общи

Емпаглифлозин не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 (вж. „Диабетна кетоацидоза“ в точка 4.4).

Лактатна ацидоза

Лактатната ацидоза, много рядко, но сериозно метаболитно усложнение, най-често настъпва при остро влошаване на бъбречната функция, кардио-респираторно заболяване или сепсис. Кумулиране на метформин настъпва при остро влошаване на бъбречната функция и увеличава риска от лактатна ацидоза.

В случай на дехидратация (тежка диария или повръщане, треска или намален прием на течности) трябва временно да се преустанови приемът на метформин и е препоръчително да се установи връзка с медицински специалист.

Приемът на лекарствени продукти, които могат остро да нарушат бъбречната функция (като антихипертензивни средства, диуретици и НСПВС) трябва да се започне с повишено внимание при пациенти, лекувани с метформин. Други рискови фактори за лактатна ацидоза са прекомерен прием на алкохол, чернодробна недостатъчност, недостатъчно контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване и всякакви състояния, свързани с хипоксия, както и едновременна употреба на лекарствени продукти, които може да причинят лактатна ацидоза (вж. точки 4.3 и 4.5).

Пациентите и/или болногледачите трябва да бъдат информирани за риска от лактатна ацидоза. Лактатната ацидоза се характеризира с ацидозна диспнея, болка в корема, мускулни крампи, астения и хипотермия, последвани от кома. В случай на съмнение за симптоми пациентът трябва да спре приема на метформин и незабавно да потърси лекарска помощ. Диагностичните лабораторни находки са понижено pH на кръвта (< 7,35), повишени нива на плазмения лактат (> 5 mmol/l) и повишена анионна разлика и съотношение лактат/пируват.

Пациенти с установени или подозирани митохондриални заболявания

При пациенти с установени митохондриални заболявания, като синдром на митохондриална енцефалопатия с лактатна ацидоза и инсултоподобни епизоди (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) и наследствен диабет и глухота по майчина линия (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), метформин не се препоръчва поради риска от обостряне на лактатна ацидоза и неврологични усложнения, които може да доведат до влошаване на заболяването.

В случай на признаци и симптоми, показателни за MELAS синдром или MIDD, след приема на метформин, лечението с метформин трябва да се спре веднага и да се направи бърза диагностична оценка.

Диабетна кетоацидоза

Редки случаи на диабетна кетоацидоза (ДКА), включително животозастрашаващи случаи и случаи с летален изход, са докладвани при пациенти, лекувани с инхибитори на SGLT2, включително емпаглифлозин. В редица случаи състоянието е с атипична изява, само с умерено повишени стойности на глюкозата в кръвта, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно дали е

по-вероятно ДКА да се развие при по-високи дози емпаглифлозин.

Рискът от диабетна кетоацидоза трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, болка в корема, прекомерна жажда, затруднено

дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. При поява на тези симптоми пациентите трябва незабавно да бъдат оценени за кетоацидоза, независимо от нивото на кръвната захар.

При пациенти, при които ДКА се подозира или е диагностицирана, лечението с емпаглифлозин трябва да се преустанови незабавно.

Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургични процедури или поради остри сериозни заболявания. При тези пациенти се препоръчва наблюдение на нивата на кетоните. Желателно е да се измерват нивата на кетоните в кръвта, а не в урината. Лечението с емпаглифлозин може да се започне отново, когато стойностите на кетоните са нормални и състоянието на пациента се стабилизира.

Преди започване на лечение с емпаглифлозин трябва да се вземат под внимание факторите от анамнезата на пациента, които може да доведат до предиспозиция към кетоацидоза.

Наблюдавани са продължителна диабетна кетоацидоза и продължителна глюкозурия при емпаглифлозин. Диабетната кетоацидоза може да продължи по-дълго след прекратяването на емпаглифлозин, отколкото се очаква от плазмения полуживот (вж. точка 5.2). Независими от емпаглифлозин фактори като недостиг на инсулин могат да са причина за продължителни периоди на диабетна кетоацидоза.

Пациентите, при които може да има по-висок риск за развитие на ДКА, включват пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (напр. пациенти със захарен диабет тип 2 с ниски нива на C-пептид или латентен автоимунен диабет при възрастни (latent autoimmune diabetes in adults, LADA), или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със състояния, водещи до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти с намалена доза на инсулина и пациенти с повишени нужди от инсулин поради остро заболяване, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти инхибиторите на SGLT2 трябва да се използват с повишено внимание.

Не се препоръчва започване отново на лечение с инхибитор на SGLT2 при пациенти с анамнеза за ДКА по време на лечение със SGLT2 инхибитор, освен ако не се идентифицира и отстрани друг недвусмислен отключващ фактор.

Synjardy не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1. Данните от програмата за клинично изпитване при пациенти с диабет тип 1 показват повишена честота на ДКА, която често възниква при пациенти, лекувани с емпаглифлозин 10 mg и 25 mg като допълнение към инсулин, в сравнение с плацебо.

Приложение на йодирано контрастно средство

Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни средства може да доведе до контраст-индуцирана нефропатия, водеща до кумулиране на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Приемът на метформин трябва да се преустанови преди или по време на процедурата за образна диагностика, като може да се започне отново не по-рано от 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна (вж. точки 4.2 и 4.5).

Бъбречно увреждане

Поради механизма на действие понижената бъбречна функция ще доведе до намалена гликемична ефикасност на емпаглифлозин. Емпаглифлозин/метформин е противопоказан при пациенти с eGFR < 30 ml/min/1,73 m² и приемът трябва временно да се преустанови при наличие на състояния, които променят бъбречната функция (вж. точка 4.3).

Проследяване на бъбречната функция

Препоръчва се оценка на бъбречната функция, както следва:

преди започване на лечение с емпаглифлозин/метформин и периодично по време на лечение, т.е. поне веднъж годишно (вж. точка 4.2);
преди започване на съпътстващ прием на лекарствен продукт, който може да има негативно влияние върху бъбречната функция.

Сърдечна функция

Пациентите със сърдечна недостатъчност са с повишен риск от хипоксия и бъбречна недостатъчност. При пациенти със стабилна хронична сърдечна недостатъчност Synjardy може да се използва при редовно проследяване на сърдечната и бъбречната функция. Synjardy е противопоказан при пациенти с остра и нестабилна сърдечна недостатъчност поради компонента метформин (вж. точка 4.3).

Операция

Приемът на метформин трябва да се преустанови по време на операция под обща, спинална или епидурална анестезия. Лечението може да се започне отново не по-рано от 48 часа след операция или възобновяване на храненето през устата и при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна.

Риск от хиповолемия

Въз основа на механизма на действие на инхибиторите на SGLT2, осмотичната диуреза, която съпътства терапевтичната глюкозурия, може да доведе до умерено понижение на кръвното налягане (вж. точка 5.1). По тази причина е необходимо повишено внимание при пациенти, за които индуцираният от емпаглифлозин спад на кръвното налягане може да представлява риск, като пациенти с установено сърдечносъдово заболяване, пациенти на антихипертензивно лечение с анамнеза за хипотония или пациенти на възраст 75 години и повече.

При състояния, които могат да доведат до загуба на течности (напр. стомашно-чревно заболяване) се препоръчва внимателно проследяване на обемния статус (напр. физикален преглед, измервания на кръвното налягане, лабораторни тестове, включително хематокрит) и електролитите при пациенти, приемащи Synjardy. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението със Synjardy до коригиране на загубите на течности.

Старческа възраст

Ефектът на емпаглифлозин върху екскрецията на глюкоза с урината е свързан с осмотична диуреза, което би могло да повлияе хидратационния статус. Възможно е пациентите на

75 години и по-възрастни да имат повишен риск от хиповолемия. По тази причина е необходимо да се обърне специално внимание на приема им на течности в случай на едновременно приложение на лекарствени продукти, които може да доведат до хиповолемия (напр. диуретици, ACE инхибитори).

Инфекции на пикочните пътища

Постмаркетингови случаи на усложнени инфекции на пикочните пътища, включително пиелонефрит и уросепсис, са съобщени при пациентите на лечение с емпаглифлозин (вж. точка 4.8). Трябва да се обмисля временно прекъсване на лечението при пациенти с усложнени инфекции на пикочните пътища.

Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier)

Съобщава се за случаи на некротизиращ фасциит на перинеума (известен също като гангрена на Fournier) при пациенти от женски и мъжки пол, приемащи SGLT2 инхибитори, включително

емпаглифлозин. Това е рядко, но сериозно и потенциално животозастрашаващо събитие, което изисква спешна хирургична интервенция и антибиотично лечение.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако изпитват комбинация от симптоми на болка, чувствителност, зачервяване или подуване в областта на гениталиите или перинеума, с повишена температура или неразположение. Да се има предвид, че некротизиращият фасциит може да се предхожда от урогенитална инфекция или абсцес на перинеума. При подозирана гангрена на Fournier приемът на Synjardy трябва да се преустанови и да се започне незабавно лечение (включително антибиотици и хирургично дебридиране).

Ампутации на долeн крайник

Наблюдава се увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на палеца) при дългосрочни клинични проучвания с друг инхибитор на SGLT2. Не е известно дали това представлява ефект на класа лекарства. Важно е пациентите, както всички пациенти с диабет, да бъдат съветвани да полагат рутинни профилактични грижи за ходилата си.

Чернодробно увреждане

Има съобщения за чернодробно увреждане при клинични изпитвания с емпаглифлозин. Не е установена причинно-следствена връзка между емпаглифлозин и чернодробно увреждане.

Повишен хематокрит

При лечение с емпаглифлозин се наблюдава повишение на хематокрита (вж. точка 4.8). Пациенти с изразени повишения на хематокрита трябва да бъдат наблюдавани и изследвани за подлежащо хематологично заболяване.

Хронично бъбречно заболяване

Има опит в лечението на диабет с емпаглифлозин при пациенти с хронично бъбречно заболяване (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) както със, така и без албуминурия. Пациентите с албуминурия може да имат по-голяма полза от лечението с емпаглифлозин.

Лабораторна оценка на урината

Поради механизма на действие пациентите, които приемат Synjardy, ще имат положителни тестове за глюкоза в урината.

Взаимодействие с 1,5-анхидроглуцитол (1,5-AG) тест

Не се препоръчва проследяване на гликемичния контрол с 1,5-AG тест, тъй като измерванията на 1,5-AG са ненадеждни при оценката на гликемичния контрол при пациенти, приемащи SGLT2 инхибитори. Препоръчва се използването на алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.

Витамин B12

Метформин може да понижи нивата на витамин B12. Рискът от ниски нива на витамин B12 се повишава при увеличаване на дозата метформин, продължителността на лечението и/или при пациенти с рискови фактори, за които е известно, че причиняват дефицит на витамин B12. При подозиран дефицит на витамин B12 (като анемия или невропатия) серумните нива на

витамин B12 трябва да се проследяват. Може да се наложи периодично проследяване на нивата на B12 при пациенти с рискови фактори, причиняващи дефицит на витамин B12. Терапията с метформин трябва да продължи дотогава, докато се понася добре от пациента и не е противопоказана и трябва да се осигури подходящо коригиращо лечение при дефицит на витамин B12 в съответствие със съвременните клинични насоки.

Педиатрична популация

В изпитването DINAMO (вж. точка 5.1) общият профил на безопасност при деца и юноши е сходен с известния профил на безопасност, наблюдаван при възрастни пациенти, и няма значими разлики между плацебо и емпаглифлозин по отношение на оценките на растежа или половото съзряване след 26 седмици лечение.

По време на контролирани клинични проучвания с продължителност една година не е установен ефект на метформин върху растежа и пубертета, но липсват дългосрочни данни в тази връзка. Поради това се препоръчва внимателно проследяване на ефекта на метформин върху тези показатели при деца, лекувани с метформин, особено при деца в предпубертетна възраст.

Деца на възраст между 10 и 12 години

В проучвания с метформин само 15 пациенти на възраст между 10 и 12 години са включени в контролираните клинични проучвания при деца и юноши.

Изпитването DINAMO включва 157 пациенти и 91 % са на лечение с метформин като основна терапия, като 25 от тези пациенти са на възраст между 10 и 12 години.

Въпреки че ефикасността и безопасността на метформин при тези деца не се различават от тези при по-големи деца и юноши, се препоръчва да се подхожда с особено внимание при предписването му на деца на възраст между 10 и 12 години.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Едновременното приложение на многократни дози емпаглифлозин и метформин не променя значимо фармакокинетиката нито на емпаглифлозин, нито на метформин при здрави участници.

Не са провеждани проучвания за взаимодействията със Synjardy. Следните текстове отразяват наличната информация за отделните активни вещества.

Емпаглифлозин

Фармакодинамични взаимодействия

Диуретици

Емпаглифлозин може да засили диуретичния ефект на тиазидните и бримковите диуретици и може да повиши риска от дехидратация и хипотония (вж. точка 4.4).

Инсулин и инсулинови секретагози

Инсулинът и инсулиновите секретагози, като сулфонилурейни производни, могат да повишат риска от хипогликемия. По тази причина може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия при употребата им в комбинация с емпаглифлозин (вж. точки 4.2 и 4.8).

Фармакокинетични взаимодействия

Ефекти на други лекарствени продукти върху емпаглифлозин

In vitro данните показват, че основният път на метаболизиране на емпаглифлозин при хора е глюкурониране чрез уридин 5'-дифосфоглюкуронозилтрансферазите UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Емпаглифлозин е субстрат на човешките ъптейк транспортери OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не и на OAT1 и OCT2. Емпаглифлозин е субстрат на

P-гликопротеина (P-gp) и на протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP).

Едновременното приложение на емпаглифлозин с пробенeцид, инхибитор на UGT ензимите и OAT3, води до повишаване на пиковите плазмени концентрации (Cmax) на емпаглифлозин с

26 % и на площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) с 53 %. Тези промени не се считат за клинично значими.

Не е проучен ефектът от индуцирането на UGT (напр. индуциране от рифампицин или фенитоин) върху емпаглифлозин. Не се препоръчва едновременно лечение с известни индуктори на UGT ензимите поради евентуален риск от намаляване на ефикасността. Ако трябва едновременно да се прилага индуктор на тези UGT ензими, е уместно да се проследява гликемичният контрол, за да се оцени отговорът към Synjardy.

Едно проучване за взаимодействията с гемфиброзил, in vitro инхибитор на OAT3 и ^{OATP1B1/1B3 транспортерите, показва, че след едновременно приложение C}max ^на емпаглифлозин се повишава с 15 %, а AUC се повишава с 59 %. Тези промени не се считат за клинично значими.

Инхибирането на OATP1B1/1B3 транспортерите при едновременно приложение на рифампицин води до 75 % повишение на Cmax и 35 % повишение на AUC на емпаглифлозин. Тези промени не се считат за клинично значими.

Експозицията на емпаглифлозин е сходна със или без едновременно приложение на верапамил (инхибитор на P-gp), което показва, че инхибирането на P-gp няма клинично значим ефект върху емпаглифлозин.

Проучванията за взаимодействия показват, че фармакокинетиката на емпаглифлозин не се повлиява при едновременно приложение с метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглиптин, линаглиптин, варфарин, верапамил, рамиприл, симвастатин, тораземид и хидрохлоротиазид.

Ефекти на емпаглифлозин върху други лекарствени продукти

Емпаглифлозин може да увеличи бъбречната екскреция на литий и нивата на литий в кръвта може да се понижат. Серумната концентрация на литий трябва да се проследява по-често след започване на лечение с емпаглифлозин и след промяна на дозата. Моля, насочете пациента към лекаря, предписващ литий, за проследяване на серумната концентрация на литий.

На базата на in vitro проучвания емпаглифлозин не инхибира, инактивира или индуцира CYP450 изоформите. Емпаглифлозин не инхибира UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. По тази причина се приема, че взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“, които включват основните CYP450 и UGT изоформи, с емпаглифлозин и едновременно прилагани субстрати на тези ензими са малко вероятни.

Емпаглифлозин не инхибира P-gp при терапевтични дози. Въз основа на in vitro проучвания не се счита за вероятно емпаглифлозин да предизвика взаимодействия с активни вещества, които са субстрати на P-gp. Едновременно приложение на емпаглифлозин с дигоксин (субстрат на

P-gp) води до 6 % повишение на AUC и 14 % повишение на Cmax на дигоксин. Тези промени не се считат за клинично значими.

Емпаглифлозин не инхибира човешките ъптейк транспортери като OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro при клинично значими плазмени концентрации и следователно се приема, че взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ със субстратите на тези ъптейк транспортери са малко вероятни.

Проучванията за взаимодействията, проведени при здрави доброволци, показват, че емпаглифлозин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглиптин, линаглиптин, симвастатин, варфарин, рамиприл, дигоксин, диуретици и перорални контрацептиви.

Метформин

Не се препоръчва съпътстваща употреба

Алкохол

Алкохолната интоксикация се свързва с повишен риск от лактатна ацидоза, особено в случаи на гладуване, недохранване или чернодробно увреждане.

Транспортери на органични катиони (organic cation transporters, OCT)

Метформин е субстрат и на двата транспортера - OCT1 и OCT2. Едновременното приложение на метформин с

инхибитори на OCT1 (като верапамил) може да понижи ефикасността на метформин.
индуктори на OCT1 (като рифампицин) може да увеличи стомашно-чревната абсорбция и ефикасността на метформин.
инхибитори на OCT2 (като циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) може да понижи бъбречното елиминиране на метформин и така да доведе до повишаване на плазмената концентрация на метформин.
инхибитори както на OCT1, така и на OCT2 (като кризотиниб, олапариб) може да променят ефикасността и бъбречното елиминиране на метформин.

Затова се препоръчва да се внимава, особено при пациенти с бъбречно увреждане, когато тези лекарства се прилагат едновременно с метформин, тъй като плазмената концентрация на метформин може да се повиши. Ако се налага, може да се обмисли коригиране на дозата на метформин, тъй като OCT-инхибитори/индуктори може да променят ефикасността на метформин (вж. точки 4.2 и 4.4).

Йодирани контрастни средства

Приемът на метформин трябва да се преустанови преди или по време на процедурата за образна диагностика, като може да се започне отново не по-рано от 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е преоценена и е установено, че е стабилна (вж. точки 4.2 и 4.4).

Комбинации, изискващи предпазни мерки при употреба

Някои лекарствени продукти могат да се отразят неблагоприятно на бъбречната функция, което може да увеличи риска от лактатна ацидоза, например НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа (cyclo-oxygenase, СОХ) II, АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици, особено бримкови диуретици. При започване на лечение със или употреба на такива продукти в комбинация с метформин е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция.

Глюкокортикоидите (прилагани системно и локално), бета-2-агонистите и диуретиците имат присъщо хипергликемично действие. Пациентите трябва да бъдат информирани и трябва по-често да измерват кръвната си захар, особено в началото на лечението с такива лекарствени продукти. Ако е необходимо, дозата на антихипергликемичния лекарствен продукт трябва да се коригира по време на лечението с другия лекарствен продукт и при преустановяване на приема му.

Инсулин и инсулинови секретагози

Инсулинът и инсулиновите секретагози, като сулфонилурейни производни, може да повишат риска от хипогликемия. По тази причина може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия при употребата им в комбинация с метформин (вж. точки 4.2 и 4.8).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Бременност

Липсват данни от употребата на този лекарствен продукт или емпаглифлозин при бременни жени. Проучванията при животни показват, че емпаглифлозин преминава през плацентата в късните периоди на бременността в много ограничена степен, но не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с ранното ембрионално развитие. Проучванията при животни, обаче, показват нежелани ефекти върху постнаталното развитие. Ограничени данни показват, че употребата на метформин при бременни жени не е свързана с повишен риск от вродени малформации. Проучванията при животни с комбинацията от емпаглифлозин и метформин или с метформин самостоятелно показват репродуктивна токсичност само при по-високи дози метформин (вж. точка 5.3).

Когато пациентката планира да забременее, както и по време на бременност, се препоръчва диабетът да не се лекува с този лекарствен продукт, а да се използва инсулин за поддържане на нивата на кръвната глюкоза възможно най-близки до нормалните, за да се намали рискът от малформации на фетуса, свързани с абнормни нива на кръвната глюкоза.

Кърмене

Метформин се екскретира в кърмата. Не са установени ефекти при новородени/кърмачета, кърмени от лекувани жени. Липсват данни при хора за екскрецията на емпаглифлозин в кърмата. Наличните данни при животни показват екскреция на емпаглифлозин и метформин в млякото. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Този лекарствен продукт не трябва да се използва в периода на кърмене. Фертилитет

Не са провеждани проучвания с този лекарствен продукт или с емпаглифлозин по отношение на ефекта върху фертилитета при хора. Проучванията при животни с емпаглифлозин и метформин не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с фертилитета (вж. точка 5.3).

Шофиране

Synjardy повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия по време на шофиране и работа с машини, особено когато Synjardy се използва в комбинация със сулфонилурейно производно и/или инсулин.

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при клиничните изпитвания са хипогликемия при комбинация с инсулин и/или сулфонилурейно производно и стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане, диария, болка в корема и загуба на апетит). Не са идентифицирани допълнителни нежелани реакции при клиничните изпитвания с емпаглифлозин, като допълнение към метформин, в сравнение с нежеланите реакции на отделните компоненти.

Табличен списък на нежелани реакции

Нежеланите реакции са посочени по абсолютна честота. Честотите се дефинират като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000) или много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции (MedDRA) от плацебо-контролирани проучвания и от постмаркетинговия опит

Системо-органен клас	Много чести	Чести	Нечести	Редки	Много редки
Инфекции и инфестации		Вагинална монилиаза, вулвовагинит, баланит и други генитални инфекции^1,² Инфекция на пикочните пътища (включително пиелонефрит иуросепсис)^1,²		Некроти-зиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier)^a
Нарушения на метаболизма и храненето	Хипоглике-мия (при употреба заедно със сулфонил-урейно производно илиинсулин)¹	Жажда² Понижени нива/дефицит на витамин B12^3,^а		Диабетна кето-ацидоза^а	Лактатна ацидоза³
Нарушения на нервнатасистема		Нарушения на вкуса³
Съдови нарушения			Хиповолемия^1,^2,^г
Стомашно-чревнинарушения	Стомашно-чревнисимптоми^3,⁴	Запек
Хепатобилиар-ни нарушения					Отклонения в чернодроб-ните функ-ционалнипоказатели³ Хепатит³
Нарушения на кожата и подкожната тъкан		Сърбеж (генерализиран) ^2,³ Обрив	Уртикария Ангиоедем		Еритем³
Нарушения на бъбреците ипикочните пътища		Повишено уриниране^1,²	Дизурия²		Тубулоинтер-стициален нефрит
Изследвания		Повишени серумни липиди^2,^б	Повишено ниво на креатинин в кръвта/понижена скорост на гломерулна филтрация¹ Повишенхематокрит^2,^в

1 Вижте подточките по-долу за допълнителна информация

2 Идентифицирани нежелани реакции на монотерапията с емпаглифлозин

3 Идентифицирани нежелани реакции на монотерапията с метформин

4 Стомашно-чревни симптоми, като гадене, повръщане, диария, болка в корема и загуба на апетит, се развиват най-често по време на започването на терапията и в повечето случаи отзвучават спонтанно.

а Вижте точка 4.4.

б Средните процентни повишения спрямо изходното ниво, съответно при емпаглифлозин 10 mg и

25 mg спрямо плацебо, са общ холестерол 5,0 % и 5,2 % спрямо 3,7 %; HDL-холестерол 4,6 % и 2,7 % спрямо -0,5 %; LDL-холестерол 9,1 % и 8,7 % спрямо 7,8 %; триглицериди 5,4 % и 10,8 % спрямо

12,1 %.

в Средните промени спрямо изходното ниво на хематокрита са 3,6 % и 4,0 %, съответно при емпаглифлозин 10 mg и 25 mg, в сравнение с 0 % при плацебо. При проучването EMPA-REG Outcome стойностите на хематокрита се връщат към изходните след период на проследяване от 30 дни след спиране на лечението.

г Сборните данни от изпитвания с емпаглифлозин при пациенти със сърдечна недостатъчност (при които половината от пациентите са със захарен диабет тип 2) показват по-висока честота на хиповолемия („много чести“: 11,4 % при емпаглифлозин спрямо 9,7 % при плацебо).

Описание на избрани нежелани реакции

Хипогликемия

Честотата на хипогликемията зависи от основното лечение в отделните проучвания и е сходна при емпаглифлозин и плацебо като допълнение към метформин, като допълнение към линаглиптин и метформин, при комбинацията от емпаглифлозин и метформин при пациенти без предходно лечение в сравнение с пациенти, лекувани с емпаглифлозин и метформин като отделни компоненти, и като допълнение към стандартна терапия. Забелязва се повишена честота при приложение на емпаглифлозин като допълнение към метформин и сулфонилурейно производно (емпаглифлозин 10 mg: 16,1 %, емпаглифлозин 25 mg: 11,5 % и плацебо: 8,4 %) или като допълнение към метформин и инсулин (емпаглифлозин 10 mg: 31,3 %, емпаглифлозин

25 mg: 36,2 % и плацебо 34,7 %).

Тежка хипогликемия (събития, при които е необходима помощ)

Общата честота на пациентите с тежки хипогликемични събития е ниска (< 1 %) и сходна при емпаглифлозин и плацебо като допълнение към метформин и при комбинацията от емпаглифлозин и метформин при пациенти без предходно лечение в сравнение с пациенти, лекувани с емпаглифлозин и метформин като отделни компоненти и като допълнение към стандартната терапия. Тежки хипогликемични събития настъпват при 0,5 %, 0 % и 0,5 % от пациентите, лекувани съответно с емпаглифлозин 10 mg, емпаглифлозин 25 mg и плацебо, когато се добавят към метформин и инсулин. При нито един пациент няма тежко хипогликемично събитие при комбинацията с метформин и сулфонилурейно производно като допълнение към линаглиптин и метформин.

Инфекция на пикочните пътища

Общата честота на нежелани събития на инфекции на пикочните пътища е по-висока при пациентите на лечение с метформин, които получават емпаглифлозин 10 mg (8,8 %) в сравнение с емпаглифлозин 25 mg (6,6 %) или плацебо (7,8 %). Подобно на плацебо, инфекция на пикочните пътища при лечение с емпаглифлозин се съобщава по-често при пациенти с анамнеза за хронични или рецидивиращи инфекции на пикочните пътища. Тежестта на инфекциите на пикочните пътища (напр. лека/умерена/тежка) е подобна на тази при плацебо. Събития на инфекция на пикочните пътища се съобщават по-често при емпаглифлозин 10 mg в сравнение с плацебо при пациенти от женски пол, но не и при емпаглифлозин 25 mg. Честотата на инфекциите на пикочните пътища е ниска при пациентите от мъжки пол и балансирана между групите с различно лечение.

Вагинална монилиаза, вулвовагинит, баланит и друга генитална инфекция

Съобщенията за вагинална монилиаза, вулвовагинит, баланит и други генитални инфекции са по-чести при пациентите на лечение с метформин, които получават емпаглифлозин 10 mg (4,0 %) и емпаглифлозин 25 mg (3,9 %) в сравнение с плацебо (1,3 %) и по-чести при

емпаглифлозин в сравнение с плацебо при пациенти от женски пол. Разликата в честотата е по-

слабо изразена при пациентите от мъжки пол. Гениталните инфекции са леки и умерени по тежест, като нито една не е тежка.

Има съобщения за случаи на фимоза/придобита фимоза съпътстващо с генитални инфекции, като в някои случаи се налага циркумцизия.

Повишено уриниране

Както се очаква от механизма на действие, наблюдава се повишено уриниране (оценено чрез търсене по предпочитан термин, включвайки полакиурия, полиурия, ноктурия) с по-висока честота при пациентите на лечение с метформин, които получават емпаглифлозин 10 mg (3,0 %) и емпаглифлозин 25 mg (2,9 %) в сравнение с плацебо (1,4 %) като допълнение към лечение с метформин. Повишеното уриниране е предимно леко или умерено по тежест.

Честотата на съобщенията за ноктурия е сравнима между плацебо и емпаглифлозин (< 1 %).

Хиповолемия

Общата честота на хиповолемия (включително предварително определените термини понижено кръвно налягане (измерено в амбулаторни условия), понижено систолно кръвно налягане, дехидратация, хипотония, хиповолемия, ортостатична хипотония и синкоп) при пациентите на лечение с метформин, които получават емпаглифлозин, е ниска: 0,6 % при емпаглифлозин

10 mg, 0,3 % при емпаглифлозин 25 mg и 0,1 % при плацебо. Ефектът на емпаглифлозин върху екскрецията на глюкоза с урината е свързан с осмотична диуреза, което би могло да повлияе хидратационния статус на пациентите на възраст 75 години и по-възрастни. При пациенти на възраст ≥ 75 години се съобщава за събития на хиповолемия само при един пациент, лекуван с емпаглифлозин 25 mg като допълнение към лечението с метформин.

Повишено ниво на креатинин в кръвта/понижена скорост на гломерулна филтрация

Общата честота на пациенти с повишено ниво на креатинин в кръвта и понижена скорост на гломерулна филтрация е сходна между пациентите на лечение с емпаглифлозин и пациентите на плацебо като допълнение към метформин (повишено ниво на креатинин в кръвта: емпаглифлозин 10 mg 0,5 %, емпаглифлозин 25 mg 0,1 %, плацебо 0,4 %; понижена скорост на

гломерулна филтрация: емпаглифлозин 10 mg 0,1 %, емпаглифлозин 25 mg 0 %, плацебо 0,2 %). Първоначалните повишения на креатинина и първоначалните понижения на изчислената скорост на гломерулна филтрация при пациенти, лекувани с емпаглифлозин като допълнение към метформин, са обикновено преходни по време на продължително лечение или обратими след прекратяване на лечението.

В съответствие с това, при проучването EMPA-REG OUTCOME пациентите, лекувани с емпаглифлозин, имат първоначално понижение на eGFR (средно: 3 ml/min/1,73 m²). След това eGFR се запазва непроменена по време на продължително лечение. Средната eGFR се връща към изходното ниво след прекратяване на лечението, което показва, че в тези промени на бъбречната функция може да играят роля резки хемодинамични промени.

Педиатрична популация

В изпитването DINAMO са лекувани 157 деца на възраст 10 и повече години с диабет тип 2, при което 52 пациенти получават емпаглифлозин, 52 - линаглиптин и 53 - плацебо

(вж. точка 5.1). По време на плацебо-контролираната фаза най-честата нежелана лекарствена реакция е хипогликемия (емпаглифлозин 10 mg и 25 mg, сборни данни: 23,1 %; плацебо: 9,4 %). Никое от тези събития не е тежко и не налага медицинска намеса.

Като цяло профилът на безопасност при деца е сходен с профила на безопасност при възрастни със захарен диабет тип 2.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Симптоми

Емпаглифлозин

При контролирани клинични проучвания единични дози емпаглифлозин до 800 mg (еквивалентни на 32 пъти най-високата препоръчителна дневна доза) при здрави доброволци и многократни дневни дози до 100 mg емпаглифлозин (еквивалентни на 4 пъти най-високата препоръчителна дневна доза) при пациенти със захарен диабет тип 2 не показват токсичност. Емпаглифлозин повишава екскрецията на глюкоза с урината и така води до увеличен обем на урината. Наблюдаваният увеличен обем на урината не зависи от дозата и не е клинично значим. Няма опит с дози над 800 mg при хора.

Метформин

Не е наблюдавана хипогликемия при дози метформин до 85 g, въпреки че при подобни обстоятелства възниква лактатна ацидоза. Силно предозиране с метформин или съпътстващи рискови фактори може да доведат до лактатна ацидоза. Лактатната ацидоза е спешно състояние и трябва да се лекува в болнична обстановка (вж. точки 4.4 и 4.5).

Лечение

В случай на предозиране трябва да се започне лечение в зависимост от клиничното състояние на пациента. Най-ефективният метод за отстраняване на лактата и метформина е хемодиализата. Не е проучено отстраняването на емпаглифлозин чрез хемодиализа.

Фармакологични свойства - Synjardy 12.5 mg / 850 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, комбинации от перорални лекарства за понижаване на глюкозата в кръвта, ATC код: A10BD20

Механизъм на действие

Synjardy комбинира два антихипергликемични лекарствени продукта с комплементарни механизми на действие, насочени към подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2: емпаглифлозин - инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2) и метформинов хидрохлорид - представител на класа на бигванидите.

Емпаглифлозин

Емпаглифлозин е обратим, много мощен (IC50 1,3 nmol) и селективен конкурентен инхибитор на SGLT2. Емпаглифлозин не инхибира други значими глюкозни транспортери за транспорта на глюкозата в периферните тъкани и е 5 000 пъти по-селективен за SGLT2 спрямо SGLT1, основния транспортер, отговорен за абсорбцията на глюкоза в червата. SGLT2 има висока експресия в бъбреците, докато няма или има много ниска експресия в другите тъкани.

Отговорен е, като преобладаващ транспортер, за реабсорбцията на глюкоза от гломерулния филтрат обратно в кръвообращението. По-голямо количество глюкоза се филтрира и реабсорбира при пациенти със захарен диабет тип 2 и хипергликемия.

Емпаглифлозин подобрява гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2 чрез намаляване на бъбречната реабсорбция на глюкоза. Количеството отделена чрез бъбреците глюкоза в резултат на глюкуретичния механизъм зависи от концентрацията на глюкозата в кръвта и GFR. Инхибирането на SGLT2 при пациенти със захарен диабет тип 2 и хипергликемия води до прекомерна екскреция на глюкоза в урината. В допълнение започването на прием на емпаглифлозин повишава екскрецията на натрий, което води до осмотична диуреза и понижен вътресъдов обем.

При пациенти със захарен диабет тип 2, екскрецията на глюкоза с урината се засилва веднага след първата доза емпаглифлозин и остава постоянна през 24-часовия дозов интервал.

Повишената екскреция на глюкоза с урината се запазва в края на 4–седмичния период на проследяване, като е средно около 78 g/ден при използване на емпаглифлозин 25 mg.

Засилената екскреция на глюкоза с урината води до незабавно понижение на плазмените нива на глюкозата при пациенти със захарен диабет тип 2.

Емпаглифлозин подобрява плазмените нива на глюкозата както преди, така и след хранене. Механизмът на действие на емпаглифлозин не зависи от функцията на бета-клетките и инсулиновия път и това спомага за нисък риск от хипогликемия. Наблюдавано e подобрение на сурогатните маркери за функцията на бета-клетките, включително на оценката на функцията на β-клетките с хомеостатичен модел (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β). В допълнение, екскрецията на глюкоза с урината води до загуба на калории, свързана с редукция на мазнините в организма и намаление на телесното тегло. Наблюдаваната при употреба на емпаглифлозин глюкозурия е придружена от лека диуреза, която може да спомогне за трайно и умерено понижение на кръвното налягане. Наблюдаваните при емпаглифлозин глюкозурия, натриуреза и осмотична диуреза може да спомогнат за подобряване на сърдечносъдовите резултати.

Метформин

Метформин е бигванид с антихипергликемични ефекти, който понижава плазмените нива както на базалната глюкоза, така и на глюкозата след хранене. Той не стимулира секрецията на инсулин и по този начин не води до хипогликемия.

Метформин може да действа чрез 3 механизма:

понижаване на глюкозната продукция в черния дроб чрез инхибиране на глюконеогенезата и гликогенолизата,
в мускулите, чрез повишаване на инсулиновата чувствителност, подобряване на периферното поемане и усвояване на глюкозата,
и забавяне на абсорбцията на глюкозата в тънките черва.

Метформин стимулира вътреклетъчния синтез на гликоген, като повлиява гликогенсинтетазата. Метформин повишава транспортния капацитет на всички типове познати понастоящем мембранни транспортери на глюкоза (GLUT).

При хора, независимо от ефекта му върху гликемията, метформин има благоприятни ефекти върху липидния метаболизъм. Това е демонстрирано при терапевтични дози при дългосрочни или със средна продължителност контролирани клинични проучвания: метформин понижава общия холестерол, LDL холестерола и нивата на триглицеридите.

Клинична ефикасност и безопасност

Както подобряването на контрола на гликемията, така и намаляването на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност представляват неразделна част от лечението на диабет тип 2.

Ефикасността по отношение на гликемията и сърдечносъдовите резултати са проучени при общо 10 366 пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани в 9 двойнослепи, плацебо- или активно-контролирани клинични проучвания с продължителност поне 24 седмици, от които

2 950 пациенти получават емпаглифлозин 10 mg и 3 701 получават емпаглифлозин 25 mg като допълнение към лечението с метформин. От тях съответно 266 или 264 пациенти са лекувани с емпаглифлозин 10 mg или 25 mg като допълнение към метформин плюс инсулин.

Лечението с емпаглифлозин в комбинация с метформин, със или без други противодиабетни лекарствени продукти (пиоглитазон, сулфонилурейно производно, DPP-4 инхибитори и инсулин) води до клинично значимо подобрение на HbA1c, плазмената глюкоза на гладно (fasting plasma glucose, FPG), телесното тегло и систолното и диастолното кръвно налягане. Приложението на емпаглифлозин 25 mg води до по-висок дял на пациентите, при които се постига целта по отношение на HbA1c под 7 % и до по-малко пациенти, които имат нужда от животоспасяваща гликемична терапия, в сравнение с емпаглифлозин 10 mg и плацебо. При пациенти на възраст 75 години и по-възрастни се наблюдават числено по-малки понижения на HbA1c при лечение с емпаглифлозин. По-високият изходен HbA1c се свързва с по-голямо понижение на HbA1c. Освен това емпаглифлозин като допълнение към стандартната терапия понижава сърдечносъдовата смъртност при пациенти със захарен диабет тип 2 и установено сърдечносъдово заболяване.

Емпаглифлозин като допълнение към метформин, сулфонилурейно производно, пиоглитазон

Емпаглифлозин като допълнение към метформин, метформин и сулфонилурейно производно ^{или пиоглитазон и метформин води до статистически значимо (p < 0,0001) понижение на HbA}1c и телесното тегло в сравнение с плацебо (Таблица 3). В допълнение той води до клинично значимо понижение на FPG, на систолното и на диастолното кръвно налягане в сравнение с плацебо.

При двойносляпото плацебо-контролирано продължение на тези проучвания, понижението на HbA1c, телесното тегло и кръвното налягане се запазват до Седмица 76.

Таблица 3: Резултати за ефикасност от 24-седмични плацебо-контролирани проучвания

Допълнение към лечение с метформина
	Плацебо	Емпаглифлозин
	Плацебо	10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Изходно ниво (средна стойност)	7,90	7,94	7,86
Промяна спрямо изходното ниво¹	-0,13	-0,70	-0,77
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-0,57* (-0,72; -0,42)	-0,64* (-0,79; -0,48)
N	184	199	191
Пациенти (%), при които се постига HbA1c < 7 % сизходен HbA1c ≥ 7 %2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Телесно тегло (kg)
Изходно ниво (средна стойност)	79,73	81,59	82,21
Промяна спрямо изходното ниво¹	-0,45	-2,08	-2,46
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-1,63* (-2,17; -1,08)	-2,01* (-2,56; -1,46)
N	207	217	213
СКН (mmHg)2
Изходно ниво (средна стойност)	128,6	129,6	130,0
Промяна спрямо изходното ниво¹	-0,4	-4,5	-5,2
Разлика спрямо плацебо¹ (95 % ДИ)		-4,1* (-6,2; -2,1)	-4,8* (-6,9; -2,7)

Допълнение към терапия с метформин и сулфонилурейно производноа
	Плацебо	Емпаглифлозин
	Плацебо	10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Изходно ниво (средна стойност)	8,15	8,07	8,10
Промяна спрямо изходното ниво¹	-0,17	-0,82	-0,77
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-0,64* (-0,79; -0,49)	-0,59* (-0,74; -0,44)
N	216	209	202
Пациенти (%), при които се постига HbA1c < 7 % сизходен HbA1c ≥ 7 %2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Телесно тегло (kg)
Изходно ниво (средна стойност)	76,23	77,08	77,50
Промяна спрямо изходното ниво¹	-0,39	-2,16	-2,39
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-1,76* (-2,25; -1,28)	-1,99* (-2,48; -1,50)
N	225	225	216
СКН (mmHg)2
Изходно ниво (средна стойност)	128,8	128,7	129,3
Промяна спрямо изходното ниво¹	-1,4	-4,1	-3,5
Разлика спрямо плацебо¹ (95 % ДИ)		-2,7 (-4,6; -0,8)	-2,1 (-4,0; -0,2)
Допълнение към терапия с пиоглитазон + метформинб
	Плацебо	Емпаглифлозин
	Плацебо	10 mg	25 mg
N	124	125	127
HbA1c (%)
Изходно ниво (средна стойност)	8,15	8,07	8,10
Промяна спрямо изходното ниво¹	-0,11	-0,55	-0,70
Разлика спрямо плацебо¹(97,5 % ДИ)		-0,45* (-0,69; -0,21)	-0,60* (-0,83; -0,36)
N	118	116	123
Пациенти (%), при които се постига HbA1c < 7 % сизходен HbA1c ≥ 7 %2	8,5	22,4	28,5
N	124	125	127
Телесно тегло (kg)
Изходно ниво (средна стойност)	79,45	79,44	80,98
Промяна спрямо изходното ниво¹	0,40	-1,74	-1,59
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-2,14* (-2,93; -1,35)	-2,00* (-2,78; -1,21)
N	124	125	127
СКН (mmHg)2, 3

Изходно ниво (средна стойност)	125,5	126,3	126,3
Промяна спрямо изходното ниво¹	0,8	-3,5	-3,3
Разлика спрямо плацебо¹ (95 % ДИ)		-4,2** (-6,94; -1,53)	-4,1** (-6,76; -1,37)

а Пълен набор за анализ (full analysis set - FAS), като се използва последното проведено екстраполирано наблюдение (last observation carried forward, LOCF) преди животоспасяваща гликемична терапия.

б Анализ на подгрупите при пациенти на допълнително основно лечение с метформин (FAS, LOCF)

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност

2 Не е провеждана оценка за статистическа значимост като част на последващата процедура за потвърждаване на теста.

3 LOCF, стойностите след антихипертензивна животоспасяваща терапия са цензурирани

* p-стойност < 0,0001

** p-стойност < 0,01

Емпаглифлозин в комбинация с метформин при пациенти без предходно лечение

Проведено е едно проучване с факториален дизайн и продължителност 24 седмици за оценка на ефикасността и безопасността на емпаглифлозин при пациенти без предходно лечение.

Лечението с емпаглифлозин в комбинация с метформин (5 mg и 500 mg; 5 mg и 1 000 mg; 12,5 mg и 500 mg и 12,5 mg и 1 000 mg, прилагани два пъти дневно) води до статистически значимо подобрение на HbA1c (Таблица 4) и до по-изразено понижение на FPG (в сравнение с отделните компоненти) и на телесната маса (в сравнение с метформин).

Таблица 4: Резултати за ефикасност към седмица 24, сравняващи емпаглифлозин в комбинация с метформин с отделните компоненти^а

	Емпаглифлозин 10 mg^б			Емпаглифлозин 25 mg^б			Метформин^в
	+ Мет 1 000 mg^в	+ Мет 2 000 mg^в	Без Мет	+ Мет 1 000 m^в	+ Мет 2 000 mg^в	Без Мет	1 000 mg	2 000 mg
N	161	167	169	165	169	163	167	162
HbA1c (%)
Изходно ниво (среднастойност)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Промяна спрямо изходнониво¹	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Сравнение спрямо емпа(95 % ДИ)¹	-0,63* (-0,86;-0,40)	-0,72* (-0,96;-0,49)		-0,57* (-0,81;-0,34)	-0,72* (-0,95;-0,48)
Сравнение спрямо мет(95 % ДИ)¹	-0,79* (-1,03;-0,56)	-0,33* (-0,56;-0,09)		-0,75* (-0,98;-0,51)	-0,33* (-0,56;-0,10)

Мет = метформин; емпа = емпаглифлозин

1 средна стойност, коригирaна спрямо изходната стойност

а Анализите са извършени върху пълния набор за анализ (FAS) с използване на подхода на наблюдаваните случаи (observed cases - OC).

б Приложен в две поравно разделени дози на ден, когато се прилага заедно с метформин

в Приложен в две поравно разделени дози на ден

* ^{p ≤ 0,0062 за HbA}1c

Емпаглифлозин при пациенти, недостатъчно контролирани с метформин и линаглиптин

При пациенти, недостатъчно контролирани с метформин и линаглиптин 5 mg, лечението както с емпаглифлозин 10 mg, така и с 25 mg води до статистически значимо (р < 0,0001) понижение на HbA1c и на телесното тегло в сравнение с плацебо (Таблица 5). Освен това води до клинично значимо понижение на FPG, систолното и диастолното кръвно налягане в сравнение с плацебо.

Таблица 5: Резултати за ефикасност от едно 24-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти, недостатъчно контролирани с метформин и линаглиптин 5 mg

Допълнение към метформин и линаглиптин 5 mg
	Плацебо5	Емпаглифлозин6
		10 mg	25 mg
N	106	109	110
HbA1c (%)3
Изходно ниво (средна стойност)	7,96	7,97	7,97
Промяна спрямо изходнотониво¹	0,14	-0,65	-0,56
Разлика спрямо плацебо (95 % ДИ)		-0,79* (-1,02; -0,55)	-0,70* (-0,93; -0,46)
N	100	100	107
Пациенти (%), при които се постига HbA1c < 7 % сизходен HbA1c ≥ 7 %2	17,0	37,0	32,7
N	106	109	110
Телесно тегло (kg)3
Изходно ниво (средна стойност)	82,3	88,4	84,4
Промяна спрямо изходнотониво¹	-0,3	-3,1	-2,5
Разлика спрямо плацебо (95 % ДИ)		-2,8* (-3,5; -2,1)	-2,2* (-2,9; -1,5)
N	106	109	110
СКН (mmHg)4
Изходно ниво (средна стойност)	130,1	130,4	131,0
Промяна спрямо изходнотониво¹	-1,7	-3,0	-4,3
Разлика спрямо плацебо (95 % ДИ)		-1,3 (-4,2; 1,7)	-2,6 (-5,5; 0,4)

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност

2 Не е правена оценка за статистическа значимост; не е част от поетапната тестова процедура за вторичните крайни точки.

³ Моделът MMRM на FAS (OC) включва изходен HbA1c, изходна eGFR (MDRD), географски регион, визита, лечение и взаимодействие визита-лечение. За теглото е включено изходното тегло.

⁴ Моделът MMRM включва изходно СКН и изходен HbA1c като линейна(и) ковариата(и) и изходна eGFR, географски регион, лечение, визита и взаимодействие визита-лечение като фиксирани ефекти.

5 Пациентите, рандомизирани в групата на плацебо, получават плацебо плюс линаглиптин 5 mg на фона на метформин.

6 Пациентите, рандомизирани в групите на лечение с емпаглифлозин 10 mg или 25 mg, получават емпаглифлозин 10 mg или 25 mg и линаглиптин 5 mg на фона на метформин.

* p-стойност < 0,0001

В една предварително дефинирана подгрупа пациенти с изходен HbA1c, по-висок или равен на 8,5 %, понижението спрямо изходното ниво на HbA1c е -1,3 % при емпаглифлозин 10 mg или 25 mg към седмица 24 (p < 0,0001) в сравнение с плацебо.

24-месечни данни за емпаглифлозин като допълнение към метформин в сравнение с глимепирид

При едно проучване, сравняващо ефикасността и безопасността на емпаглифлозин 25 mg спрямо глимепирид (до 4 mg на ден) при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол, които са на лечение само с метформин, лечението с емпаглифлозин, приеман ежедневно, води до по-голямо понижение на HbA1c (Таблица 6) и клинично значимо понижение на FPG в сравнение с глимепирид. Емпаглифлозин, приеман ежедневно, води до статистически значимо понижение на телесното тегло, систолното и диастолното кръвно налягане и статистически значимо по-нисък дял на пациентите с хипогликемични събития в сравнение с глимепирид (2,5 % при емпаглифлозин, 24,2 % при глимепирид, p < 0,0001).

Таблица 6: Резултати за ефикасност към седмица 104 при активно контролирано проучване, сравняващо емпаглифлозин с глимепирид като допълнение към метформин^а

	Емпаглифлозин 25 mg	Глимепиридб
N	765	780
HbA1c (%)
Изходно ниво (средна стойност)	7,92	7,92
Промяна спрямо изходното ниво¹	-0,66	-0,55
Разлика спрямо глимепирид¹ (97,5 % ДИ)	-0,11* (-0,20; -0,01)
N	690	715
Пациенти (%), при които се постигаHbA1c < 7 % с изходен HbA1c ≥ 7 %2	33,6	30,9
N	765	780
Телесно тегло (kg)
Изходно ниво (средна стойност)	82,52	83,03
Промяна спрямо изходното ниво¹	-3,12	1,34
Разлика спрямо глимепирид¹ (97,5 % ДИ)	-4,46** (-4,87; -4,05)
N	765	780
СКН (mmHg)3
Изходно ниво (средна стойност)	133,4	133,5
Промяна спрямо изходното ниво¹	-3,1	2,5
Разлика спрямо глимепирид¹ (97,5 % ДИ)	-5,6** (-7,0; -4,2)

а Пълен набор за анализ (FAS), като се използва последното проведено екстраполирано наблюдение (LOCF) преди животоспасяваща гликемична терапия.

б До 4 mg глимепирид

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност

3 LOCF, стойностите след антихипертензивна животоспасяваща терапия са цензурирани.

* p-стойност < 0,0001 за не по-малка ефикасност и p-стойност = 0,0153 за по-голяма ефикасност

** p-стойност < 0,0001

Допълнение към лечение с инсулин

Емпаглифлозин като допълнение към инсулин с няколко приема на ден

Ефикасността и безопасността на емпаглифлозин като допълнение към инсулин с няколко приема на ден със съпътстващо лечение с метформин са оценени при едно двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване с продължителност 52 седмици. По време на първите

18 седмици и на последните 12 седмици дозата инсулин не се променя, а между седмици 19 и 40 се коригира с цел постигане на нива на глюкозата преди хранене < 5,5 mmol/l (< 100 mg/dl), а след хранене - < 7,8 mmol/l (< 140 mg/dl).

Към седмица 18 емпаглифлозин води до статистически значимо подобрение на HbA1c в сравнение с плацебо (Таблица 7).

Към седмица 52 лечението с емпаглифлозин води до статистически значимо понижение на HbA1c и намаляване на количеството инсулин в сравнение с плацебо, както и до понижение на телесното тегло.

Таблица 7: Резултати за ефикасност към седмици 18 и 52 при плацебо-контролирано проучване на емпаглифлозин като допълнение към лечение с прием на няколко дози инсулин на ден със съпътстващо лечение с метформин

	Плацебо	Емпаглифлозин
	Плацебо	10 mg	25 mg
N	135	128	137
HbA1c (%) към седмица 18а
Изходно ниво (средна стойност)	8,29	8,42	8,29
Промяна спрямоизходното ниво¹	-0,58	-0,99	-1,03
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-0,41* (-0,61; -0,21)	-0,45* (-0,65; -0,25)
N	86	84	87
HbA1c (%) към седмица 52б
Изходно ниво (средна стойност)	8,26	8,43	8,38
Промяна спрямо изходното ниво¹	-0,86	-1,23	-1,31
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-0,37** (-0,67; -0,08)	-0,45* (-0,74; -0,16)
N	84	84	87
Пациенти (%), при които се постига HbA1c < 7 % сизходен HbA1c ≥ 7 % към седмица 52б, 2	27,4	41,7	48,3
N	86	83	86
Доза на инсулина (IU/ден) към седмица 52б, 3
Изходно ниво (средна стойност)	91,01	91,77	90,22
Промяна спрямо изходното ниво¹	12,84	0,22	-2,25
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-12,61**(-21,43; -3,80)	-15,09** (-23,79; -6,40)
N	86	84	87
Телесно тегло (kg) към седмица 52б
Изходно ниво (средна стойност)	97,78	98,86	94,93
Промяна спрямо изходното ниво¹	0,42	-2,47	-1,94
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-2,89* (-4,29; -1,49)	-2,37* (-3,75; -0,98)

а Анализ на подгрупите при пациенти на допълнително основно лечение с метформин (FAS, LOCF)

б Анализ на подгрупите при пациенти на допълнително основно лечение с метформин (завършващи PPS, LOCF)

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност

3 Седмица 19-40: схема на лечение до постигане на целта чрез коригиране на дозата инсулин с цел постигане на предварително дефинираните прицелни нива на глюкозата (преди хранене < 5,5 mmol/l [< 100 mg/dl], след хранене < 7,8 mmol/l [< 140 mg/dl])

* p-стойност ≤ 0,0005

** p-стойност < 0,005

Емпаглифлозин като допълнение към базален инсулин

Ефикасността и безопасността на емпаглифлозин като допълнение към базален инсулин със съпътстващо лечение с метформин са оценени при едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 78 седмици. По време на първите 18 седмици дозата инсулин не се променя, а се коригира до постигане на FPG < 110 mg/dl през следващите 60 седмици.

Към седмица 18 емпаглифлозин води до статистически значимо подобрение на HbA1c. При по-голям дял от пациентите, лекувани с емпаглифлозин и с изходен HbА1c ≥ 7,0 %, е постигнато прицелно ниво на HbA1c < 7 % в сравнение с плацебо (Таблица 8).

Към седмица 78 понижението на HbA1c и ефектът на емпаглифлозин, водещ до намаляване на количеството инсулин, се запазват. Освен това емпаглифлозин води до понижение на FPG, телесното тегло и кръвното налягане.

Таблица 8: Резултати за ефикасност към седмици 18 и 78 при плацебо-контролирано проучване на емпаглифлозин като допълнение към базален инсулин с метформин^а

	Плацебо	Емпаглифлозин10 mg	Емпаглифлозин25 mg
N	96	107	99
HbA1c (%) към седмица 18
Изходно ниво (средна стойност)	8,02	8,21	8,35
Промяна спрямо изходното ниво¹	-0,09	-0,62	-0,72
Разлика спрямо плацебо¹(97,5 % ДИ)		-0,54* (-0,77; -0,30)	-0,63* (-0,88; -0,39)
N	89	105	94
HbA1c (%) към седмица 78
Изходно ниво (средна стойност)	8,03	8,24	8,29
Промяна спрямо изходното ниво¹	-0,08	-0,42	-0,71
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-0,34** (-0,64; -0,05)	-0,63* (-0,93; -0,33)
N	89	105	94
Доза базален инсулин(IU/ден) към седмица 78
Изходно ниво (средна стойност)	49,61	47,25	49,37
Промяна спрямо изходното ниво¹	4,14	-2,07	-0,28
Разлика спрямо плацебо¹ (97,5 % ДИ)		-6,21** (-11,81; -0,61)	-4,42 (-10,18; 1,34)

а Анализ на подгрупите на пълния набор за анализ (FAS) при пациенти на допълнително основно лечение с метформин - завършили проучването, като се използва последното проведено екстраполирано наблюдение (LOCF) преди животоспасяваща гликемична терапия.

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност

* p-стойност < 0,0001

** p-стойност ≤ 0,025

Емпаглифлозин и линаглиптин като допълнително лечение към метформин

При двойносляпо изпитване при пациенти с недостатъчен контрол на гликемията 24-седмично лечение с двете дози емпаглифлозин плюс линаглиптин като допълнение към лечението с метформин води до статистическо значимо (p < 0,0001) понижение на HbA1c (промяна спрямо изходното ниво с -1,08 % при емпаглифлозин 10 mg плюс линаглиптин 5 mg, -1,19 % при емпаглифлозин 25 mg плюс линаглиптин 5 mg, -0,70 % при линаглиптин 5 mg). В сравнение с линаглиптин 5 mg двете дози емпаглифлозин плюс линаглиптин 5 mg водят до статистическо значимо понижение на FPG и кръвното налягане. И двете дози водят до статистически значимо

понижение на телесното тегло, изразено като промяна в килограмите и процентна промяна. При по-голям дял от пациентите с изходен HbА1c ≥ 7,0 % и лекувани с емпаглифлозин плюс линаглиптин се постига прицелно ниво на HbA1c < 7 % в сравнение с линаглиптин 5 mg.

Клинично значимото понижение на HbA1c се задържа в продължение на 52 седмици.

Емпаглифлозин два пъти дневно спрямо веднъж дневно като допълнение към лечение с метформин

Ефикасността и безопасността на емпаглифлозин два пъти дневно спрямо веднъж дневно (дневна доза 10 mg и 25 mg) като допълнително лечение при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол, които са на монотерапия с метформин, са проучени при едно двойносляпо плацебо-контролирано проучване с продължителност 16 седмици. Всички лечения с емпаглифлозин водят до значимо понижение на HbA1c спрямо изходното ниво (обща средна стойност 7,8 %) след 16 седмици на лечение в сравнение с плацебо. Схемите на прилагане на емпаглифлозин два пъти дневно при основно лечение с метформин водят до сравнимо понижение на HbA1c спрямо схемите на прилагане веднъж дневно, като разликата в лечението по отношение на понижението на HbA1c спрямо изходното ниво към седмица 16 е -0,02 %

(95 % ДИ -0,16; 0,13) при емпаглифлозин 5 mg два пъти дневно спрямо 10 mg веднъж дневно и -0,11 % (95 % ДИ -0,26; 0,03) при емпаглифлозин 12,5 mg два пъти дневно спрямо 25 mg веднъж дневно.

Сърдечносъдов резултат

Двойносляпото, плацебо-контролирано проучване EMPA-REG OUTCOME сравнява сборните данни от лечението с емпаглифлозин при дози 10 mg и 25 mg с данните при пациенти, приемали плацебо като допълнение към стандартната терапия при пациенти със захарен диабет тип 2 и установено сърдечносъдово заболяване. Общо 7 020 пациенти са лекувани (емпаглифлозин 10 mg: 2 345, емпаглифлозин 25 mg: 2 342, плацебо: 2 333) и са проследявани за период с медиана 3,1 години. Средната възраст е 63 години, средната стойност на HbA1c е 8,1 %, и 71,5 % са мъже. На изходното ниво 74 % от пациентите са лекувани с метформин, 48 %

- с инсулин и 43 % - със сулфонилурейно производно. Около половината от пациентите (52,2 %) са с eGFR 60-90 ml/min/1,73 m², 17,8 % - 45-60 ml/min/1,73 m² и 7,7 % -

30-45 ml/min/1,73 m².

Към седмица 12 се наблюдава подобрение на коригираната средна стойност (SE) на HbA1c спрямо изходното ниво с 0,11 % (0,02) в групата на плацебо, с 0,65 % (0,02) и 0,71 % (0,02) в групите на eмпаглифлозин 10 и 25 mg. След първите 12 седмици гликемичният контрол се оптимизира независимо от изследователското лечение. Следователно ефектът отслабва към седмица 94, като подобрението на коригираната средна стойност (SE) на HbA1c е 0,08 % (0,02) в групата на плацебо, 0,50 % (0,02) и 0,55 % (0,02) в групите на емпаглифлозин 10 и 25 mg.

Емпаглифлозин е с по-голяма ефикасност от плацебо по отношение на предотвратяване на събития, включени в комбинираната крайна точка - сърдечносъдова смърт, нелетален инфаркт на миокарда или нелетален инсулт. Ефектът от лечението се дължи на значимо намаляване на случаите на сърдечносъдовата смърт без значима промяна в случаите на нелетален инфаркт на миокарда или нелетален инсулт. Намаляването на случаите на сърдечносъдова смърт е сравнимо при емпаглифлозин 10 mg и 25 mg (Фигура 1) и потвърдено от подобрена обща преживяемост (Таблица 9). Ефектът от емпаглифлозин по отношение на първичната комбинирана крайна точка - СС смърт, нелетален ИМ или нелетален инсулт, в голяма степен не зависи от гликемичния контрол или бъбречната функция (eGFR) и общо взето е сходен в групите според eGFR до eGFR 30 ml/min/1,73 m² при проучването EMPA-REG OUTCOME.

Ефикасността за предотвратяване на сърдечносъдова смъртност не е категорично установена при пациенти, използващи емпаглифлозин съпътстващо с DPP-4 инхибитори, или при чернокожи пациенти, тъй като участието на тези групи пациенти при проучването EMPA-REG OUTCOME е ограничено.

Таблица 9: Ефект от лечението по отношение на първичната съставна крайна точка, нейните компоненти и смъртността^а

	Плацебо	Емпаглифлозинб
N	2 333	4 687
Време до първото събитие на СС смърт, нелетален ИМ или нелетален инсултN (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Коефициент на риск спрямо плацебо (95,02 % ДИ)^*		0,86 (0,74; 0,99)
р-стойност за по-голяма ефикасност		0,0382
СС смърт N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Коефициент на риск спрямо плацебо (95 % ДИ)		0,62 (0,49; 0,77)
p-стойност		< 0,0001
Нелетален ИМ N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Коефициент на риск спрямо плацебо (95 % ДИ)		0,87 (0,70; 1,09)
p-стойност		0,2189
Нелетален инсулт N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Коефициент на риск спрямо плацебо (95 % ДИ)		1,24 (0,92; 1,67)
p-стойност		0,1638
Смъртност по всякакви причини N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Коефициент на риск спрямо плацебо (95 % ДИ)		0,68 (0,57; 0,82)
p-стойност		< 0,0001
Смъртност, различна от СС N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Коефициент на риск спрямо плацебо (95 % ДИ)		0,84 (0,60; 1,16)

СС = сърдечносъдова, ИМ = инфаркт на миокарда

а Лекувана група (Treated set - TS), т.е. пациенти, получили поне една доза от изпитваното лекарство

б Сборни данни от лечението с емпаглифлозин при дози 10 mg и 25 mg

* Тъй като данните от изпитването са включени в междинния анализ, е приложен двустранен 95,02 % доверителен интервал, който съответства на р-стойност, по-малка от 0,0498 за значимост.

Фигура 1 Време до поява на сърдечносъдова смърт при проучването EMPA-REG OUTCOME

Сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация

При проучването EMPA-REG OUTCOME емпаглифлозин намалява риска от сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация, в сравнение с плацебо (емпаглифлозин 2,7 %; плацебо 4,1 %; коефициент на риск (КР) 0,65; 95 % ДИ 0,50; 0,85).

Нефропатия

При проучването EMPA-REG OUTCOME за времето до първото събитие на нефропатия КР е 0,61 (95 % ДИ 0,53; 0,70) при емпаглифлозин (12,7 %) спрямо плацебо (18,8 %).

В допълнение емпаглифлозин показва по-висока (КР 1,82; 95 % ДИ 1,40; 2,37) честота на поява на трайна нормо- или микроалбуминурия (49,7 %) при пациенти с макроалбуминурия на изходното ниво в сравнение с плацебо (28,8 %).

Глюкоза 2 часа след хранене

Лечението с емпаглифлозин като допълнение към метформин или метформин плюс сулфонилурейно производно води до клинично значимо подобрение на нивото на глюкозата

2 часа след хранене (тест за хранителен толеранс) към 24 седмица (допълнение към метформин, плацебо: +5,9 mg/dl, емпаглифлозин 10 mg: -46,0 mg/dl, емпаглифлозин 25 mg: -44,6 mg/dl; допълнение към метформин плюс сулфонилурейно производно, плацебо: -2,3 mg/dl, емпаглифлозин 10 mg: -35,7 mg/dl, емпаглифлозин 25 mg: -36,6 mg/dl).

Пациенти с изходен HbA1c ≥ 9 %

При предварително зададен анализ на пациенти с изходен HbA1c ≥ 9,0 % лечението с емпаглифлозин 10 mg или 25 mg като допълнение към метформин води до статистически значимо понижение на HbA1c към седмица 24 (коригирана средна промяна спрямо изходното ниво с -1,49 % при емпаглифлозин 25 mg, -1,40 % при емпаглифлозин 10 mg и -0,44 % при плацебо).

Телесно тегло

При един предварително определен сборен анализ на 4 плацебо-контролирани проучвания лечението с емпаглифлозин (68 % от всички пациенти са на основно лечение с метформин) води до понижение на телесното тегло в сравнение с плацебо към седмица 24 (-2,04 kg при емпаглифлозин 10 mg, -2,26 kg при емпаглифлозин 25 mg и -0,24 kg при плацебо), което се запазва до седмица 52 (-1,96 kg при емпаглифлозин 10 mg, -2,25 kg при емпаглифлозин 25 mg и -0,16 kg при плацебо).

Кръвно налягане

Ефикасността и безопасността на емпаглифлозин са оценени при едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 12 седмици при пациенти със захарен диабет тип 2 и високо кръвно налягане на различни противодиабетни и на до две антихипертензивни терапии. Лечението с емпаглифлозин веднъж дневно води до статистически значимо подобрение на HbA1c и на средното систолно и диастолно кръвно налягане за период от 24 часа, определено чрез амбулаторно проследяване на кръвното налягане (Таблица 10). Лечението с емпаглифлозин води до намаление на СКН и ДКН в седнало положение.

Таблица 10:Резултати за ефикасност към седмица 12 при плацебо-контролирано проучване на емпаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2 и неконтролирано кръвно налягане^а

	Плацебо	Емпаглифлозин
	Плацебо	10 mg	25 mg
N	271	276	276
HbA1c (%) към седмица 121
Изходно ниво (средна стойност)	7,90	7,87	7,92
Промяна спрямо изходното ниво²	0,03	-0,59	-0,62
Разлика спрямо плацебо¹ (95 % ДИ)²		-0,62* (-0,72; -0,52)	-0,65* (-0,75; -0,55)
СКН за 24 часа към седмица 123
Изходно ниво (средна стойност)	131,72	131,34	131,18
Промяна спрямоизходното ниво⁴	0,48	-2,95	-3,68
Разлика спрямо плацебо⁴ (95 % ДИ)		-3,44* (-4,78; -2,09)	-4,16* (-5,50; -2,83)
ДКН за 24 часа към седмица 123
Изходно ниво (средна стойност)	75,16	75,13	74,64
Промяна спрямо изходното ниво⁵	0,32	-1,04	-1,40
Разлика спрямо плацебо⁵ (95 % ДИ)		-1,36** (-2,15; -0,56)	-1,72* (-2,51; -0,93)

а Пълен набор за анализ (FAS)

1 LOCF, стойностите след прием на противодиабетна спасителна терапия са цензурирани

² Средна стойност, коригирана спрямо изходния HbА1c, изходната eGFR, географския регион и броя на антихипертензивните лекарствени продукти

3 LOCF, стойностите след прием на противодиабетна спасителна терапия или след промяна на антихипертензивната спасителна терапия са цензурирани

⁴ Средна стойност, коригирана спрямо изходното СКН, изходния HbА1c, изходната eGFR, географския регион и броя на антихипертензивните лекарствени продукти

⁵ Средна стойност, коригирана спрямо изходното ДКН, изходния HbА1c, изходната eGFR, географския регион и броя на антихипертензивните лекарствени продукти

* p-стойност < 0,0001

** p-стойност < 0,001

При един предварително определен сборен анализ на 4 плацебо-контролирани проучвания лечението с емпаглифлозин (68 % от всички пациенти са на основно лечение с метформин) води до понижаване на систолното кръвно налягане (емпаглифлозин 10 mg: -3,9 mmHg, емпаглифлозин 25 mg: -4,3 mmHg) в сравнение с плацебо (-0,5 mmHg) и на диастолното кръвно налягане (емпаглифлозин 10 mg: -1,8 mmHg, емпаглифлозин 25 mg: -2,0 mmHg) в сравнение с плацебо (-0,5 mmHg) към седмица 24, които се запазват до седмица 52.

Метформин

При проспективното рандомизирано (UKPDS) проучване е установена дългосрочната полза от интензивния контрол на кръвната глюкоза при диабет тип 2. Анализът на резултатите при пациенти с наднормено тегло, лекувани с метформин след неуспех на лечението само с диета, показва:

значимо понижение на абсолютния риск за всякакви свързани с диабета усложнения в групата на лечение с метформин (29,8 събития/1 000 пациентогодини) спрямо диета самостоятелно (43,3 събития/1 000 пациентогодини), p = 0,0023, и спрямо комбинираните групи на монотерапия със сулфонилурейно производно и инсулин

(40,1 събития/1 000 пациентогодини), p = 0,0034;
значимо понижение на абсолютния риск за всякаква свързана с диабета смъртност: метформин 7,5 събития/1 000 пациентогодини, диета самостоятелно

12,7 събития/1 000 пациентогодини, p = 0,017;
значимо понижение на абсолютния риск за обща смъртност: метформин 13,5 събития/1 000 пациентогодини спрямо диета самостоятелно

20,6 събития/1 000 пациентогодини, (p = 0,011), и спрямо комбинираните групи на монотерапия със сулфонилурейно производно и инсулин

18,9 събития/1 000 пациентогодини, (p = 0,021);
значимо понижение на абсолютния риск за инфаркт на миокарда: метформин 11 събития/1 000 пациентогодини, диета самостоятелно

18 събития/1 000 пациентогодини, (p = 0,01).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучвания със Synjardy във всички подгрупи на педиатричната популация от раждането до по-малко от 10-годишна възраст при захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Клиничната ефикасност и безопасност на емпаглифлозин (10 mg с възможно увеличение на дозата до 25 mg) и линаглиптин (5 mg), прилагани веднъж дневно, са проучени при деца и юноши на възраст от 10 до 17 години със захарен диабет тип 2 в едно плацебо-контролирано проучване (DINAMO) в продължение на 26 седмици, с период на продължение на проучването за безопасност до 52 седмици. Основните терапии, като допълнение към диета и упражнения, включват метформин (51 %), комбинация от метформин и инсулин (40,1 %), инсулин (3,2 %) или без терапия (5,7 %).

Коригираната средна промяна на HbA1c на седмица 26 при емпаглифлозин (N = 52) спрямо плацебо (N = 53), която е -0,84 %, е клинично и статистически значима (95 % ДИ: -1,50; -0,19; р = 0,0116). Освен това лечението с емпаглифлозин спрямо плацебо води до клинично значима коригирана средна промяна на FPG -1,95 mmol/l (95 % ДИ: -3,25 до -0,65) (-35,2 mg/dl

[95 % ДИ: -58,6; -11,7]). Тези промени са -0,76 % (95 % ДИ: -1,45 %; -0,08 %) за HbA1c

и -2,12 mmol/l (95 % ДИ: -3,36 до -0,89) (-38,28 mg/dl [95 % ДИ: -60,47 до -16,10]) за FPG в

подгрупата на метформин (N = 48 емпаглифлозин, N = 47 плацебо).

Фармакокинетични свойства

Synjardy

Резултатите от проучванията за биоеквивалентност при здрави участници показват, че комбинираните таблетки Synjardy (емпаглифлозин/метформинов хидрохлорид) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg и 12,5 mg/1 000 mg са биоеквивалентни на едновременно приложение на съответните дози емпаглифлозин и метформин като отделни таблетки.

Приложението на емпаглифлозин/метформин 12,5 mg/1 000 mg след хранене води до 9 % намаление на AUC и 28 % намаление на Cmax при емпаглифлозин в сравнение с прием на гладно. При метформин AUC намалява с 12 % и Cmax намалява с 26 % в сравнение с прием на гладно. Наблюдаваният ефект на храната върху емпаглифлозин и метформин не се счита за клинично значим. Въпреки това, тъй като се препоръчва метформин да се приема с храна, Synjardy също се предлага да бъде приеман с храна.

Следните текстове отразяват фармакокинетичните свойства на отделните активни вещества на Synjardy.

Емпаглифлозин

Абсорбция

Фармакокинетиката на емпаглифлозин е добре характеризирана при здрави доброволци и при пациенти със захарен диабет тип 2. След перорално приложение емпаглифлозин се абсорбира бързо, като пиковите плазмени концентрации се достигат при медиана на tmax 1,5 часа след прилагане на дозата. След това плазмените концентрации спадат по бифазен модел с бърза фаза на разпределение и относително бавна терминална фаза. Средната AUC и Cmax в плазмата в стационарно състояние са 1 870 nmol.h/l и 259 nmol/l при емпаглифлозин 10 mg и 4 740 nmol.h/l и 687 nmol/l при емпаглифлозин 25 mg, прилаган веднъж дневно. Системната експозиция на емпаглифлозин нараства пропорционално на дозата. Фармакокинетичните параметри на емпаглифлозин при единична доза и в стационарно състояние са сходни, което предполага линейна фармакокинетика във времето. Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на емпаглифлозин между здрави доброволци и пациенти със захарен диабет тип 2.

Фармакокинетиката на емпаглифлозин 5 mg, прилаган два пъти дневно, и емпаглифлозин 10 mg, прилаган веднъж дневно, са сравнени при здрави участници. Общата експозиция (AUCss) на емпаглифлозин за 24-часов период при емпаглифлозин 5 mg, прилаган два пъти

дневно, е подобна на тази при емпаглифлозин 10 mg, прилаган веднъж дневно. Както се очаква емпаглифлозин 5 mg, прилаган два пъти дневно, в сравнение с емпаглифлозин 10 mg, прилаган веднъж дневно, води до по-ниска Cmax и по-високи стойности на най-ниските плазмени концентрации на емпаглифлозин (Cmin).

Приложението на емпаглифлозин 25 mg след прием на богата на мазнини и висококалорична храна води до малко по-ниска експозиция; AUC намалява с около 16 %, а Cmax - с около 37 % в сравнение със стойностите на гладно. Приема се, че наблюдаваният ефект на храната върху фармакокинетиката на емпаглифлозин не е клинично значим и емпаглифлозин може да се прилага със или без храна. Подобни резултати са получени при приложение на комбинираните таблетки Synjardy (емпаглифлозин/метформин) с богата на мазнини и висококалорична храна.

Разпределение

Изчислено е, че привидният обем на разпределение в стационарно състояние е 73,8 l на базата на популационния фармакокинетичен анализ. След приложение на перорален разтвор на

[¹⁴C]-емпаглифлозин при здрави доброволци разпределението в червените кръвни клетки е приблизително 37 %, а свързването с плазмените протеини е 86 %.

Биотрансформация

Не се установяват важни метаболити на емпаглифлозин в плазмата при хора, дефинирани като поне 10 % от общото свързано с лекарството вещество, като метаболитите в най-голямо количество са три глюкуронидни конюгата (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). In vitro проучвания показват, че основният път на метаболизиране на емпаглифлозин при хора е глюкуронидиране чрез уридин 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазите UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Елиминиране

На базата на популационния фармакокинетичен анализ е изчислено, че привидният терминален елиминационен полуживот на емпаглифлозин е 12,4 часа, а привидният перорален клирънс е 10,6 l/час. Интериндивидуалната и остатъчната вариабилност за пероралния клирънс на емпаглифлозин е съответно 39,1 % и 35,8 %. При приложение веднъж дневно стационарни плазмени концентрации на емпаглифлозин се достигат при петата доза. В съответствие с полуживота се наблюдава до 22 % кумулиране по отношение на плазмената AUC в стационарно състояние. След приложение на перорален разтвор на [¹⁴C]-емпаглифлозин при здрави доброволци, приблизително 96 % от свързаната с лекарството радиоактивност се елиминира с фекалиите (41 %) или урината (54 %). Преобладаващата част от свързаната с лекарството радиоактивност, която се излъчва с фекалиите, е непроменено изходно лекарство и приблизително половината от свързаната с лекарството радиоактивност, която се излъчва с урината, е непроменено изходно лекарство.

Специални популации

Бъбречно увреждане

При пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 - < 90 ml/min) и пациенти с бъбречна недостатъчност/терминален стадий на

бъбречна болест (end stage renal disease - ESRD) AUC за емпаглифлозин се повишава съответно с приблизително 18 %, 20 %, 66 % и 48 % в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Пиковите плазмени нива на емпаглифлозин са сходни при участници с умерена степен на бъбречно увреждане и бъбречна недостатъчност/ESRD в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Пиковите плазмени концентрации на емпаглифлозин са приблизително 20 % по-високи при участници с лека и тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Популационният фармакокинетичен анализ показва, че привидният перорален клирънс на емпаглифлозин намалява с понижаването на креатининовия клирънс, което води до повишаване на експозицията на лекарството.

Чернодробно увреждане

При участници с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане по класификацията на Child-Pugh AUC на емпаглифлозин се повишава съответно с приблизително 23 %, 47 % и

75 %, а Cmax - с приблизително 4 %, 23 % и 48 % в сравнение с участници с нормална чернодробна функция.

Индекс на телесната маса

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ индексът на телесната маса няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на емпаглифлозин. При този анализ е изчислено, че AUC е съответно с 5,82 %, 10,4 % и 17,3 % по-малка при участници с индекс на телесната маса (Body Mass Index, BMI) 30, 35 и 45 kg/m² в сравнение с участници с индекс на телесната маса 25 kg/m².

Пол

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ полът няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на емпаглифлозин.

Раса

При популационния фармакокинетичен анализ е изчислено, че AUC е с 13,5 % по-голяма при хора от азиатски произход с индекс на телесната маса 25 kg/m² в сравнение с хора, които не са от азиатски произход, с индекс на телесната маса 25 kg/m².

Старческа възраст

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ възрастта не оказва клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на емпаглифлозин.

Педиатрична популация

При едно педиатрично проучване фаза 1 е изследвана фармакокинетиката и фармакодинамиката на емпаглифлозин (5 mg, 10 mg и 25 mg) при деца и юноши на възраст ≥ 10 до < 18 години със захарен диабет тип 2. Наблюдаваните фармакокинетични и фармакодинамични отговори са сходни на наблюдаваните при възрастни участници.

При едно педиатрично проучване фаза 3 е изследвана фармакокинетиката и фармакодинамиката (промяна на HbA1c спрямо изходното ниво) на емпаглифлозин 10 mg, с възможно увеличаване на дозата до 25 mg, при деца и юноши на възраст от 10 до 17 години със захарен диабет тип 2. Наблюдаваната връзка експозиция-отговор е като цяло сходна при възрастни и при деца и юноши. Пероралното приложение на емпаглифлозин води до експозиция в рамките на диапазона, наблюдаван при възрастни пациенти.

Наблюдаваните средногеометрични стойности на най-ниските концентрации и на концентрациите 1,5 часа след приложение в стационарно състояние са 26,6 nmol/l и 308 nmol/l при емпаглифлозин 10 mg, прилаган веднъж дневно, и 67,0 nmol/l и 525 nmol/l при емпаглифлозин 25 mg, прилаган веднъж дневно.

Метформин

Абсорбция

След перорална доза метформин tmax се достига в рамките на 2,5 часа. Абсолютната бионаличност на таблетка 500 mg или 850 mg метформинов хидрохлорид е приблизително 50-60 % при здрави участници. След перорална доза неабсорбираната фракция, която се открива във фекалиите, е 20-30 %. След перорално приложение абсорбцията на метформин показва насищане и е непълна. Предполага се, че фармакокинетиката на абсорбцията на метформин е нелинейна. При препоръчителните дози и схеми на прилагане на метформин плазмени концентрации в стационарно състояние се достигат в рамките на 24 до 48 часа и обичайно са под 1 микрограм/ml. При контролирани клинични изпитвания максималните плазмени нива на метформин (Cmax) не надвишават 5 микрограма/ml, дори и при максимални дози.

Храната намалява степента на абсорбция на метформин и леко я забавя. След приложение на единична доза 850 mg метформинов хидрохлорид се наблюдават 40 % по-ниска пикова плазмена концентрация, 25 % намаление на AUC и удължаване с 35 минути на времето до достигане на пикова плазмена концентрация. Клиничната значимост на тези намаления не е известна.

Разпределение

Свързването с плазмените протеини е незначително. Метформин се разпределя в еритроцитите. Пиковата концентрация в кръвта е по-ниска от пиковата концентрация в плазмата и се постига приблизително по същото време. Червените кръвни клетки най-вероятно представляват вторичен компартимент на разпределение. Средният обем на разпределение (Vd) варира между 63-276 l.

Биотрансформация

Метформин се екскретира непроменен в урината. Не са установени метаболити при хора.

Елиминиране

Бъбречният клирънс на метформин е > 400 ml/min, което показва, че метформин се елиминира чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. След прием на една перорална доза привидният терминален елиминационен полуживот е приблизително 6,5 часа.

При увредена бъбречна функция бъбречният клирънс се понижава пропорционално на този на креатинина и по този начин елиминационният полуживот се удължава, което води до повишени нива на метформин в плазмата.

Специални популации

Педиатрична популация

Проучване с единична доза: след единични дози метформинов хидрохлорид 500 mg при педиатричните пациенти се наблюдава фармакокинетичен профил, подобен на този при здрави възрастни.

Проучване с многократни дози: След многократно прилагане на доза 500 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни при педиатрични пациенти пиковата плазмена концентрация (Cmax) и системната експозиция (AUC0-t) са приблизително съответно 33 % и 40 % по-ниски в сравнение с възрастни с диабет, получавали многократно доза 500 mg, прилагана два пъти дневно в продължение на 14 дни. Понеже дозата се титрира индивидуално в зависимост от гликемичния контрол, това има ограничена клинична значимост.

Фармацевтични данни - Synjardy 12.5 mg / 850 mg

Списък на помощните вещества

Synjardy 5 mg/850 mg филмирани таблетки и Synjardy 5 mg/1 000 mg филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Царевично нишесте

Коповидон (K-стойност номинално 28) Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Филмово покритие

Хипромелоза Макрогол 400

Титанов диоксид (Е171) Талк

Железен оксид, жълт (Е172)

Synjardy 12,5 mg/850 mg филмирани таблетки и Synjardy 12,5 mg/1 000 mg филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Царевично нишесте

Коповидон (K-стойност номинално 28) Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Филмово покритие

Хипромелоза Макрогол 400

Титанов диоксид (Е171) Талк

Железен оксид, черен (E172) Железен оксид, червен (E172)

Несъвместимости

Неприложимо

Срок на годност

3 години

Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Вид и съдържание на опаковката

Перфорирани блистери с единични дози от PVC/PVDC/алуминий.

Oпаковки по 10 × 1, 14 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 и 100 × 1 филмирани таблетки и

групови опаковки, съдържащи 120 (2 опаковки по 60 × 1), 180 (2 опаковки по 90 × 1) и 200

(2 опаковки по 100 × 1) филмирани таблетки.

Източници

Национален център по фармакоекономика и регулация на пазара на лекарствени продукти (NCPR)

Европейска агенция по лекарствата (EMA)

Национална здравна осигурителна каса (NHIF)

Изпълнителна Агенция по лекарствата (BDA)

Подобни

ATC код

A: Храносмилателна система и метаболизъм

ATC код

A10: Лекарства за лечение на диабет

ATC код

A10B: Лекарства понижаващи кръвната глюкоза, с изключение на инсулини

ATC код

A10BD: Перорални лекарства, понижаващи нивото на глюкозата в кръвта в комбинации

Активна съставка

Metformin hydrochloride / Empagliflozin

Synjardy 12.5 mg + 850 mg - Film-coated tablet

Предписване

Лекарствен списък

Информация за отпускане

Други информации

Наименование на лекарство

Лекарствена форма

Притежател на разрешението за употреба

Последно обновяване на КХП

Използвайте приложението Mediately

Използвайте приложението Mediately

КХП - Synjardy 12.5 mg / 850 mg

Показания

Дозировка и начин на приложение

Противопоказания

Предупреждения

Взаимодействия

Бременност

Шофиране

Нежелани реакции

Предозиране

Фармакологични свойства - Synjardy 12.5 mg / 850 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакокинетични свойства

Фармацевтични данни - Synjardy 12.5 mg / 850 mg

Списък на помощните вещества

Несъвместимости

Срок на годност

Специални условия на съхранение

Вид и съдържание на опаковката

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Документи в PDF формат

Опаковка и цена

Лекарствен списък

ДДД

Лекарствен списък

ДДД

Лекарствен списък

ДДД

Лекарствен списък

ДДД

Лекарствен списък

ДДД

Лекарствен списък

ДДД

Лекарствен списък

ДДД

Лекарствен списък

ДДД

Лекарствен списък

ДДД

Лекарствен списък

ДДД

Източници

Подобни

Бързи връзки

Използвайте приложението Mediately

Използвайте приложението Mediately

Получете повече от информация за лекарства с PRO