Zerbaxa е показан за лечението на следните инфекции при възрастни и педиатрични пациенти

(вж. точки 4.2 и 5.1):

• Усложнени интраабдоминални инфекции (вж. точка 4.4);

• Остър пиелонефрит;

• Усложнени инфекции на пикочните пътища (вж. точка 4.4).

  Zerbaxa е показан също за лечение на следните инфекции при възрастни пациенти (18 години или по-големи) (вж. точка 5.1):

• Вътреболнична пневмония (ВБП), включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация (ventilator-associated pneumonia, VAP).

  Трябва да се имат предвид официалните указания за правилна употреба на антибактериални средства.

Дозировка

Препоръчителната интравенозна схема на прилагане при възрастни пациенти с креатининов клирънс > 50 ml/min е показана според вида на инфекцията в Таблица 1.

Таблица 1: Интравенозна доза Zerbaxa според вида на инфекцията при възрастни пациенти (18 години или по-големи) с креатининов клирънс* > 50 ml/min

*Креатининов клирънс, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault.

**При съмнение за анаеробни патогени да се използва в комбинация с метронидазол.

***Да се използва в комбинация с антибактериално средство, активно срещу Грам- положителни патогени, когато е известно или се подозира, че те имат принoс към инфекцията.

Препоръчителната интравенозна схема на прилагане при педиатрични пациенти с изчислена скорост на гломерулна филтрация (estimated glomerular filtration rate (eGFR))

> 50 ml/min/1,73 m² е показана според вида на инфекцията в Таблица 2.

Таблица 2: Интравенозна доза Zerbaxa според вида на инфекцията при педиатрични пациенти (от раждането* до под 18-годишна възраст) с eGFR** > 50 ml/min/1,73 m²

*Определени като > 32-ра гестационна седмица и ≥ 7-ия постнатален ден.

**eGFR изчислен по уравнението на Bedside Schwartz.

***При съмнение за анаеробни патогени да се използва в комбинация с метронидазол.

****При деца с тегло > 50 kg не трябва да се надвишава максималната доза 1 g

цефтолозан / 0,5 g тазобактам.

*****Показаната обща продължителност на лечението може да включва Zerbaxa интравенозно, последвана от подходяща перорална терапия.

Специални популации

Старческа възраст (≥ 65-годишна възраст)

Не е необходима корекция на дозата за хора в старческа възраст единствено въз основа на възрастта (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (изчислен креатининов клирънс

> 50 ml/min) не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).

При възрастни пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане и при възрастни пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хемодиализа, дозата трябва да се коригира, както е посочено в Таблица 3 (вж. точки 5.1 и 6.6).

Таблица 3: Препоръчителни интравенозни схеми на прилагане със Zerbaxa при възрастни пациенти (18 години или по-големи) с креатининов клирънс* ≤ 50 ml/min

*Креатининов клирънс, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault.

**Всички дози Zerbaxa се прилагат интравенозно в продължение на 1 час и се препоръчват за всички показания. Продължителността на лечението трябва да следва препоръките в Таблица 1.

Няма достатъчно информация, за да се препоръча схема на прилагане при педиатрични пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m²) или терминален стадий на бъбречна болест (вж. точки 5.1 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на цефтолозан/тазобактам при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени за лечението на вътреболнична пневмония (ВБП), включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация (ventilator-associated

pneumonia, VAP).

Начин на приложение

Всички дози Zerbaxa трябва да се прилагат чрез интравенозна инфузия в продължение на 1 час.

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или преди приложение на продукта

За несъвместимостите вижте точка 6.2.

За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

• Свръхчувствителност към друго цефалоспориново антибактериално средство;

• Тежка свръхчувствителност (напр. анафилактична реакция, тежка кожна реакция) към друг вид бета-лактамно антибактериално средство (напр. пеницилини или карбапенеми).

Реакции на свръхчувствителност

Възможни са сериозни и понякога летални (анафилактични) реакции на свръхчувствителност (вж. точка 4.3 и 4.8). Ако по време на лечението с цефтолозан/тазобактам възникне тежка алергична реакция, приложението на лекарствения продукт трябва да се преустанови и да се вземат подходящи мерки.

Пациентите, които имат анамнеза за свръхчувствителност към цефалоспорини, пеницилини или други бета-лактамни антибактериални средства, може също да са свръхчувствителни към цефтолозан/тазобактам.

Цефтолозан/тазобактам е противопоказан при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към цефтолозан, тазобактам или цефалоспорини (вж. точка 4.3).

Цефтолозан/тазобактам е противопоказан също при пациенти с тежка свръхчувствителност (напр. анафилактична реакция, тежка кожна реакция) към друг тип бета-лактамно антибактериално средство (напр. пеницилини или карбапенеми) (вж. точка 4.3).

Цефтолозан/тазобактам трябва да се използва предпазливо при пациенти с анамнеза за друг вид реакция на свръхчувствителност към пеницилини или други бета-лактамни антибактериални средства.

Влияние върху бъбречната функция

При възрастни пациенти, лекувани с цефтолозан/тазобактам, се наблюдава намалена бъбречна функция.

Нарушена бъбречна функция

Дозата цефтолозан/тазобактам трябва да се коригира в зависимост от бъбречната функция (вж. точка 4.2, Таблица 3).

В клинични изпитвания на усложнени интраабдоминални инфекции и усложнени инфекции на пикочните пътища, включително пиелонефрит, ефикасността на цефтолозан/тазобактам е

по-ниска при възрастни пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане в сравнение с тези с нормална или леко нарушена бъбречна функция на изходно ниво.

Пациентите с бъбречно увреждане на изходно ниво трябва често да се проследяват за промени в бъбречната функция по време на лечението и дозата цефтолозан/тазобактам трябва да се коригира при необходимост.

Ограничения на клиничните данни

Имунокомпрометираните пациенти, пациентите с тежка неутропения и пациентите с терминален стадий на бъбречна болест на хемодиализа са изключени от клиничните изпитвания.

Усложнени интраабдоминални инфекци

В изпитване при възрастни пациенти с усложнени интраабдоминални инфекции най-честата диагноза е перфорация на апендикс или периапендикуларен абсцес (420/970 (43,3 %) от пациентите), от които 137/420 (32,6 %) са с дифузен перитонит на изходно ниво.

Приблизително 82 % от пациентите в изпитването са с оценка на острите и хронични физиологични изменения ІІ (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, APACHE II) скор

< 10, а 2,3 % от пациентите са с бактериемия на изходно ниво. При клинично оценимите (clinical evaluable, CE) пациенти процентът на клинично излекувани с цефтолозан/тазобактам е 95,9 % при 293 пациенти на възраст под 65 години и 87,8 % при 82 пациенти на възраст

65 години или повече.

Усложнени инфекции на пикочните пътища

Данните за клиничната ефикасност при възрастни пациенти с усложнена инфекция на долните пикочни пътища са ограничени. В рандомизирано изпитване, контролирано с активно вещество, 18,2 % (126/693) от микробиологично оценимите (micrbiologically evaluable, ME) пациенти имат усложнена инфекция на долните пикочни пътища (complicated lower urinary tract infection), включително 60/126 пациенти, лекувани с цефтолозан/тазобактам. Един от тези 60 пациенти е с бактериемия на изходно ниво.

Диария, свързана с Clostridioides difficile

При приложение на цефтолозан/тазобактам се съобщават колит, свързан с прием на антибактериални средства, и псевдомембранозен колит (вж. точка 4.8). Тези видове инфекция могат да варират по тежест от леки до животозастрашаващи. Ето защо е важно да се има предвид тази диагноза при пациенти, при които се прояви диария по време на или след приложението на цефтолозан/тазобактам. При такива обстоятелства трябва да се обмисли преустановяване на терапията с цефтолозан/тазобактам и използването на поддържащи мерки, заедно с прилагане на специфично лечение за Clostridioides difficile.

Нечувствителни микроорганзими

Употребата на цефтолозан/тазобактам може да допринесе за свръхрастеж на нечувствителни микроорганизми. При поява на суперинфекция по време на или след лечението следва да се вземат подоходящи мерки.

Цефтолозан/тазобактам не е активен спрямо бактерии, които продуцират бета-лактамази, които са способни както да разградят цефтолозан, така и да не се инхибират от компонента тазобактам (вж. точка 5.1).

Сероконверсия на директния антиглобулинов тест (тест на Coombs) и потенциален риск за развитие на хемолитична анемия

В хода на лечението с цефтолозан/тазобактам директният антиглобулинов тест (ДАГТ) може да се позитивира (вж. точка 4.8). В клиничните проучвания няма данни за хемолиза при пациентите, при които ДАГТ се позитивира по време на лечението.

Съдържание на натрий

Цефтолозан/тазобактам съдържа 230 mg натрий на флакон, които са еквивалентни на 11,5 % от препоръчителния максимален дневен прием 2 g натрий на СЗО за възрастен. Приготвеният флакон с 10 ml 0,9 % инжекционен натриев хлорид (нормален физиологичен разтвор) съдържа

265 mg натрий на флакон, еквивалентни на 13,3 % от препоръчителния максимален дневен прием 2 g натрий на СЗО за възрастен.

Въз основа на in vitro и in vivo проучванията не се очакват значими лекарствени взаимодействия между цефтолозан/тазобактам и субстрати, инхибитори и индуктори на цитохром P450 ензими (CYP).

Проучванията in vitro показват, че цефтолозан, тазобактам и метаболитът M1 на тазобактам не инхибират CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не

индуцират CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в терапевтични плазмени концентрации.

Цефтолозан и тазобактам не са субстрати на P-gp или BCRP, а тазобактам не е субстрат на OCT2 in vitro в терапевтични плазмени концентрации. Данните in vitro показват, че цефтолозан не инхибира P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3,

MATE1 или MATE2-K in vitro в терапевтични плазмени концентрации. Данните in vitro показват, че нито тазобактам, нито метаболитът М1 на тазобактам инхибират P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP транспортерите в терапевтични плазмени концентрации.

Тазобактам е субстрат на OAT1 и OAT3. In vitro, тазобактам инхибира човешките OAT1 и ^OAT3 транспортери с ^IC50 стойности съответно ¹¹⁸ и ^{147 µg/ml.} Едновременното приложение на цефтолозан/тазобактам със субстрата на OAT1 и OAT3 фуросемид в клинично проучване не повишава значимо плазмените експозиции на фуросемид (средни геометрични съотношения съответно ^0,83 и ^0,87 за ^Cmax и ^AUC). Активните вещества, които инхибират ^OAT1 или ^OAT3 (напр. пробенецид), обаче, могат да повишат плазмените концентрации на тазобактам.

Бременност

Липсват данни за употребата на цефтолозан/тазобактам при бременни жени. Тазобактам преминава през плацентата. Не е известно дали цефтолозан преминава през плацентата.

Проучванията при животни с тазобактам показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3) без данни за тератогенни ефекти. Проучванията на цефтолозан при мишки и плъхове не показват данни за репродуктивна токсичност или тератогенност. Цефтолозан, приложен при плъхове по време на бременност и в период на лактация, се асоциира с понижение на реакцията към силни слухови стимули при мъжките плъхчета в 60-ти постнатален ден (ПНД) (вж. точка 5.3).

Zerbaxa трябва да се използва по време на бременност, само ако очакваната полза надвишава възможните рискове за бременната жена и плода.

Кърмене

Не е известно дали цефтолозан и тазобактам се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск при новородени/кърмачета. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението със Zerbaxa, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Ефектите на цефтолозан и тазобактам върху фертилитета при хора не са проучени. Проучванията на фертилитета при плъхове не показват ефект върху фертилитета и чифтосването след интраперитонеално приложение на тазобактам или интравенозно приложение на цефтолозан (вж. точка 5.3).

Zerbaxa може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. В резултат на приложението на Zerbaxa може да се появи замаяност (вж. точка 4.8).

Резюме на профила на безопасност

Zerbaxa е оценен в клинични изпитвания фаза 3, контролирани с референтен лекарствен продукт, при усложнени интраабдоминални инфекции и усложнени инфекции на пикочните пътища (включително пиелонефрит) при възрастни пациенти.

Най-честите нежелани реакции (≥ 3 % в сборни изпитвания фаза 3 при усложнени интраабдоминални инфекции и усложнени инфекции на пикочните пътища, включително пиелонефрит), които възникват при пациенти, лекувани със Zerbaxa, са гадене, главоболие, запек, диария и пирексия, и най-общо са с лека или умерена тежест.

Zerbaxa е оценен в клинично изпитване фаза 3, контролирано с референтен лекарствен продукт, при възрастни пациенти с вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация.

Най-честите нежелани реакции (≥ 5 % в изпитване фаза 3 при вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация), които възникват при пациенти, лекувани със Zerbaxa, са диария, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, и най-общо са с лека или умерена тежест.

Табличен списък на нежеланите реакции

В клинични изпитвания при възрастни със Zerbaxa са установени следните нежелани реакции. Нежеланите реакции са класифицирани по системо-органен клас и честота на MedDRA. Категориите по честота са определени според следните конвенции: чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) (вж. Таблица 4).

Таблица 4: Нежелани реакции, установени по време на клиничните изпитвания при възрастни с цефтолозан/тазобактам

¹ Характерно при показания за усложнени интраабдоминални инфекции, остър пиелонефрит и усложнени инфекции на пикочните пътища, лекувани със Zerbaxa (1 g / 0,5 g интравенозно на всеки 8 часа) в продължение на до 14 дни.

² Характерно при показания за вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация, лекувани със Zerbaxa (2 g / 1 g интравенозно на всеки

8 часа) в продължение на до 14 дни.

³ Засяга всички показания: усложнени интраабдоминални инфекции, остър пиелонефрит, усложнени инфекции на пикочните пътища показания и вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация.

Педиатрична популация

Оценката за безопасността при педиатрични пациенти на възраст от раждането до по-малко от 18 години се основава на данните за безопасност от две изпитвания, при които 70 пациенти с усложнени интраабдоминални инфекции и 100 пациенти с усложнени инфекции на пикочните пътища (включително остър пиелонефрит) получават Zerbaxa. Профилът на безопасност при тези 170 педиатрични пациенти като цяло е сходен с този, наблюдаван при възрастната популация с усложнени интраабдоминални инфекции и с усложнени инфекции на пикочните пътища (включително остър пиелонефрит). Има три допълнителни нежелани реакции, наблюдавани при педиатричната популация: неутропения, повишен апетит и дисгеузия (всички с честота „чести“). Най-честите нежелани реакции (≥ 2% в сборни педиатрични изпитвания фаза 2), които възникват при пациенти, получаващи Zerbaxa са диария, повишена аланин аминотрансфераза и повишена аспартат аминотрансфераза. Данните за безопасност при пациенти на възраст по-малко от 3 месеца с усложнени интраабдоминални инфекции са ограничени.

Описание на избрани нежелани реакции

Лабораторни показатели

Отчитане на положителен директен тест на Coombs може да се получи по вереме на лечение със Zerbaxa. Честотата на сероконверсия на положителен директен тест на Coombs e 0,2 % при пациенти, получаващи Zerbaxa, и 0 % при пациенти в клинични изпитвания, получаващи референтен лекарствен продукт, при възрастни с усложнени интраабдоминални инфекции и с усложнени инфекции на пикочните пътища. Честотата на сероконверсия на положителен директен тест на Coombs e 31,2 % при пациенти, приемащи Zerbaxa, и 3,6 % при пациенти в клинични изпитвания, получаващи меропенем при възрастни с вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация. Честотата на сероконверсия на положителен директен тест на Coombs e 45,3 % при пациенти, получаващи Zerbaxa, и 33,3 % при пациенти, получаващи меропенем в педиатрично клинично изпитване при усложнени интраабдоминални инфекции. Честотата на сероконверсия на положителен директен тест на Coombs e 29,7 % при пациенти, получаващи Zerbaxa и 8,7 % при пациенти, получаващи меропенем в педиатрично клинично изпитване при усложнени инфекции на пикочните пътища. В никоя от лекуваните групи в клиничните изпитвания няма данни за хемолиза при пациенти, които развиват положителен директен тест на Coombs.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма опит с предозиране със Zerbaxa. Най-високата единична доза Zerbaxa, прилагана при здрави доброволци в клинични изпитвания, е 3 g / 1,5 g цефтолозан/тазобактам.

В случай на предозиране приложението на Zerbaxa трябва да се преустанови и да се приложи общо поддържащо лечение. Zerbaxa може да се отстрани чрез хемодиализа. Приблизително

66 % от цефтолозан, 56 % от тазобактам и 51 % от метаболита M1 на тазобактам се отстраняват посредством диализа.