Co-Roswera 20 mg/10 mg film-coated tablets

Първична хиперхолестеролемия/хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Ко-Розвера е показана като заместителна терапия в допълнение към диетата и други нефармакологични лечения (напр. упражнения, намаляване на теглото) за приложение при възрастни пациенти с първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна, фамилна и нефамилна) или хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, които са адекватно контролирани с отделните вещества, прилагани едновременно в същите дози, както в комбинацията с фиксирани дози, но като отделни лекарствени продукти.

Превенция на сърдечносъдови инциденти

Ко-Розвера е показана за намаляване на риска от сърдечносъдови събития като заместителна терапия при възрастни пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС) и анамнеза за остър коронарен синдром (ОКС), които са се повлияли в достатъчна степен от отделните вещества, прилагани едновременно в същата доза като в комбинацията с фиксирани дози, но като отделни продукти.

Преди започване на лечението, пациентът трябва да бъде поставен на стандартна диета за понижаване на холестерола, която трябва да продължи по време на лечението.

Препоръчителната доза Ко-Розвера е една таблетка на ден. Ко-Розвера може да се прилага по всяко време на деня, със или без храна.

Преди преминаване към Ко-Розвера, пациентите трябва да бъдат контролирани на стабилните дози на отделните компоненти, приемани едновременно. Дозата на Ко-Розвера трябва да се базира на дозите на отделните компоненти на комбинацията към момента на преминаване.

Ко-Розвера не е подходящ за начална терапия. Започването на лечението или коригирането на дозата при необходимост трябва да се извършва само с отделните компоненти, а след определяне на подходящите дози, е възможно преминаването към комбинацията с фиксирани дози в подходящата концентрация.

Едновременно приложение със секвестранти на жлъчните киселини

Приложението на Ко-Розвера трябва да се извършва поне 2 часа преди или не по-малко от 4 часа след приложението на секвестрант на жлъчните киселини (вж. точка 4.5).

Специални популации

Старческа възраст

При пациенти >70 години се препоръчва начална доза от 5 mg розувастатин (вж. точка 4.4). Не

се налага друго коригиране на дозата във връзка с възрастта.

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане.

Препоръчителната начална доза е 5 mg розувастатин при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс <60 ml/min). Дозата 40 mg/10 mg е противопоказана при пациенти с умерено бъбречно увреждане. Приложението на Ко-Розвера при пациенти с тежко бъбречно увреждане е противопоказано за всички дози (вж. точки 4.3 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека чернодробна недостатъчност (резултати 5 до 6 по скалата на Child Pugh).

Лечението с Ко-Розвера не се препоръчва при пациенти с умерена (резултати 7 до 9 по скалата на Child Pugh) или тежка (резултати над 9 по скалата на Child Pugh) чернодробна дисфункция (вж. точки 4.4 и 5.2).

Ко-Розвера е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вж. точка 4.3).

Раса

При лица от азиатската раса се наблюдава повишена системна експозиция (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2). Препоръчителната начална доза е 5 mg розувастатин при пациенти от азиатски произход. Дозата 40 mg/10 mg е противопоказана при тези пациенти.

Генетичен полиморфизъм

Известни са специфични типове на генетичен полиморфизъм, които могат да доведат до повишена експозиция на розувастатин (вж. точка 5.2). При пациенти, за които е известно, че имат такива специфични типове на полиморфизъм, се препоръчва по-ниска дневна доза розувастатин.

Дозировка при пациенти с предразполагащи фактори за миопатия

Препоръчителната начална доза е 5 mg розувастатин при пациенти с предразполагащи фактори за миопатия (вж. точка 4.4). Дозата 40 mg/10 mg е противопоказана при някои от тези пациенти (вж. точка 4.3).

Съпътстваща терапия

Розувастатин е субстрат на различни транспортерни протеини (напр. ОАТР1В1 и BCRP).

Рискът от миопатия (включително рабдомиолиза) се повишава, когато розувастатин се прилага едновременно с определени лекарствени продукти, които могат да повишат плазмените концентрации на розувастатин поради взаимодействие с тези транспортерни протеини (напр. циклоспорин и определени протеазни инхибитори, включително комбинации на ритонавир с атазанавир, лопинавир и/или типранавир; вж. точки 4.4 и 4.5). Когато е възможно, трябва да се имат предвид алтернативни лекарства и ако е необходимо, да се обмисли временно прекратяване на терапията с розувастатин. В случаи, когато едновременното приложение на тези лекарствени продукти с розувастатин е неизбежно, трябва внимателно да се обмислят ползата и риска от съпътстващото лечение и корекции на дозата на розувастатин (вж. точка 4.5).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Ко-Розвера при деца на възраст под 18 години не са установени. Ко-Розвера не се препоръчва за употреба при пациенти на възраст под 18 години.

Перорално приложение

Ко-Розвера е противопоказан:

• при пациенти със свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1,

• при пациенти с активно чернодробно заболяване, включително неуточнено, продължително покачване на серумните трансаминази и всяко покачване на серумна трансаминаза, превишаващо три пъти горната граница на нормата (ULN), -

• при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min),

• при пациенти с миопатия,

• при пациенти, получаващи едновременно комбинация от софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (вж. точка 4.5),

• при пациенти, приемащи едновременно циклоспорин.

• по време на бременност и кърмене и при жени с детероден потенциал, неприлагащи подходящи контрацептивни мерки.

Ко-Розвера 40/10 mg е противопоказан при пациенти с предразполагащи фактори за миопатия/рабдомиолиза. Такива фактори са:

• умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс <60 ml/min)

• хипотиреоидизъм

• лична или фамилна анамнеза за наследствено мускулно заболяване

• предшестваща анамнеза за мускулна токсичност към друг инхибитор на HMG-CoA редуктазата или фибрат

• злоупотреба с алкохол

• състояния, при които може да се настъпи покачване на плазмените нива

• пациенти от азиатски произход

• едновременно приложение на фибрати (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2)

Ефекти върху бъбреците

При пациенти, лекувани с по-високи дози розувастатин, по-конкретно 40 mg, се наблюдава протеинурия, установена при изследване с тест-ленти и с предимно тубулен произход, която в повечето случаи е с преходен или интермитентен характер. Не е доказано, че протеинурията е прогностична за появата на остро или прогресивно бъбречно заболяване (вж. точка 4.8). Честотата на съобщаване на сериозни бъбречни събития при постмаркетинговата употреба е по-висока при дозата 40 mg розувастатин. По време на рутинното проследяване на пациенти, лекувани с доза 40 mg розувастатин, трябва да се обмисли оценка на бъбречната функция.

Ефекти върху скелетната мускулатура

Ефекти на розувастатин върху скелетната мускулатура, напр. миалгия, миопатия и рядко, рабдомиолиоза, са съобщавани при пациенти, лекувани с розувастатин при всички дозови режими и особено при дози >20 mg.

При постмаркетинговия опит с езетимиб са съобщавани случаи на миопатия и рабдомиолиза. Повечето пациенти, които развиват рабдомиолиза, приемат статии едновременно с езетимиб. Рабдомиолиза, обаче, е съобщавана много рядко при монотерапия с езетимиб и много рядко при добавянето на езетимиб към други средства, за които е известно, че са свързани с повишен риск от рабдомиолиза. Ако се подозира миопатия въз основа на мускулни симптоми или се потвърди от ниво на креатин фосфокиназата (СРК) >10 пъти горната граница на нормата, езетимиб, който и да е статин и което и да е от тези други средства, които пациентът приема едновременно, незабавно трябва да бъдат преустановени. Всички пациенти, започващи терапия с Ко-Розвера, трябва да бъдат посъветвани относно риска от миопатия и уведомени да съобщават незабавно за всяка необяснима мускулна болка, болезненост или слабост (вж. точка 4.8).

Измерване на креатинкиназата

Креатинкиназата (СК) не трябва да се измерва след усилени упражнения или при наличието на правдоподобна друга причина за повишението на СК, която може да обърка тълкуването на резултата. Ако нивото на СК е значително повишено на изходното ниво (>5 x UL N), трябва да се направи изследване за потвърждаване на резултата в рамките на 5 - 7 дни. Ако повторното изследване потвърди изходно ниво на СК >5 х ULN, лечението не трябва да се започва.

Преди лечението

Ко-Розвера, както и други лекарствени продукти, съдържащи инхибитори на HMG-CoA редуктазата, трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с предразполагащи фактори за развитието на миопатия/рабдомиолиза. Такива фактори са: бъбречно увреждане хипотиреоидизъм лична или фамилна анамнеза за наследствено мускулно заболяване предшестваща анамнеза за мускулна токсичност към друг инхибитор на HMG-CoA редуктазата или фибрат злоупотреба с алкохол възраст >70 години състояния, при които може да се настъпи покачване на плазмените нива (вж. точки 4.2, 4.5 и 5.2) едновременно приложение на фибрата.

При такива пациенти се препоръчва да се оцени риска от лечението спрямо възможната полза и да се поставят под клинично наблюдение. Ако изходното ниво на СК е значително повишено (>5 х ULN), лечението не трябва да се започва.

По време на лечението

Пациентите се приканват да съобщават незабавно за необясними мускулни болки, усещане за слабост или схващане, особено ако са свързани с неразположение или повишена температура. При тези пациенти трябва да се измерят нивата на СК. Терапията трябва да се прекрати, ако нивата на СК са значително повишени (>5 х ULN) или ако мускулните симптоми са тежки и причиняват ежедневен дискомфорт (дори ако нивата на СК са ≤5 х ULN). Ако симптомите отзвучат и нивата на СК се нормализират, може да се обмисли повторно въвеждане на лечението с Ко-Розвера или алтернативен инхибитор на HMG-CoA редуктазата в най-ниската доза, при строго проследяване. Рутинното мониториране на нивата на СК при пациенти без симптоми не е основателно.

Има много редки съобщения за поява на имуно-медиирана некротизираща миопатия (ИМНМ) по време на или след лечението със статини, включително розувастатин. ИМНМ се характеризира клинично с проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатинкиназата, които персистират въпреки прекратяването на лечението със статини.

При клиничните изпитвания не се наблюдават данни за повишени ефекти върху скелетната мускулатура в малката група пациенти, при които розувастатин се прилага с друго съпътстващо лечение. Увеличение на честотата на миозит и миопатия се наблюдава обаче при пациенти, които получават други инхибитори на HMG-CoA редуктазата заедно с производни на фибриновата киселина, включително гемфиброзил, циклоспорин, никотинова киселина, азолови антимикотици, протеазни инхибитори и макролидни антибиотици. Гемфиброзил повишава риска от миопатия, ако се приема едновременно с някои инхибитори на HMG-CoA редуктазата. Поради това, комбинацията на Ко-Розвера и гемфиброзил не се препоръчва. Ползата от допълнителни промени в липидните нива в резултат от комбинираното приложение на Ко-Розвера с фибрата трябва да бъде внимателно претеглена спрямо потенциалния риск от подобни комбинации. Дозата от 40 mg розувастатин е противопоказана при едновременно приложение на фибрат (вж. точки 4.5 и 4.8).

Ко-Розвера не трябва да се прилага при пациенти с остри сериозни състояния, предполагащи миопатия или предразполагащи към развитието на бъбречна недостатъчност, дължаща се на рабдомиолиза (напр. сепсис, хипотония, голяма операция, травма, тежки метаболитни, ендокринни или електролитни нарушения; или неконтролирани гърчове).

Фузидова киселина

Ко-Розвера не трябва да се прилага едновременно със системни формули на фузидовата киселина или в рамките на 7 дни след спирането на лечението с фузидова киселина. При пациенти, при които използването на системна фузидова киселина се счита за съществено, лечението със статини трябва да се преустанови през целия период на лечение с фузидова киселина. Има съобщения за случаи на рабдомиолиза (включително с летален изход) при пациенти, получаващи фузидова киселина и статини в комбинация (вж. точка 4.5). Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да потърсят медицинска помощ, ако получат симптоми на мускулна слабост, болка или болезненост.

Терапията със статини може да бъде повторно въведена седем дни след последната доза на фузидова киселина.

При изключителни обстоятелства, когато е необходимо продължително приложение на системна фузидова киселина, например за лечение на тежки инфекции, необходимостта от едновременно приложение на Ко-Розвера и фузидова киселина трябва да се има предвид само на базата на всеки отделен случай и под строго медицинско наблюдение.

Ефекти върху черния дроб

Както при други продукти с инхибитори на HMG-CoA редуктазата, Ко-Розвера трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които консумират прекомерни количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване.

Препоръчва се чернодробните функционални изследвания да се извършват преди и 3 месеца след началото на лечението. Ко-Розвера трябва да се прекрати или дозата му да се намали, ако нивото на серумните трансаминази е над 3 пъти горната граница на нормата. Честотата на съобщаване на сериозни чернодробни събития (състоящи се предимно в повишени чернодробни трансаминази) при постмаркетинговата употреба е по-висока при дозата от 40 mg розувастатин.

При пациенти с вторична хиперхолестеролемия, причинена от хипотиреоидизъм или нефротичен синдром, основното заболяване трябва да бъде лекувано преди започване на терапията с Ко-Розвера.

При контролирани изпитвания с едновременно приложение при пациенти, получаващи езетимиб със статии, са наблюдавани последователни повишения на трансаминазите (≥3 х горната граница на нормата [ULN]). При започване на терапия с Ко-Розвера трябва да се извършват чернодробни функционални изследвания (вж. точка 4.8).

Раса

Фармакокинетичните проучвания показват повишаване на експозицията на розувастатин при лица от азиатската, в сравнение с лица от кавказката раса (вж. точки 4.2,4.3 и 5.2).

Протеазни инхибитори

Наблюдавана е повишена системна експозиция на розувастатин при лица, получаващи едновременно розувастатин и различни протеазни инхибитори в комбинация с ритонавир. Трябва да се вземе предвид както ползата от понижаването на липидите чрез приложение на розувастатин при ХИВ пациенти, получаващи протеазни инхибитори, така и възможността за повишени плазмени концентрации на розувастатин при започване и повишаване на дозата на розувастатин при пациентите, третирани с протеазни инхибитори. Едновременното приложение с протеазни инхибитори не се препоръчва, освен след коригиране на дозата на розувастатин (вж. точки 4.2 и 4.5).

Интерстициална белодробна болест

Има съобщения за изолирани случаи на интерстициална белодробна болест при някои статини особено при продължителна терапия (вж. точка 4.8). Представените характерни прояви могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословно състояние (умора, загуба на тегло и повишена температура). Ако се подозира, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест, лечението със статии трябва да се преустанови.

Захарен диабет

Някои данни показват, че стативите като клас повишават кръвната захар и при някои пациенти, изложени на висок риск от развитие на диабет, може да доведат до състояние на хипергликемия, при което е подходящо приложението на съответните грижи като при диабет. Този риск, обаче, се компенсира от понижаването на съдовия риск при статините и следователно не трябва да бъде причина за спиране на лечението със статини. Пациентите, изложени на риск (глюкоза на гладно 5,6 до 6,9 mmol/l, индекс на телесната маса ИТМ >30 kg/m², повишени триглицериди, хипертония), трябва да се проследяват както клинично, така и биохимично, в съответствие с националните ръководства.

В проучването JUPITER, докладваната обща честота на захарен диабет е 2,8% при розувастатин и 2,3% при плацебо, най-вече при пациентите с глюкоза на гладно 5,6 до 6,9 mmol/l.

Фибрати

Безопасността и ефикасността на езетимиб, приложен с фибрати, не са установени.

Ако се подозира холелитиаза при пациент, приемащ Ко-Розвера и фенофибрат, са показани изследвания на жлъчния мехур, а тази терапия трябва да бъде прекратена (вж. точки 4.5 и 4.8).

Антикоагуланти

Ако Ко-Розвера се добавя към варфарин, друг кумаринов антикоагулант или флуиндион, трябва да се проследява подходящо международното нормализирано съотношение (International Normalised Ratio, INR) (вж. точка 4.5).

Тежки кожни нежелани реакции

При лечение с розувастатин се съобщава за тежки кожни нежелани реакции, включващи синдром на Stevens Johnson (SJS) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), които може да са животозастрашаващи или с летален изход. При предписването на лекарствения продукт пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на тежки кожни реакции и да бъдат наблюдавани с повишено внимание. Ако се появят признаци и симптоми, показателни за тази реакция, приложението на Ко-Розвера трябва незабавно да се преустанови и да се обмисли алтернативно лечение.

Ако пациентът е развил сериозна реакция, като например SJS или DRESS при употребата на Ко-Розвера, лечението с Ко-Розвера не трябва никога да се подновява при този пациент.

Помощни вещества

Ко-Розвера съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Ко-Розвера съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Противопоказани комбинации:

Циклоспорин: Ко-Розвера е противопоказан при пациенти, получаващи едновременно циклоспорин (вж. точка 4.3). По време на едновременно лечение с розувастатин и циклоспорин стойностите на AUC на розувастатин са средно 7 пъти по-високи от тези, наблюдавани при здрави доброволци (вж. Таблица 1). Едновременното приложение не повлиява плазмените концентрации на циклоспорин.

В проучване на осем пациенти с бъбречна трансплантация, чийто креатининов клирънс е над 50 ml/min при стабилна доза циклоспорин, единична доза от 10 mg езетимиб води до 3-4-кратно (диапазон от 2,3 до 7,9 пъти) увеличение на средната AUC за общия езетимиб в сравнение със здрава контролна популация от друго проучване (n= 17), която получава само езетимиб. В друго проучване пациент с бъбречна трансплантация, с тежко бъбречно увреждане, който получава циклоспорин и множество други медикаменти, показва 12 пъти по-голяма експозиция на общия езетимиб в сравнение със съпътстващите контроли, получаващи само езетимиб. В кръстосано проучване с два периода при 12 здрави лица дневното приложение на езетимиб 20 mg в продължение на 8 дни с единична доза от 100 mg циклоспорин в Ден 7 води до средно 15% увеличение на AUC на циклоспорин (диапазон от 10%-но намаление до 51%-но увеличение) в сравнение с единична доза от 100 mg циклоспорин, прилаган самостоятелно. Не е провеждано контролирано проучване за ефекта на едновременно прилагания езетимиб върху експозицията на циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация.

Непрепоръчителни комбинации:

Протеазни инхибитори: Въпреки, че точният механизъм на взаимодействие не е известен, еднивременното приложение с протеазни инхибитори може рязко да повиши експозицията на розувастатин (вж. Таблица 1). Например, във фармакокинетично проучване едновременното приложение на 10 mg розувастатин и комбиниран продукт на два протеазни инхибитора (300 mg атазанавир/100 mg ритонавир) при здрави доброволци се свързва с приблизително трикратно и седемкратно повишаване съответно на AUC и Стах на розувастатин в равновесното състояние. Едновременното приложение на розувастатин и някои комбинации на протеазните инхибитори може да се има предвид след внимателна преценка на корекциите на дозата на розувастатин, базирани на очакваното повишаване на експозицията на розувастатин (вж. точки 4.2,4.4 и 4.5 Таблица 1).

Инхибитори на транспортерните протеини: Розувастатин е субстрат на определени транспортерни протеини, включително на транспортера на чернодробното захващане ОАТР1В1 и ефлуксния транспортер BCRP. Едновременното приложение на розувастатин с лекарствени продукти, които са инхибитори на тези транспортерни протеини може да доведе до повишени плазмени концентрации на розувастатин и повишен риск от миопатия (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5 Таблица 1).

Фибрати: Едновременното приложение на розувастатин и гемфиброзил води до двукратно повишаване на Сmax и AUC на розувастатин (вж. точка 4.4).

Въз основа на данните от специфични проучвания за взаимодействията, не се очаква фармакокинетично значимо взаимодействие с фенофибрат, въпреки че може да настъпи фармакодинамично взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и други фибрати повишават риска от миопатия, когато се прилагат едновременно с инхибитори на HMG-CoA редуктазата, вероятно поради факта, че последните могат да предизвикат миопатия и при самостоятелно приложение. Дозата от 40 mg/10 mg е противопоказана при едновременно приложение на фибрат (вж. точки 4.3 и 4.4). При тези пациенти лечението също така трябва да започне с дозата от 5 mg.

При пациенти, които получават фенофибрат и езетимиб, лекарите трябва да са запознати с възможния риск от холелитиаза и заболяване на жлъчния мехур (вж. точки 4.4 и 4.8).

Ако се подозира наличие на холелитиаза при пациент, който получава езетимиб и фенофибрат, са показани изследвания на жлъчния мехур и тази терапия трябва да се преустанови (вж. точка 4.8).

Едновременното приложение на фенофибрат или гемфиброзил умерено повишава общата концентрация на езетимиб (съответно приблизително 1,5- и 1,7-кратно). Едновременно приложение на езетимиб с други фибрати не е проучено.

Фибратите могат да увеличат екскрецията на холестерола в жлъчката, което води до холелитиаза. В проучвания при животни езетимиб понякога повишава холестерола в жлъчката на жлъчния мехур, но не при всички видове (вж. точка 5.3). Не може да се изключи литогенен риск, свързан с терапевтичната употреба на езетимиб.

Фузидова киселина: Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се повиши при едновременно приложение на системна фузидова киселина със статини. Механизмът на това взаимодействие (независимо от това дали е фармакодинамичен или фармакокинетичен, или и двете) е все още неизвестен. Има съобщения за случаи на рабдомиолиза (включително с летален изход) при пациенти, приемащи тази комбинация.

Ако лечението с фузидова киселина е необходимо, лечението с розувастатин трябва да се преустанови през целия период на лечение с фузидова киселина. Вижте също точка 4.4.

Други взаимодействия:

Антиациди: Едновременното приложение на антиацид намалява скоростта на абсорбция на езетимиб, но не повлиява бионаличността на езетимиб. Тази намалена скорост на абсорбция не се счита за клинично значима.

Едновременното приложение на розувастатин с антиацидна суспензия, съдържаща алуминий и магнезиев хидроксид, води до намаление на плазмената концентрация на розувастатин с приблизително 50%. Този ефект се смекчава, когато антиацидът се прилага 2 часа след розувастатин. Клиничното значение на това взаимодействие не е проучено.

Антикоагуланти: Едновременното приложение на езетимиб (10 mg веднъж дневно) не повлиява значително бионаличността на варфарин и протромбиновото време в проучване на дванадесет здрави възрастни мъже. Има обаче постмаркетингови съобщения за повишено международно нормализирано съотношение (INR) при пациенти, при които езетимиб е добавен към варфарин или флуиндион. Ако се добавя езетимиб към варфарин, друг кумаринов антикоагулант или флуиндион, INR трябва да се проследява по подходящ начин (вж. точка 4.4).

Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, започването на лечението или повишаването на дозата на розувастатин при пациенти, лекувани едновременно с антагонисти на витамин К (напр. варфарин или друг кумаринов антикоагулант) може да доведе до повишение на международното нормализирано съотношение (INR). Прекратяването на лечението или понижаването на дозата розувастатин може да доведе до намаление на INR. При такива случаи е желателно подходящо мониториране на INR.

Еритромицин: Едновременното приложение на розувастатин и еритромицин води до 20% намаление на AUC и 30% намаление на Сmax на розувастатин. Това взаимодействие може да е предизвикано от повишения чревен мотилитет, причинен от еритромицин.

Ензими от системата на цитохром Р450: Резултатите от in vitro и in vivo проучвания показват, че розувастатин не е нито инхибитор, нито индуктор на цитохром Р450 изоензимите. Освен това, розувастатин е слаб субстрат за тези изоензими. Следователно, не се очакват лекарствени взаимодействия като резултат от цитохром Р450-медииран метаболизъм. Не се наблюдават клинично значими взаимодействия между розувастатин и флуконазол (инхибитор на CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазол (инхибитор на CYP2A6 и CYP3A4).

В пред клинични проучвания е доказано, че езетимиб не индуцира метаболизиращи лекарствата цитохром Р450 ензими. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия между езетимиб и лекарства, за които е известно, че се метаболизират от цитохромите Р450 1А2,2D6,2С8,2С9 и ЗА4, или N-ацетилтрансфераза.

Колестирамин: Едновременното приложение на колестирамин намалява средната площ под кривата (AUC) на общия езетимиб (езетимиб + езетимиб-глюкуронид) с приблизително 55%. Постепенното понижаване на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C), дължащо се на добавянето на езетимиб към колестирамин, може да бъде намалено от това взаимодействие (вж. точка 4.2).

Дигоксин: Въз основа на данните от специфични проучвания за взаимодействията не се очакват клинично значими взаимодействия с дигоксин.

Перорални контрацептиви/хормонозаместителна терапия (ХЗТ): Едновременното приложение на розувастатин и перорален контрацептив води до увеличение на AUC на етинилестрадиол и норгестрел, съответно с 26% и 34%. Тези повишени плазмени нива трябва да се имат предвид, когато се избират дозите на пероралните контрацептиви. Няма фармакокинетични данни за пациенти, които приемат едновременно розувастатин и ХЗТ и поради това, подобен ефект не може да се изключи. Тази комбинация обаче е широко прилагана при жени в клинични изпитвания и е добре понасяна.

Взаимодействия, изискващи корекции на дозата на розувастатин (вж. също Таблица 1): Когато е необходимо да се приложи едновременно розувастатин с други лекарствени продукти, за които е известно, че увеличават експозицията на розувастатин, дозата на розувастатин трябва да се коригира. Необходимо е да се започне с доза от 5 mg веднъж дневно розувастатин, ако очакваното увеличение на експозицията (AUC) е приблизително двукратно или по-голямо. Максималната дневна доза на розувастатин трябва да бъде коригирана така, че очакваната експозиция на розувастатин да не превишава тази на 40 mg приета без взаимодействащи си лекарствени продукти, като например 20 mg доза на розувастатин с гемифиброзил (1,9-кратно увеличение) и 10 mg доза на розувастатин с комбинация на атазанавир/ритонавир (3,1-кратно увеличение).

Тикагрелор: Тикагрелор може да повлияе на бъбречната екскреция на розувастатин, увеличавайки риска от натрупване на розувастатин. Въпреки че точният механизъм не е известен, в някои случаи едновременното приложение на тикагрелор и розувастатин води до намаляване на бъбречната функция, повишаване на нивото на СРК и рабдомиолиза.

Ако се наблюдава лекарствен продукт, който повишава AUC на розувастатин по-малко от 2 пъти, началната доза не трябва да се намалява, но трябва да се внимава, ако се увеличи дозата на розувастатин над 20 mg.

Таблица 1. Ефект на едновременно прилагани лекарствени продукти върху експозицията на розувастатин (AUC, представена в низходящ ред по големина) от публикувани клинични изпитвания

*Данните, представени като x-кратна промяна, представляват просто съотношение между едновременното и самостоятелното приложение на розувастатин. Данните, представени като %-на промяна, представляват %-ната разлика, отнесена към самостоятелното приложение на розувастатин.

Увеличението е показано като "↑ ", намалението като "↓”.

"Няколко проучвания за взаимодействията са проведени с различна дозировка на розувастатин, таблицата показва най-значимите съотношения

AUC - площ под кривата, ВД = веднъж дневно; ДД = два пъти дневно; ТД = три пъти дневно; ЧД - четири пъти дневно

Следните лекарствени продукти/комбинации не са имали клинично значим ефект върху AUC на розувастатин при едновременно приложение: Алеглитазар 0,3 mg 7 дни дозиране;

Фенофибрат 67 mg ТД, 7 дни; Флуконазол 200 mg ВД, 11 дни; Фозампренавир

700 mg/ритонавир 100 mg ДД, 8 дни; Кетоконазол 200 mg ДД, 7 дни; Рифампицин 450 mg ВД, 7 дни; Силимарин 140 mg ТД, 5 дни.

В клинични проучвания за взаимодействията езетимиб не повлиява фармакокинетиката на дапсон, декстрометорфан, дигоксин, перорални контрацептиви (етинилестрадиол и левоноргестрел), глипизид, толбутамид или мидазолам по време на едновременно приложение. Циметидин, приложен едновременно с езетимиб, не повлиява бионаличностга на езетимиб.

Педиатрична популация: Проучвания за взаимодействията са провеждани сам

Ко-Розвера е противопоказан по време на бременност и кърмене (вж. точка 4.3).

Жените с детероден потенциал трябва да прилагат подходящи контрацептивни мерки Тъй като холестеролът и другите продукти от биосинтеза на холестерола са от съществено значение за развитието на плода, потенциалният риск от инхибиране на НМG-CoA редуктазата

превъзхожда предимството на лечението по време на бременност. Проучванията при животни предоставят ограничени данни за репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Ако пациентката забременее по време на употребата на този продукт, лечението трябва да се преустанови незабавно.

Липсват клинични данни за употребата на езетимиб по време на бременност. Проучванията при животни за употребата на езетимиб при монотерапия не показват данни за преки или косвени вредни ефекти върху бременността, ембрио-феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Ко-Розвера не трябва да се прилага по време на кърмене. Розувастатин се екскретира в млякото на плъхове. Липсват данни за екскрецията в кърмата при хора (вж. точка 4.3).

Проучвания върху плъхове показват, че езетимиб се отделя в майчиното мляко. Не е известно дали езетимиб се отделя в кърмата при хора.

Липсват данни от клинични изпитвания за ефектите на езетимиб върху фертилитета при хора. Езетимиб не повлиява фертилитета на мъжки или женски плъхове, розувастатин при по-високи дози показва тестикуларна токсичност при маймуни и кучета (вж. точка 5.3).

Не са провеждани проучвания за определяне на ефекта на розувастатин или езетимиб върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че има съобщения за замаяност.

• Много чести (≥ 1/10)

• Чести (≥ 1/100 до < 1/10)

• Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100)

• Редки (≥1/10 000 до < 1/1 000)

• Много редки (< 1/10 000)

• С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Обобщение на профила за безопасност

Нежеланите реакции, наблюдавани при розувастатин, обикновено са леки и преходни. При контролираните клинични изпитвания по-малко от 4% от пациентите, лекувани с розувастатин, са преустановили участието си поради нежелани реакции.

Профилът на нежеланите реакции за розувастатин се основава на данни от клинични проучвания и богат опит след пускането на пазара. Нежеланите реакции за езетимиб са наблюдавани при пациенти, лекувани с езетимиб (N=2 396) и при по-голяма честота отколкото при плацебо (N=l 159) или при пациенти, лекувани с езетимиб, едновременно прилаган със статин (N=l 1 308) и при по-голяма честота отколкото при самостоятелно приложение на статии (N=9 361). Постмаркетинговите нежелани реакции за езетимиб са получени от съобщения за езетимиб, прилаган самостоятелно или със статии.

Табличен списък на нежеланите реакции

Таблица 2. Нежелани реакции въз основа на данните от клинични проучвания и постмаркетинговия опит.

¹Честотата ще зависи от наличието или отсъствието на рискови фактори (кръвна глюкоза на гладно ≥ 5,6 mmol/l, ИТМ > 30 kg/m², повишени триглицериди, анамнеза за хипертония).

Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, честотата на нежеланите лекарствени реакции при розувастатин е с тенденция да бъде дозо-зависима.

Описание на избрани нежелани реакции

Ефекти върху бъбреците: При пациенти, лекувани с розувастатин, се наблюдава протеинурия установена при изследване с тест-ленти и с предимно тубулен произход. В определен момент по време на лечението при <1% от пациентите на 10 и 20 mg и при приблизително 3% от пациентите, лекувани с 40 mg, се наблюдават отклонения в изследванията за протеин в урината, вариращи от отрицателен резултат или следи до ++ или повече. Незначително увеличение на отклонението в посока от отрицателен резултат или следи до + се наблюдава при доза 20 mg. В повечето случаи протеинурията намалява или изчезва спонтанно при продължителна терапия. Прегледът на данните от клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит досега не установява причинно-следствена връзка между протеинурията и остро или прогресиращо бъбречно заболяване.

При пациенти, лекувани с розувастатин, се наблюдава хематурия, но данните от клиничните изпитвания показват, че честотата й е ниска.

Ефекти върху скелетната мускулатура: Ефекти върху скелетната мускулатура, напр. миалгия, миопатия (включително миозит) и рядко, рабдомиолиза със и без остра бъбречна недостатъчност се съобщават при пациенти, лекувани с розувастатин, с всички дози и по- специално с дози >20 mg.

Дозо-свързано повишаване на нивата на СК се наблюдава при пациенти, приемащи розувастатин; по-голямата част от случаите са леки, асимптоматични и преходни. Ако нивата на СК са повишени (> 5 х ULN), лечението трябва да се преустанови (вж. точка 4.4).

Ефекти върху черния дроб: Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, дозо- свързано повишаване на нивата на трансаминазите се наблюдава при малък брой пациенти, приемащи розувастатин; по-голямата част от случаите са леки, асимптоматични и преходни.

Следните нежелани събития са докладвани при някои статини:

-Сексуална днсфункция

Изолирани случаи на интерстициална белодробна болест, особено при продължителна терапия (вж. точка 4.4)

Честотата на докладване на рабдомиолиза, сериозни бъбречни събития и сериозни чернодробни събития (състоящи се предимно от повишени чернодробни трансаминази) е по-висока при дозата от 40 mg.

Стойности на лабораторните изследвания

В контролирани клинични изпитвания на монотерапията с езетимиб честотата на клинично значимите повишения на серумните трансаминази (АЛАТ и/или АСАГ ≥ 3 х ULN, последователно) е сходна между езетимиб (0,5%) и плацебо (0,3%). При изпитвания на едновременното приложение, честотата е 1,3% за пациентите, лекувани с езетимиб, прилаган едновременно със статии, и 0,4% за пациентите, лекувани само със статии. Тези повишения обикновено са асимптоматични, не са свързани с холестаза и се връщат в изходното ниво след преустановяване на лечението или при продължаване на лечението (вж. точка 4.4.).

В клинични изпитвания с езетимиб се съобщава за СРК > 10 х ULN при 4 от 1 674 (0,2%) пациенти, лекувани само с езетимиб срещу 1 от 786 (0,1%) пациенти на плацебо, и при 1 от 917 (0,1%) пациенти, едновременно лекувани с езетимиб и статии срещу 4 от 929 (0,4%) пациенти, лекувани само със статин. Не се наблюдава повишена честота на миопатия или рабдомиолиза, свързани с езетимиб, в сравнение със съответното контролно рамо (плацебо или самостоятелно приложение на статин) (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Повишения на креатинкиназата > 10 х ULN и мускулни симптоми при розувастатин, след упражнения или повишена физическа активност се наблюдават по-често в 52-седмично клинично изпитване при деца и юноши в сравнение с възрастни (вж. точка 4.4). В останалите отношения, профилът на безопасност на розувастатин е подобен при децата и юношите, в сравнение с възрастните.

В проучване е езетимиб, включващо педиатрични пациенти (6 до 10-годишна възраст) с хетерозиготна фамилна или нефамилна хиперхолестеролемия (n=138), се наблюдават повишения на АЛАТ и/или АСАТ (≥ 3 х ULN, последователно) при 1,1% (1 пациент) от пациентите на езетимиб в сравнение с 0% в групата на плацебо. Няма повишения на СРК (> 10 х ULN). Не са съобщавани случаи на миопатия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез:

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул.,Дамян Груев” № 8

1303 София

Тел.:+359 2 8903417

уебсайт: www.bda.bg

В случай на предозиране трябва да се прилагат симптоматични и поддържащи мерки.

Трябва да се проследяват чернодробната функция и нивата на СК. Хемодиализата е малко вероятно да бъде от полза.

В клинични проучвания приложението на езетимиб 50 mg/ден при 15 здрави индивиди в продължение на до 14 дни или 40 mg/ден при 18 пациенти с първична хиперхолестеролемия в продължение на до 56 дни, като цяло, е добре понесено. При животни не е наблюдавана токсичност след единични перорални дози от 5 000 mg/kg езетимиб при плъхове и мишки и 3 000 mg/kg при кучета.

Съобщени са няколко случая на предозиране с езетимиб. Повечето не са свързани с нежелани реакции. Съобщените нежелани прояви не са сериозни.