ZEPZELCA 2 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - ZEPZELCA 2 mg
ZEPZELCA, в комбинация с атезолизумаб, е показан за поддържащо лечение на възрастни пациенти с дребноклетъчен рак на белия дроб в екстензивен стадий (ES-SCLC), чието заболяване не е прогресирало след индукционна терапия от първа линия с атезолизумаб, карбоплатин и етопозид.
Терапията със ZEPZELCA трябва да се започне и контролира от медицински специалисти с опит в използването на противоракови продукти.
Дозировка
Препоръчителната доза лурбинектедин е 3,2 mg/m2 на всеки 21 дни до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, когато се прилага в комбинация с атезолизумаб.
Когато лурбинектедин се прилага лурбинектединв същия ден, първо трябва да се приложи атезолизумаб (вж. точка 5.1).
За препоръчителната интравенозна или подкожна доза атезолизумаб, както и за препоръки относно промяна на дозата поради токсичност, вижте съответната кратка характеристика на продукта.
Лечение със ZEPZELCA трябва да се започва само ако абсолютният брой неутрофили (ANC) е най-малко 1,5 x 109/l, а броят на тромбоцитите е най-малко 100 x 109/l.
Продължаване на лечението и отлагане на лечението
Допълнителни цикли на лечение (т.е. цикъл 2 или следващ) трябва да се прилагат на всеки 21 дни, ако пациентът отговаря на всички критерии за продължаване на лечението, изброени по-горе (вж. също Таблица 2 за критериите за промяна на дозата при нежелани реакции на ZEPZELCA).
Ако пациентът не отговаря на изискванията за продължаване на лечението в Ден 1 на който и да е цикъл след Цикъл 1, лечението трябва да бъде спряно до подходящо възстановяване, за максимум 21 дни след съответната планирана дата на лечението. Ако няма възстановяване след 21-дневно отлагане, лечението трябва да бъде спряно.
В случай че атезолизумаб бъде прекратен поради имуносвързана тежка нежелана реакция, лечението с лурбинектедин може да бъде продължено при неговата настояща доза като монотерапия. Ако отново се появи имуносвързана токсичност въпреки прекратяването на атезолизумаб, лечението с лурбинектедин също трябва да бъде прекратено.
Лекарствени продукти преди инфузията
За антиеметична профилактика трябва да се прилагат следните лекарствени продукти преди инфузията:
-
Кортикостероиди (интравенозен дексаметазон 8 mg или еквивалент)
-
Серотонинови антагонисти (интравенозен ондансетрон 8 mg или еквивалент)
Лекарствени продукти след инфузията
Препоръчва се първична профилактика с гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF), за да се намали рискът от тежка неутропения/фебрилна неутропения.
Ако е необходимо, постмедикацията може да включва приложение на продължително антиеметично лечение в продължение на 2 дни:
-
Кортикостероиди (перорален дексаметазон 4 mg или еквивалентен) или
-
Серотонинови антагонисти (перорален ондансетрон 8 mg или еквивалентен) или
-
Метоклопрамид (интравенозен или перорален 10 mg или еквивалентен на всеки 8 часа)
Коригиране на дозата при нежелани реакции
Препоръчителните намаления на дозата при нежелани реакции са изброени в Таблица 1.
Таблица 1: Намаляване на дозата за ZEPZELCA при нежелани реакции
| Препоръчителна начална доза | 1-во намаляване на дозата | 2-ро намаляване на дозата | 3-то намаляване на дозата |
| 3,2 mg/m2 | 2,6 mg/m2 | 2,0 mg/m2 | Спиране |
| 1,6 mg/m2* | 1,3 mg/m2 | 1,0 mg/m2 | Спиране |
*Схема за намаляване на дозата, приложима за 50% намалена доза (т.е. 1,6 mg/m2), използвана в случаи на умерена степен на чернодробно увреждане или едновременно приложение със силни или умерени инхибитори на CYP3A.
Препоръчителната промяна на дозата при нежелани реакции е представена в Таблица 2.
Таблица 2: Критерии за промяна на дозата на ZEPZELCA при нежелани реакции
| Нежелана реакция | Тежестa | Промяна на дозата |
| Неутропенияб(вж. точка 4.4) | Степен 4ИЛИвсяка степен фебрилна неутропенияИЛИсвързана с инфекция/сепсис- всяка степен | И |
| Тромбоцитопения(вж. точка 4.4) | Степен 3 с кървенеИЛИСтепен 4 | ≥ 100 x 109/l, И |
| Хепатотоксичност (вж. точка 4.4)и други нежелани реакции | Степен 2 | И |
| Степен ≥ 3 | И | |
| Рабдомиолиза | Степен 2 | |
| Степен ≥ 3 | ||
| Нехематологична токсичност | Степен 2 | |
| Степен ≥ 3 | ||
| Синдром на туморен лизис | Степен 2 | |
| Степен ≥ 3 | ||
| Всяка нежелана реакция, която изисква често или продължително(> 2 седмици) отлагане на дозата | - |
-
Спрете ZEPZELCA до степен ≤ 1 и отшумяване на всяка свързана повишена температура/ инфекция/сепсис,
-
Възобновете ZEPZELCA при намалена дозаб
-
Спрете ZEPZELCA до тромбоцити
-
Възобновете ZEPZELCA при намалена доза
-
Спрете ZEPZELCA до степен ≤ 1 (за AST и ALT до ≤ 3 ГГН),
-
Възобновете ZEPZELCA при същата доза
-
Спрете ZEPZELCA до степен ≤ 1 (за AST и ALT до ≤ 3 ГГН).
-
Възобновете ZEPZELCA при намалена доза
-
Спрете ZEPZELCA до степен ≤ 1, И
-
Възобновете ZEPZELCA при същата доза
-
Прекратете окончателно ZEPZELCA
-
Спрете ZEPZELCA до степен ≤ 1, И
-
Възобновете ZEPZELCA при същата доза
-
Спрете ZEPZELCA до степен ≤ 1, И
-
Възобновете ZEPZELCA при намалена доза
-
Спрете ZEPZELCA до степен ≤ 1, И
-
Възобновете ZEPZELCA при същата доза
-
Прекратете окончателно ZEPZELCA
-
Намалете дозата на ZEPZELCA или прекратете лечението
a Общи терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) версия 5.0.
б Пациенти с изолирана неутропения Степен 4 (брой неутрофили под 500 клетки/mm3), които не са получавали G-CSF като основна профилактика, могат да получат профилактика с G-CSF, вместо да се подлагат на намаляване на дозата на лурбинектедин.
Коригиране на дозата при едновременно приложение със силни или умерени инхибитори на
CYP3A
Трябва да се избягва едновременното приложение на лурбинектедин със силни или умерени инхибитори на CYP3A. Ако едновременното приложение не може да се избегне, дозата на лурбинектедин трябва да се намали на 50% от одобрената доза (вж. точка 4.5). В случай на нежелани реакции при намалената начална доза, се допускат до две последващи намаления на дозата с по 20% всяко (вж. Таблица 1 в точка 4.2).
Специална популация
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години.
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека (CrCL 60-89 ml/min) или умерена (CrCL от 30-59 ml/min) степен на бъбречно увреждане.
Лурбинектедин не е оценен при достатъчен брой пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCL < 30 ml/min) или терминален стадий на бъбречна болест, за да се оцени рискът; следователно, той не трябва да се прилага при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Поради ограничения клиничен опит лурбинектединлечението с лурбинектедин не се препоръчва при пациенти с повишена AST или ALT (AST или ALT > 3 × ГГН).
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или общ билирубин 1 до ≤ 1,5 × ГГН и всяка стойност на AST).
При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 до ≤ 3 × ГГН и всяка стойност AST), препоръчителната доза ZEPZELCA е 1,6 mg/m2 чрез интравенозна инфузия в продължение на 60 минути на всеки 21 дни до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност (вж. точка 5.2). Пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане трябва да бъдат наблюдавани за повишена честота на нежелани реакции. В случай на нежелани реакции при намалената начална доза, се допускат до две последващи намаления на дозата с по 20% всяко (вж. Таблица 1 в точка 4.2).
Трябва да се избягва прилагането на ZEPZELCA при пациенти с тежкa степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 3 × ГГН). Ако прилагането на ZEPZELCA не може да се избегне, препоръчителната доза е 1,6 mg/m2 чрез интравенозна инфузия в продължение на 60 минути на всеки 21 дни до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност (вж. точка 5.2).
Пациентите с тежка степен на чернодробно увреждане трябва да бъдат наблюдавани за повишена честота на нежелани реакции. В случай на нежелани реакции с намалената начална доза, се допускат до две последващи намаления на дозата с по 20% всяко (вж. Таблица 1 в точка 4.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на ZEPZELCA в педиатричната популация при лечението на дребноклетъчен рак на белия дроб.
Начин на приложение
ZEPZELCA е само за интравенозно приложение. Трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия за период от един час.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт
ZEPZELCA трябва да се реконституира и след това да се разреди допълнително преди приложение.
Трябва да се обмисли използването на централен венозен катетър, за да се намали рискът от екстравазация (вж. точка 4.4) и тромбофлебит, особено при пациенти с ограничен венозен достъп.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Кърмене (вж. точка 4.6).
Миелосупресия
ZEPZELCA може да причини тежка и животозастрашаваща миелосупресия, включително фебрилна неутропения и сепсис.
ZEPZELCA не трябва да се прилага при пациенти с брой неутрофили на изходно ниво по-малък от 1,5 x 109/l и брой тромбоцити по-малък от 100 x 109/l.
Пълната кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и тромбоцитите, трябва да се проследява на базово ниво и преди всеки цикъл. Може да се наложи промяна на дозата (вж. Таблица 2 в точка 4.2).
В случай на брой неутрофили по-малък от 500/mm3 или всяка стойност по-малка от долната граница на нормата, която е свързана с инфекция/сепсис, се препоръчва използването на G-CSF.
Хепатотоксичност
Съобщени са повишения на ALT и AST при ZEPZELCA (вж. точка 4.8).
Чернодробните показатели, включващи ALT, AST и билирубин, трябва да се проследяват преди започване на ZEPZELCA и периодично по време на лечението, както е клинично показано.
Може да се наложи промяна на дозата (вж. Таблица 1 в точка 4.2). Екстравазация, водеща до тъканна некроза
Може да възникне екстравазация на ZEPZELCA, водеща до увреждане на кожата и меките тъкани, включително некроза, изискваща дебридиране (вж. точка 4.8).
Трябва да се обмисли използването на централен венозен катетър, за да се намали рискът от екстравазация, особено при пациенти с ограничен венозен достъп. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на екстравазация по време на инфузията на ZEPZELCA.
Ако възникне екстравазация, инфузията трябва незабавно да се преустанови, инфузионният катетър трябва да се отстрани и пациентът трябва да се наблюдава за признаци и симптоми на тъканна некроза. Времето до появата на некроза след екстравазация може да варира. Трябва да се прилагат поддържащи грижи, и ако е необходимо, да се направи консултация с подходящ медицински специалист за овладяване на признаците и симптомите на екстравазация.
Следващите инфузии трябва да се прилагат на място, което не е засегнато от екстравазация. Рабдомиолиза
Рабдомиолиза е съобщена при пациенти, лекувани със ZEPZELCA (вж. точка 4.8).
Креатин фосфокиназата (CPK) трябва да се наблюдава преди започване на ZEPZELCA и периодично по време на лечението, както е клинично показано.
Ако се появи рабдомиолиза, трябва незабавно да се въведат поддържащи мерки, като парентерална хидратация, алкализиране на урината и диализа, както е показано. Въз основа на тежестта лечението със ZEPZELCA трябва да бъде спряно или дозата трябва да бъде намалена [вж. Таблица 2 в точка 4.2].
Трябва да се внимава, ако лекарствени продукти с известна връзка с рабдомиолизата (напр. статини) се прилагат едновременно с лурбинектедин, тъй като рискът от рабдомиолиза може да се повиши.
Синдром на туморен лизис (TLS)
При лечение със ZEPZELCA се съобщава за синдром на туморен лизис (TLS), който може да е с летален изход. Препоръчва се на медицинските специалисти да наблюдават внимателно пациентите за TLS, особено тези с висок туморен товар. Основните предпазни мерки включват предотвратяване на дехидратация и контрол на електролитния баланс. Ако се развие TLS, състоянието трябва да се лекува незабавно и трябва да се обмисли потенциалната необходимост от прекъсване или прекратяване на лечението (вж. точка 4.2).
Едновременно приложение със силни индуктори на CYP3A
Едновременното приложение на силни индуктори на CYP3A трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Ембриофетална токсичност
Лурбинектедин може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена. Препоръчва се тест за бременност при жени с детероден потенциал преди започване на лечението.
Пациентка с детероден потенциал трябва да използва високоефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 7 месеца след последната доза.
Пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да използват презерватив по време на лечението и в продължение на 4 месеца след последната доза. Партньорките от женски пол с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция за същия период (вж. точка 4.6 и 5.3).
Специфични за заболяването предпазни мерки - SCLC
Пациенти с функционален статус по ECOG ≥ 2, метастази в централната нервна система (ЦНС), анамнеза за автоимунно заболяване или приложение на системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на 1 седмица преди включването са изключени от основното проучване при SCLC (вж. точка 5.1). При липса на данни лурбинектедин в комбинация с атезолизумаб трябва да се използва с повишено внимание при тези популации след внимателно обмисляне на съотношението потенциална полза/риск на индивидуална основа.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на силни или умерени инхибитори на CYP3A върху лурбинектедин
В специално проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство (n=8) с итраконазол, силен инхибитор на CYP3A4, системната експозиция на общия лурбинектедин се увеличава приблизително 2,7 пъти (AUC0-∞) и общият плазмен клирънс се намалява с 63%, когато лурбинектедин се прилага съпътстващо с итраконазол (обща дневна доза 200 mg в продължение на 12 дни, 4 дни преди до 8 дни след приложението на лурбинектедин).
Едновременното приложение на ZEPZELCA със силни или умерени инхибитори на CYP3A трябва да се избягва. Ако едновременното приложение със силни инхибитори на CYP3A (напр. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, лопинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, атазанавир, индинавир, боцепревир, телапревир) или умерени инхибитори на CYP3A (напр. апрепитант, ципрофлоксацин, еритромицин, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, верапамил) не може да се избегне, дозата на ZEPZELCA трябва да се намали на 50% от одобрената доза (вж. точка 4.2). В случай на нежелани реакции с намалената начална доза се допускат до две последващи намаления на дозата с по 20% всяко (вж. Таблица 1 в точка 4.2).
Ефект на силни индуктори на CYP3A върху лурбинектедин
В специално проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство (n=8) с бозентан, умерен индуктор на CYP3A4, системната експозиция на общия лурбинектедин е намалена с приблизително 20% (AUC0-∞) и общият плазмен клирънс е увеличен с 25%, когато лурбинектедин се прилага съпътстващо с бозентан (125 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни). Поради това степента на тези промени изключва клинично значим ефект от едновременното приложение на умерени индуктори на CYP3A4 (напр. бозентан, ценобамат, дабрафениб, ефавиренц, етравирин, лорлатиниб, пексидартиниб, фенобарбитал, примидон, соторазиб) върху експозицията на лурбинектедин и не се изисква корекция на дозата.
Трябва да се избягва едновременно приложение на силни индуктори на CYP3A (напр. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, жълт кантарион (Hypericum perforatum)) със ZEPZELCA. Трябва да се обмисли употребата на алтернативни средства с по-слаба индукция на CYP3A (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Препоръчва се тест за бременност при жени с детероден потенциал преди започване на лечение с лурбинектедин.
Пациентките с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 7 месеца след последната доза.
Пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да използват презерватив по време на лечението и в продължение на 4 месеца след последната доза. Партньорките от женски пол с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция за същия период (вж. точки 4.4 и 5.3).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на лурбинектедин при бременни жени. Проучванията при животни са показали тежка ембриофетална токсичност (вж. точка 5.3).
Лурбинектедин не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената налага лечение с лурбинектедин.
Бременни или небременни жени с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода. Ако ZEPZELCA се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато получава ZEPZELCA, тя трябва да бъде уведомена за потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали лурбинектедин/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето.
Лурбинектедин е противопоказан в периода на кърмене. Фертилитет
Въпреки че не са проведени специални проучвания за оценка на фертилитета с лурбинектедин и не са наблюдавани ясни сигнали за токсичност по отношение на репродуктивните органи в проучванията за токсичност, поради естеството на съединението (цитотоксично и мутагенно) то вероятно ще повлияе на репродуктивния капацитет.
Трябва да се потърси съвет за криоконсервация на яйцеклетки или сперматозоиди преди лечението поради възможността за необратимо безплодие вследствие на терапия с лурбинектедин. Препоръчва се и генетична консултация при пациенти, които желаят да имат деца след терапията.
ZEPZELCA повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, изпитващи умора, замаяност, световъртеж и гадене, трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не използват машини, докато симптомите не отшумят (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са гадене (37,6%), умора* (34,3%), анемия (33,9%), тромбоцитопения (27,7%) и неутропения (25,2%).
Най-честите нежелани реакции степен 3/4 са неутропения (12,4%), тромбоцитопения (11,2%), анемия (9,5%) и умора* (5,0%).
Сериозни нежелани реакции са настъпили при 34,3% от пациентите, получаващи ZEPZELCA с атезолизумаб. Най-честите сериозни нежелани реакции са тромбоцитопения (2,9%), пневмония (3,7%), инфекция на дихателните пътища (2,5%) и диспнея (2,1%). Летални нежелани реакции са настъпили при 5% от пациентите, получаващи ZEPZELCA с атезолизумаб, в повечето случаи поради пневмония и други белодробни инфекции.
Лечението със ZEPZELCA е окончателно прекратено поради нежелани реакции при 5,8% от пациентите, които са получавали ZEPZELCA в комбинация с атезолизумаб. Най-честата нежелана реакция, изискваща окончателно прекратяване на ZEPZELCA, е неутропения (1,7%).
Нежелани реакции, водещи до прекъсване на ZEPZELCA при пациенти, които са получавали ZEPZELCA с атезолизумаб, са се появили при 28,9% от пациентите; най-честите нежелани реакции, водещи до прекъсване, са неутропения (5,4%), анемия (5,0%), умора* (4,6%) и тромбоцитопения (3,3%).
Намаляване на дозата на ZEPZELCA поради нежелана реакция при пациенти, които са получавали ZEPZELCA с атезолизумаб, е настъпило при 16,1% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, изискващи намаляване на дозата при пациенти, получавали ZEPZELCA с атезолизумаб, включват тромбоцитопения (4,1%), умора* (3,3%), гадене (2,1%) и повръщане (2,1%).
* За групираните предпочитани термини вижте бележката под линия в Таблица 3.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщавани в клиничното проучване IMforte, са изброени по системо-органен клас по MedDRA и по честота в Таблица 3.
Честотата на нежеланите реакции се базира на честотата на нежеланите събития по всякаква причина, идентифицирани при 242 пациенти с експозиция на лурбинектедин в комбинация с атезолизумаб по време на лечението с медиана на продължителност 4,4 месеца в клиничното проучване IMforte (вж. точка 5.1 за информация относно основните характеристики на участниците в това клинично проучване). Допълнителни нежелани реакции са съобщени в постмаркетинговия период.
Честотата се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка група по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляващата сериозност.
Таблица 3. Нежелани реакции, получени от пациенти, лекувани със ZEPZELCA в комбинация с атезолизумаб
| Категория по честота (всякаква степен) | Нежелана реакция по системо-органен клас | Всякаква степен (%) | Степен≥ 3(%) |
| Инфекции и инфестации | |||
| Чести | Пневмония | 5,4 | 3,3 |
| Инфекция на пикочните пътищаа | 5,4 | 0,4 | |
| Инфекция | 3,3 | 1,2 | |
| Кожна инфекцияб | 2,1 | 0,4 | |
| Нечести | Сепсис | 0,4 | 0,4 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Много чести | Анемия | 33,9 | 9,5 |
| Тромбоцитопения | 27,7 | 11,2 | |
| Неутропения | 25,2 | 12,4 | |
| Левкопения | 12,4 | 2,9 | |
| Чести | Лимфопения | 5,4 | 2,1 |
| Категория по честота (всякаква степен) | Нежелана реакция по системо-органен клас | Всякаква степен (%) | Степен≥ 3(%) |
| Фебрилна неутропения | 1,7 | 1,7 | |
| Нечести | Панцитопения | 0,4 | 0,4 |
| Нарушения на ендокринната система | |||
| Чести | Хипотиреоидизъм | 7,9 | 0 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Много чести | Намален апетит | 18,2 | 0,8 |
| Чести | Хипомагнезиемия | 5,4 | 0,4 |
| Хипокалциемия | 4,5 | 0,8 | |
| Много редки | Синдром на туморен лизисв | с неизвестна честота | - |
| Нарушения на нервната система | |||
| Чести | Периферна невропатияг | 8,3 | 0,8 |
| Главоболие | 6,6 | 0 | |
| Дисгеузия | 2,9 | 0 | |
| Съдови нарушения | |||
| Чести | Флебит | 7,0 | 0 |
| Тромбофлебит | 4,5 | 0,4 | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Много чести | Диспнея | 10,7 | 2,5 |
| Чести | Кашлица | 9,9 | 0 |
| Пневмонит | 4,5 | 0,8 | |
| Продуктивна кашлица | 4,1 | 0 | |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Много чести | Гадене | 37,6 | 2,9 |
| Диария | 15,7 | 0,4 | |
| Повръщане | 14,9 | 0,8 | |
| Запек | 12,8 | 0 | |
| Чести | Коремна болкад | 9,9 | 0,4 |
| Диспепсия | 4,5 | 0 | |
| Стоматит | 2,5 | 0 | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Чести | Пруритус | 7,9 | 0,4 |
| Обрив | 5,8 | 0 | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Много чести | Мускулно-скелетна болкае | 15,7 | 0,8 |
| Чести | Артралгия | 8,3 | 1,2 |
| Редки | Рабдомиолизав | с неизвестна честота | - |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Много чести | Умораж | 34,3 | 5,0 |
| Чести | Едемз | 6,2 | 0,4 |
| Пирексия | 5,4 | 0 | |
| Периферен оток | 4,5 | 0,4 | |
| Екстравазацияи | 3,3 | 0 | |
| Възпаление на лигавицата | 2,5 | 0 | |
| Изследвания | |||
| Чести | Повишени трансаминазик | 9,1 | 2,9 |
| Повишен креатинин в кръвта | 5,4 | 0 | |
| Повишена гама-глутамилтрансфераза | 3,3 | 0,8 | |
| Повишена креатин фосфокиназа в кръвта | 2,1 | 0,4 | |
| Категория по честота (всякаква степен) | Нежелана реакция по системо-органен клас | Всякаква степен (%) | Степен≥ 3(%) |
| Намалено тегло | 3,3 | 0 | |
| a включва инфекция на пикочните пътища, циститб включително кожна инфекция, целулитв с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка), съобщени в постмаркетингови условия (липсва информация във връзка със степента).г включва хипоестезия, периферна невропатия, парестезия, периферна сензорна невропатия. д включва коремен дискомфорт, абдоминална дистензия, коремна болка, коремна болка в горната част на коремае включва болка в гърба, мускулно-скелетна болка в гърдите, мускулно-скелетна болка, миалгия, болка във врата, болка в крайницитеж включва астения, умораз включва оток, периферен отоки в няколко случая е съобщена тъканна некрозак включва повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени трансаминази | |||
Описание на избраната нежелана реакция
Неутропения
При IMforte 25,2% от пациентите са имали неутропения (всички степени), 12,4% са имали неутропения степен 3/4 и 1,7% са имали фебрилна неутропения и 0,4% сепсис. Медианата на времето до първа поява на неутропения* (всички степени) е 10 (диапазон: 7-29) дни. Медианата на продължителност е 11 (диапазон: 1-196) дни. Неутропенията* води до намаляване на дозата или прекъсване на приложението съответно при 1,7% или 5,4%. Лечението е окончателно прекратено при 1,7% от пациентите.
Хепатотоксичност
При IMforte повишаване на ALT се съобщава при 6,6% от пациентите (2,5% ≥ степен 3), а повишаване на AST се съобщава при 7,0% от пациентите (1,2% ≥ степен 3). Медианата на времето до първа поява на повишение на ALT (всички степени) е 7 (диапазон: 3-22) дни. Медианата на продължителност е 17 (диапазон: 7-21) дни. Повишаването на ALT води до намаляване на дозата или прекъсване на приложението съответно при 0,4% от пациентите. Медианата на времето до първа поява на повишение на AST (всички степени) е 4 (диапазон: 3-8) дни. Медианата на продължителност е 9 (диапазон: 6-21) дни. Повишената AST води до намаляване на дозата при 0,8% от пациентите.
Рабдомиолиза
Съобщава се за случаи на рабдомиолиза при постмаркетинговата употреба на ZEPZELCA. Не са съобщени летални случаи.
Екстравазация
Случаи на екстравазация с локално дразнене са рядко съобщавани при постмаркетинговата употреба на ZEPZELCA. В някои случаи се съобщава за тъканна некроза, изискваща дебридиране.
Синдром на туморен лизис
Съобщава се за случаи на синдром на туморен лизис при постмаркетинговата употреба на ZEPZELCA.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При съмнение за предозиране наблюдавайте внимателно пациента за миелосупресия и чернодробните ензими и въведете мерки за поддържащо лечение, както е уместно.
Няма известен антидот при предозиране на лурбинектедин.
Не се очаква хемодиализата да засили елиминирането на лурбинектедин, тъй като лурбинектедин е свързан във висока степен с плазмените протеини (99%), а бъбречната екскреция е пренебрежима.
Фармакологични свойства - ZEPZELCA 2 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластично средство, други антинеопластични средства, ATC код: L01XX69
Механизъм на действие
Лурбинектедин инхибира процеса на онкогенна транскрипция чрез (i) свързването му с богатите на CG секвенции на ДНК, разположени в промоторите на белтъчно-кодиращи гени;
(ii) изместване на онкогенните транскрипционни фактори от местата им на свързване; и (iii) спирането на удължаването на РНК чрез PHK полимераза II и специфичното ѝ разграждане чрез убиквитин/протеазомния път, като всички тези процеси, водят до последващ арест на клетъчния цикъл и апоптоза на туморните клетки.
Лурбинектедин потиска експресията на възпалителните и свързаните с мотилитета гени при нетоксични наномоларни концентрации in vitro, като същевременно възпрепятства клетъчната миграция и адхезия. При по-високи концентрации индуцира апоптоза в моноцитите и макрофагите посредством активация на каспаза-8. In vivo (миши модели) дозите с противотуморно действие (0,18 – 0,20 mg/kg) ограничават туморния растеж, намаляват популациите на специфичните имунни клетки и понижават туморния васкуларитет.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
Потенциалът за удължаване на QTc интервала на лурбинектедин е оценен при 39 пациенти с напреднал рак. Големи ефекти (>10 ms) върху QTc интервала не са открити при лурбинектедин, прилаган при доза 3,2 mg/m2 на всеки 21 дни.
Клинична ефикасност и безопасност
Дребноклетъчен рак на белия дроб в екстензивен стадий
Ефикасността на поддържащото лечение със ZEPZELCA в комбинация с атезолизумаб е изследвана при 483 пациенти с първа линия на лечение на ES-SCLC в IMforte, рандомизирано, многоцентрово, открито проучване. Участниците са били подходящи за рандомизация, ако са постигнали CR, PR или SD по RECIST версия 1.1 въз основа на рентгенографска оценка в рамките на 28 дни преди рандомизацията след завършване на 4 цикъла на въвеждащо лечение с атезолизумаб, карбоплатин и етопозид и ако са имали функционален статус по ECOG 0 или 1. Подходящите пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават поддържащо лечение с лурбинектедин с атезолизумаб или само с атезолизумаб. Освен ако не е противопоказана, е приложена първична профилактика с G-CSF при пациенти, разпределени към групата на лурбинектедин с атезолизумаб. Проучването изключва пациенти с метастази в ЦНС, анамнеза за автоимунно заболяване или приложение на системни имуносупресивни лекарства в рамките на 1 седмица преди включването. Рандомизацията е стратифицирана по функционален статус по ECOG (0 спрямо 1), лактат дехидрогеназа (LDH) (≤ ГГН спрямо
> ГГН), наличие на чернодробни метастази при включването (да спрямо не) и предварително получаване на профилактично краниално облъчване (да спрямо не).
Пациентите са рандомизирани в едно от следните две терапевтични рамена:
-
ZEPZELCA 3,2 mg/m2 интравенозно с атезолизумаб 1 200 mg интравенозно веднъж на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, или
-
Атезолизумаб 1 200 mg интравенознo веднъж на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Основните крайни точки за ефикасност са обща преживяемост (ОП) и преживяемост без прогресия (ПБП), оценена от Независим орган за преглед (Independent Review Facility, IRF) съгласно Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST) версия 1.1 в рандомизираната популация. (вж. Таблица 5).
Общо 483 пациенти са рандомизирани: 242 към рамото на ZEPZELCA с атезолизумаб и
241 към рамото на атезолизумаб. Медианата на възрастта е 66 години (диапазон от 35 до
85 години, като 13% са ≥ 75 години). По-голямата част от пациентите са бели (81,6%); 12,8% са азиатци, 6,6% са от испански произход и <1% са чернокожи или афроамериканци. Повечето пациенти са мъже (62,5%) и 97,5% са настоящи или бивши пушачи. Функционалният статус по ECOG на изходно ниво е 0 (42,9%) или 1 (57,1%).
Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 5 и на Фигури 1 и 2.
Таблица 4: Резултати за ефикасност от IMforte
| лурбинектедин с атезолизумабN=242 | атезолизумабN=241 | ||
| Обща преживяемост1 | |||
| Смъртни случаи (%) | 113 (46,7%) | 136 (56,4%) | |
| Медиана, месеци | 13,2 | 10,6 | |
| (95% ДИ) | (11,9, 16,4) | (9,5, 12,2) | |
| Коефициент на риск2 (95% ДИ) | 0,73 (0,57, 0,95) | ||
| p-стойност3,6 | 0,0174 | ||
| Преживяемост без прогресия1, 4, 5 | |||
| Брой събития (%) | 174 (71,9%) | 202 (83,8%) | |
| Медиана, месеци | 5,4 | 2,1 | |
| (95% ДИ) | (4,2, 5,8) | (1,6, 2,7) | |
| Коефициент на риск2 (95% ДИ) | 0,54 (0,43, 0,67) | ||
| p-стойност3,7 | < 0,0001 | ||
Заключване на данните: 29 юли 2024 г.
1Измерено от момента на рандомизация
2Стратифицирано по функционален статус по ECOG, ниво на LDH, наличие на чернодробни метастази и предварително получаване на профилактично краниално облъчване
3Въз основа на стратифицирания логаритмичен рангов тест
4Както е определено от IRF
5по RECIST версия 1.1
6В сравнение с определената алфа 0,0313 (двустранно) за този междинен анализ на ОП. 7В сравнение с определената алфа 0,001 (двустранно) за този окончателен анализ на PFS. ДИ = Доверителен интервал
Група на лечение
Атезолизумаб (N=241) Атезолизумаб+Лурбинектедин (N=242) Цензурирано
Време (месеци) Брой пациенти в рискАтезолизумаб Атезолизумаб+Лурбинектедин
Вероятност (%)
Фигура 1: Каплан-Майер графика на общата преживяемост в IMforte
Време (месеци) Брой пациенти в рискАтезолизумаб
Атезолизумаб+Лурбинектедин
Група за лечение Атезолизумаб (N=241)
Атезолизумаб+ Лурбинектедин (N=242) Цензурирана
Вероятност (%)
Фигура 2: Каплан-Майер графика на преживяемостта без прогресия, оценено от IRF в IMforte
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със ZEPZELCA във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на SCLC (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
След доза лурбинектедин 3,2 mg/m2лурбинектедин, приложена като 1-часова интравенозна инфузия, геометричните средни стойности на общата плазмена Cmax и AUC∞ са съответно 107 μg/l и 551 μg*h/l. Не се наблюдава кумулиране на лурбинектедин в плазмата при многократно приложение на всеки 21 дни.
Разпределение
Типичният обем на разпределение на лурбинектедин в стационарно състояние е 504 l. Свързването с плазмените протеини е приблизително 99%, както за албумин, така и за α-1-кисел гликопротеин, с изчислено съотношение на разпределение кръв-плазма 0,68.
Биотрансформация
In vitro проучвания
In vitro проучвания в човешки чернодробни микрозоми и суперзоми показват, че CYP3A4 е основният CYP ензим, отговорен за чернодробния метаболизъм на лурбинектедин.
Цитохром P450 (CYP) ензими: Лурбинектедин не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Лурбинектедин не е индуктор на CYP1A2 или CYP3A4. Потенциалът на лурбинектедин да индуцира CYP2B6 е неизвестен.
Транспортни системи: Лурбинектедин е субстрат на MDR1 (P-gp), но не е субстрат на OATB1P1, OATP1B3, OCT1 или MATE1. In vitro лурбинектедин показва инхибиторен потенциал по отношение на MDR1, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, но тези находки не се считат за клинично значими. Лурбинектедин не е инхибитор на BCRP, BSEP, MATE1, OAT1, OAT3 или OCT2.
Елиминиране
Терминалният полуживот на лурбинектедин е 51 часа. Общият плазмен клирънс на лурбинектедин е 11 l/h.
Основният път на екскреция на радиоактивност, свързана с лурбинектедин, е чрез фекалиите (89% от дозата), като само следи от непроменен лурбинектедин са открити във фекалиите (<0,2% от дозата). Екскрецията в урината е второстепенният път (6% от дозата), главно като непроменено съединение (1% от дозата) и един метаболит (до 1% от дозата).
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на Лурбинектедин е линейна в дозовия диапазон от 0,02-6,9 mg/m2. Специални популации
Популационните фармакокинетични анализи показват, че теглото (диапазон: 39-154 kg), възрастта (диапазон: 18-85 години) и полът нямат клинично значимо влияние върху системната експозиция на лурбинектедин.
Чернодробно увреждане
Проведено е специално проучване за оценка на влиянието на различни степени на чернодробно увреждане върху лурбинектедин при пациенти с напреднали солидни тумори. Пациентите са класифицирани според класификацията на Работната група за органна дисфункция на Националния онкологичен институт (NCI-ODWG) като такива с нормална чернодробна функция или лека (общ билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН, или общ билирубин > 1 до ≤ 1,5 × ГГН и AST = всяка стойност), умерена (общ билирубин > 1,5 до ≤ 3 × ГГН и AST = всяка) или тежка (общ билирубин > 3 × ГГН) степен на HI. Пациентите с нормална чернодробна функция и лека степен на чернодробно увреждане са получавали лурбинектедин при доза 3,2 mg/m2, а пациентите с умеренa и тежкa степен на чернодробно увреждане – лурбинектедин при доза
1,6 mg/m2. Не са наблюдавани статистически значими разлики в общата фармакокинетика на лурбинектедин сред кохортите. Статистически значимо по-високо, нормализирано спрямо дозата съотношение метаболит/основно съединение (metabolite/parent ratio, MPR) по отношение на AUC на М1 се наблюдава при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (съотношение: 5,95, 90% ДИ: 2,54–13,98) и умерена степен на чернодробно увреждане (съотношение: 8,65, 90% ДИ: 3,94–19,01) M1 в сравнение с пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Не са наблюдавани статистически значими разлики в M4 MPR според рамената с чернодробно увреждане .
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ не е наблюдавана очевидна разлика във фармакокинетиката при 125 пациенти с лека степен на чернодробно увреждане , които са получавали лурбинектедин 3,2 mg/m2 на всеки 21 дни, в сравнение с тази при 625 пациенти с нормална чернодробна функция.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани специални проучвания на лурбинектедин при пациенти с бъбречно увреждане. Въз основа на популационните фармакокинетични анализи не е наблюдавана видима фармакокинетична разлика при 165 пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (CrCL от 60-89 ml/min), 73 пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (CrCL от 30-
59 ml/min) и един пациент с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCL от 26 ml/min), които са получавали лурбинектедин 3,2 mg/m2 на всеки 21 дни в сравнение със 166 пациенти с нормална бъбречна функция. Фармакокинетичните характеристики на лурбинектедин при пациенти с CrCL < 30 ml/min или пациенти на диализа са неизвестни.
Фармацевтични данни - ZEPZELCA 2 mg
При липса на проучвания за съвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
ZEPZELCA 2 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
18 месеца
ZEPZELCA 4 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
5 години
Реконституиран и разреден разтвор
Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване за 24 часа при 2 °C до 8 °C
или 25 °C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при температура от 2 °C до 8 °C, освен ако реконституирането/разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия. Ако реконституирането/разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия, приготвеният, готов за приложение продукт може да се съхранява до 24 часа при +2 °C до +8 °C или +25 °C.
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C).
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
ZEPZELCA 2 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Флакон 20 ml (прозрачно стъкло тип 1) със запушалка (бутилова гума) и обкатка, оцветена в бяло (алуминий), съдържащ 2 mg лурбинектедин.
Вид опаковка по 1 флакон.
ZEPZELCA 4 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Флакон 30 ml (прозрачно стъкло тип 1) със запушалка (бутилова гума) и обкатка, оцветена в синьо (алуминий), съдържащ 4 mg лурбинектедин.
Вид опаковка по 1 флакон.
Трябва да се спазват подходящи процедури за правилна работа и изхвърляне на цитотоксични лекарствени продукти. Трябва да сте преминали обучение за правилните техники за приготвяне и разреждане на ZEPZELCA и трябва да носите защитно облекло, включително маска, очила и ръкавици, по време на приготвянето и разреждането. При случаен контакт скожата, очите или лигавиците трябва да се третират незабавно с обилно количество вода. Не трябва да работите с това лекарство, ако сте бременна.
Пригответе инфузионния разтвор, като използвате асептична техника, както следва:
-
Инжектирайте 8 ml (за концентрация 4 mg) или 4 ml (за концентрация 2 mg) вода за инжекции във флакона, за да получите разтвор, съдържащ 0,5 mg/ml лурбинектедин. Разклатете флакона до пълното разтваряне. Приготвеният разтвор е бистър, безцветен или леко жълтеникав разтвор, на практика без видими частици. Проверете визуално разтвора за частици и промяна в цвета.
-
Изчислете необходимия обем реконституиран разтвор, както следва:
Обем (ml) = Площ на телесната повърхност (m2) x Индивидуална доза (mg/m2)
0,5 mg/ml
-
За приложение през централен венозен катетър изтеглете подходящото количество реконституиран разтвор от флакона и го добавете в инфузионен сак, съдържащ най-малко 100 ml разредител – натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор или глюкоза
50 mg/ml (5%) инфузионен разтвор.
-
За приложение през периферен венозен катетър изтеглете подходящото количество реконституиран разтвор от флакона и го добавете в инфузионен сак, съдържащ най-малко 250 ml разредител – натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор или глюкоза
50 mg/ml (5%) инфузионен разтвор.
Следните материали са съвместими с разредения разтвор ZEPZELCA:
-
Полиолефинови контейнери (полиетилен, полипропилен и смеси).
-
PVC (несъдържащ DEHP), полиуретанови и полиолефинови инфузионни комплекти (полиетилен, полипропилен и полибутадиен).
-
Полиетерсулфонови линейни филтри с размер на порите 0,22 микрона.
-
Имплантируеми системи за венозен достъп с портове от титан и смола и с полиуретанови или силиконови интравенозни катетри.
ZEPZELCA може да се прилага със или без вграден филтър.
Инфузионни системи, съдържащи найлонови мембранни филтри, не трябва да се използват, когато реконституираният разтвор ZEPZELCA се разрежда с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор.
Лурбинектедин е цитотоксичен лекарствен продукт. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.