Alendronsäure dura ist indiziert zur Thera- pie der Osteoporose bei postmenopausa- len Frauen, um das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen zu vermindern.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Tablette Alendronsäure dura einmal wöchentlich.

Die Patienten sollen angewiesen werden, dass sie beim Versäumnis der Einnahme einer wöchentlichen Dosis Alendronsäure dura die Tablette am nächsten Morgen ein- nehmen sollen, nachdem sie ihr Versäum- nis bemerkt haben. Sie sollen keine zwei Tabletten am selben Tag einnehmen, son- dern die Einnahme von einer Tablette pro Woche planmäßig am dafür vorgesehenen Wochentag weiterführen.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat- Behandlung bei Osteoporose ist nicht fest- gelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbe- handlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenziel- ler Risiken von Alendronsäure dura für je- den Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Ältere Patienten

In klinischen Studien gab es keinen alters- abhängigen Unterschied bei dem Wirksam- keits- oder Sicherheitsprofil von Alendro- nat. Daher ist eine Dosisanpassung bei äl- teren Patienten nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer glomerulären Filtra- tionsrate größer als 35 ml/min ist eine Do- sisanpassung nicht erforderlich. Alendronat wird für Patienten mit eingeschränkter Nie- renfunktion mit einer glomerulären Filtrati- onsrate von weniger als 35 ml/min auf- grund mangelnder Erfahrung nicht emp- fohlen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Alendron- säure dura bei Kindern unter 18 Jahren

sind nicht erwiesen. Dieses Arzneimittel sollte bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Derzeit verfügbare Daten zur Anwendung von Alendronat bei Kindern und Jugendlichen sind in Abschnitt

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Hinweise, um eine ausreichende Resorption von Alendronat zu gewährleisten:

Alendronsäure dura muss auf nüchternen Magen mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen, Getränk oder Einnehmen von Arzneimitteln für den Tag eingenommen wer- den und darf nur mit normalem Wasser ein- genommen werden. Andere Getränke (ein- schließlich Mineralwasser), Nahrungsmittel und manche Arzneimittel können möglicher- weise die Resorption von Alendronat beein- trächtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Hinweise, um den Transport in den Magen zu erleichtern und somit das Potenzial für lokale und ösophageale Reizungen/Nebenwirkungen zu verrin- gern (siehe Abschnitt 4.4):

• Alendronsäure dura soll nur nach dem ersten täglichen Aufstehen mit einem vollen Glas Wasser (mindestens 200 ml) geschluckt werden.

• Die Patienten sollten Alendronsäure dura nur als Ganzes schlucken. Die Patienten sollen die Tablette nicht zerdrücken, nicht kauen oder die Tablette im Mund zergehen lassen, da ein Risiko für oro- pharyngeale Ulzera besteht.

• Die Patienten sollen nach Einnahme von Alendronsäure dura mindestens 30 Mi- nuten und ebenfalls bis nach der ersten Mahlzeit des Tages warten, bevor sie sich hinlegen.

• Alendronsäure dura soll nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem ersten täg- lichen Aufstehen eingenommen werden.

Die Patienten sollten ergänzend Calcium und Vitamin D erhalten, sofern die Versor- gung über die Nahrung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4).

Alendronsäure dura wurde nicht bei der Behandlung der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose untersucht.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile.

• Erkrankungen des Ösophagus und an- dere Faktoren, welche die ösophageale Entleerung verzögern, wie Strikturen oder Achalasie.

• Unfähigkeit für mindestens 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Hypocalcämie

Nebenwirkungen im oberen Gastrointesti- naltrakt

Alendronat kann lokale Irritationen an den Schleimhäuten des oberen Gastrointestinal- trakts verursachen. Aufgrund der mög-

lichen Verschlechterung der zugrunde lie- genden Erkrankung sollte Alendronat bei Patienten mit aktiven gastrointestinalen Er- krankungen, wie Dysphagie, Erkrankungen des Ösophagus, Gastritis, Duodenitis, Ulzera, oder mit kürzlich aufgetretenen, schweren gastrointestinalen Erkrankungen (innerhalb des letzten Jahres) wie z. B. peptisches Ulkus, aktive gastrointestinale Blutungen oder chirurgische Eingriffe im oberen Gastrointes- tinaltrakt außer Pyloroplastik nur unter be- sonderer Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bekann- tem Barrett-Ösophagus sollte der verord- nende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronat jeweils individuell abwägen.

Ösophageale Reaktionen, wie Ösophagitis, ösophageale Ulzera und ösophageale Ero- sionen, selten gefolgt von ösophagealen Strikturen, wurden bei Patienten unter der Einnahme von Alendronat berichtet (teilweise waren diese schwerwiegend und erforder- ten eine Krankenhauseinweisung). Der Arzt soll deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf mögliche ösophageale Reaktionen hinweisen, und die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen ösopha- gealer Irritation wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken oder retrosternale Schmer- zen, neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen das Arzneimittel abzusetzen und ärztliche Beratung einzuholen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko schwerer ösophagealer Neben- wirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die das Arzneimittel nicht korrekt ein- nehmen und/oder es nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eine ösophageale Irritation hinweisen, weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Dosierungsanwei- sungen weitergegeben und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen darüber informiert wer- den, dass das Risiko ösophagealer Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anwei- sungen nicht einhalten.

Während in groß angelegten klinischen Stu- dien kein erhöhtes Risiko festgestellt wurde, wurden selten (nach Markteinführung) Ma- gen- und Duodenalulzera, manche schwer- wiegend und mit Komplikationen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließ- lich Osteomyelitis) wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthielten. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikoste- roide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepatienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet.

Bei der Beurteilung des individuellen Risi- kos für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers sollten folgende Risikofaktoren beachtet werden:

• Potenz des Bisphosphonats (am höchsten für Zoledronsäure), Art der Anwendung (siehe oben) und kumulative Dosis

  • Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren,

    Rauchen

  • Zahnerkrankungen in der Krankenge- schichte, schlechte Mundhygiene, Paro- dontitis, invasive zahnärztliche Eingriffe und schlecht angepasster Zahnersatz

Bei Patienten mit einer schlechten Zahn- gesundheit sollte eine zahnärztliche Unter- suchung mit geeigneten Präventionsmaß- nahmen vor einer Behandlung mit Bisphos- phonaten in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Pa- tienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglich vermeiden. Wenn Patienten während einer Bisphosphonattherapie eine Osteo- nekrose des Kiefers entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu einer Ver- schlechterung führen. Es stehen keine Da- ten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen einer Bisphosphonattherapie bei Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteo- nekrose des Kiefers vermindert.

Die klinische Einschätzung durch den be- handelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Be- wertung.

Während einer Bisphosphonat-Behandlung sollten alle Patienten zu einer guten Mund- hygiene sowie zu regelmäßigen Vorsorge- untersuchungen beim Zahnarzt angehalten werden und sie sollten über alle oralen Symptome wie bewegliche Zähne, Schmer- zen oder Schwellungen berichten.

Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar haupt- sächlich im Zusammenhang mit Langzeit- behandlungen. Zu den möglichen Risiko- faktoren für eine Knochennekrose des äu- ßeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofak- toren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohr- symptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Be- tracht gezogen werden.

Muskuloskelettale Schmerzen

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmer- zen wurden bei Patienten unter Therapie mit Bisphosphonaten berichtet. Nach Markt- einführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschrän- kungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftre- tens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Thera- piebeginn. Bei den meisten Patienten gin- gen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben oder einem anderen Bisphosphonat wieder auf- genommen wurde.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphospho-

nat-Therapie berichtet, vor allem bei Patien- ten unter Langzeitbehandlung gegen Osteo- porose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frak- turen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen, oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Mo- nate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilate- ral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patien- ten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hat- ten, der kontralaterale Femur ebenfalls un- tersucht werden. Über eine schlechte Hei- lung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grund- lage einer individuellen Nutzen-Risiko-Be- wertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphos- phonaten sollte den Patienten geraten wer- den, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion Alendronat wird für Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion mit einer Kreati- ninclearance von weniger als 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Knochen- und Mineralstoffwechsel

Andere mögliche Ursachen einer Osteopo- rose neben Östrogen-Mangel und Alter sollten berücksichtigt werden.

Eine bestehende Hypocalcämie muss aus- geglichen werden, bevor die Therapie mit Alendronat begonnen wird (siehe Ab- schnitt 4.3). Andere Erkrankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyreoidis- mus), sollten ebenfalls ausreichend behan- delt werden. Bei Patienten mit o. g. Erkran- kungen sollten unter der Therapie mit Alen- dronat das Serum-Calcium sowie Symptome einer Hypocalcämie überwacht werden.

Aufgrund der Stimulation der Knochenmi- neralisation durch Alendronat können Ab- nahmen des Serum-Calciums und -Phos- phats auftreten, insbesondere bei Patienten unter Glukokortikoidbehandlung, bei denen die Calciumresorption vermindert sein kann. Diese Veränderungen sind üblicherweise gering und asymptomatisch. Jedoch wur- den selten Fälle symptomatischer Hypo- calcämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z. B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption).

Eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D ist daher bei Patienten unter Glukokortikoiden besonders wichtig.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patien- ten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Alendronsäure dura Tabletten nicht ein- nehmen.

Alendronsäure dura Tabletten enthält weni- ger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ta- blette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Calcium-Ergänzungsmittel, Antazida und einige orale Arzneimittel kön- nen die Resorption von Alendronat beein- trächtigen, wenn sie zur gleichen Zeit ein- genommen werden. Daher sollten die Pa- tienten nach der Einnahme des Arzneimit- tels mindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Andere klinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln sind nicht zu erwarten. In klinischen Studien erhielten mehrere Pa- tientinnen Östrogen (intravaginal, transder- mal oder oral) gemeinsam mit Alendronat. Unerwünschte Ereignisse, die auf diese kom- binierte Anwendung zurückzuführen waren, wurden nicht beobachtet.

Da die Anwendung von NSAR mit gastro- intestinalen Irritationen einhergehen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alen- dronat Vorsicht geboten.

Obwohl spezifische lnteraktionsstudien nicht durchgeführt wurden, wurde Alendronat in klinischen Studien gemeinsam mit einer Viel- zahl von gewöhnlich verschriebenen Arz- neimitteln eingenommen, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftraten.

Schwangerschaft

Es liegen keine bzw. nur wenige Daten zur Anwendung von Alendronat bei schwan- geren Frauen vor.

In Tierstudien zeigte sich eine Reprodukti- ons-Toxizität. Alendronat, das an trächtige Ratten verabreicht wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypocalcämie in Zu- sammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3). Alendronsäure dura darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alendronat bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch übergeht. Eine Gefährdung des Neugebo- renen/Säuglings kann nicht ausgeschlos- sen werden. Alendronsäure dura darf nicht während der Stillzeit eingenommen wer- den.

Fertilität

Bisphosphonate lagern sich in die Kno- chenmatrix ein, von der sie allmählich über mehrere Jahre hinweg freigesetzt werden. Die Menge an Bisphosphonat, die in den Knochen eines Erwachsenen eingelagert wird, und damit die Menge, die zur Rück- freisetzung in den systemischen Kreislauf zur Verfügung steht, hängt direkt von Dosis und Dauer der Bisphosphonat-Therapie ab (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten über das fetale Risiko beim Menschen vor. Allerdings besteht theoretisch ein Risiko für

eine fetale Schädigung, insbesondere des Skelettsystems, wenn eine Frau nach Be- endigung einer Bisphosphonat-Therapie schwanger wird. Der Einfluss von verschie- denen Faktoren, wie z. B. des Zeitraums zwischen Therapieende und Empfängnis, der Anwendung eines bestimmten Bis- phosphonats und der Art der Anwendung (intravenös oder oral) auf das Risiko wurde nicht untersucht.

Alendronsäure dura hat keinen oder einen zu vernachlässigenden direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähig- keit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten können bestimmte Nebenwir- kungen auftreten (z. B. verschwommenes Sehen, Schwindel und starke Knochen-, Muskel- oder Gelenkschmerzen [siehe Ab- schnitt 4.8]), welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma- schinen beeinträchtigen können.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In einer Ein-Jahres-Studie bei postmeno- pausalen Frauen mit Osteoporose war das generelle Sicherheitsprofil von Alendronat 70 mg Tabletten (n = 519) und Alendronat 10 mg/Tag (n = 370) vergleichbar.

In zwei Drei-Jahres-Studien mit praktisch identischem Design war das generelle Si- cherheitsprofil von Alendronat 10 mg/Tag und Plazebo bei postmenopausalen Frauen (Alendronat 10 mg: n = 196, Plazebo: n = 397) vergleichbar.

Unerwünschte Ereignisse, bei denen ein Kausalzusammenhang mit der Studienme- dikation von den Prüfärzten als möglich, wahrscheinlich oder sicher bewertet wurde, sind nachstehend aufgeführt, sofern sie in der Ein-Jahres-Studie mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % in beiden Behandlungsgruppen auftraten oder in den Drei-Jahres-Studien mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % bei den mit Alendronat 10 mg/Tag behandelten Patien- ten und häufiger als bei den Patienten, die Placebo erhielten, auftraten.

Siehe Tabelle

Folgende Nebenwirkungen wurden eben- falls während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet:

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Ein- zelfälle).

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktio-

nen einschließlich Urtikaria und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen:

Selten: Symptomatische Hypocalc-

ämie, meist bei Patienten mit entsprechenden prädispo- nierenden Faktoren¹⁾.

Erkrankungen des Nervensystems: Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel²⁾. Gelegentlich: Dysgeusie²⁾.

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Augenentzündungen (Uveitis,

Skleritis, Episkleritis).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Vertigo²⁾.

Sehr selten Knochennekrose des äuße-

ren Gehörgangs (Nebenwir- kung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate).

Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts:

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie,

Verstopfung, Durchfall, Flatu- lenz, ösophageales Ulkus³⁾‚ Dysphagie³⁾, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen.

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Gastritis,

Ösophagitis³⁾, ösophageale Erosionen³⁾, Meläna²⁾.

Selten: Ösophagusstriktur³⁾, oropha-

ryngeale Ulzerationen³⁾, Per- forationen, Ulzera und Blu- tungen im oberen Gastroin- testinaltrakt (PUBs)¹⁾.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Häufig: Alopezie²⁾, Pruritus²⁾.

Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem. Selten: Ausschlag mit Photosensi-

tivität, schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-John- son-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse⁴⁾.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig: muskuloskelettale (Knochen-,

Muskel- oder Gelenk-)Schmer- zen, manchmal auch stark^1,2).

Häufig: Gelenkschwellungen²⁾. Selten: Osteonekrose des Kiefers^1,4),

atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphos- phonate)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Asthenie²⁾; peripheres Ödem²⁾

Gelegentlich: Vorübergehende Symptome

einer Akute-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und sel- ten Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn²⁾.

1) Siehe Abschnitt 4.4

2) Die Häufigkeit in klinischen Studien war in Verum- und Placebogruppe ähnlich.

3) Siehe Abschnitte 4.4.

4) Diese Nebenwirkung wurde nach Markt- einführung beobachtet. Die Häufigkeit

„selten“ wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt.

Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Infolge einer oralen Überdosierung können Hypocalcämie, Hypophosphatämie und Be- schwerden im oberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Öso- phagitis, Gastritis oder Ulzera auftreten.

Behandlung

Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Alendronat liegen nicht vor. Milch oder Antazida sollten gege- ben werden, um Alendronat zu binden. Wegen des Risikos einer ösophagealen Irri- tation sollten keine Maßnahmen zum Er- brechen eingeleitet werden und der Patient sollte sich vollständig aufrecht halten.