PROGLICEM® 100, 100 mg Hartkapseln

PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 werden zur Behandlung von abnorm erniedrigtem Zuckergehalt des Blutes (Hypoglykämie) verschiedener Herkunft empfohlen:

Leucin-empfindliche Hypoglykämie; persistierende durch vermehrte Insulin-Sekretion bedingte Hypoglykämien im Kindesalter (PHHI); funktionelle gut- und bösartige Inselzelltumoren; extrapankreatische Tumoren, die Hypoglykämien erzeugen; Hypoglykämien unbekannter Herkunft, bei denen jedoch ein erhöhter Insulinspiegel vorliegt.

PROGLICEM1 ist nur bei Patienten anzuwenden, deren Hypoglykämie auf eine der oben genannten Ursachen zurückzuführen ist. Eine Dauertherapie mit PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 ist nur bei lebensbedrohlichen Zuständen und bei Versagen oder Nichtanwendbarkeit anderer therapeutischer Maßnahmen bzw. Medikation angezeigt.

Die Patienten sollten streng überwacht werden, wenn eine Therapie mit PROGLICEM begonnen wird. Das klinische Ansprechen und die Blutglukose-Spiegel sind sorgfältig zu überwachen, bis sich der Zustand des Patienten ausreichend stabilisiert hat. In den meisten Fällen wird dies innerhalb weniger Tage der Fall sein.

Spricht die Therapie mit PROGLICEM innerhalb von 2-3 Wochen nicht an, ist die Behandlung abzubrechen.

Die Dosierung von PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 muss den klinischen Erfordernissen (Schweregrad des hypoglykämischen Zustandes, Blutglukose-Spiegel und klinisches Ansprechen) des

1 Die Nennung von PROGLICEM bezieht sich im Allgemeinen auf PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100, sofern nichts anderes aus dem Text hervorgeht.

Patienten angepasst werden. Die Dosierung kann anfangs mit einer täglichen Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht begonnen werden. Diese Dosis kann jedoch gesteigert werden, um den Blutzuckerspiegel auf normale Werte anzuheben und den Blutzuckermangelzustand zu beseitigen.

Die Gesamtdosis sollte in 2 bis 3 Einzelgaben in 8- bis 12-stündigen Abständen verabreicht werden. PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 sollten möglichst nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Kindern mit Leucin-sensitiver Hypoglykämie sind u. U. 15 bis 20 mg Diazoxid pro kg/Körpergewicht erforderlich. Auch diese Gesamtdosis soll in 2 bis 3 Einzelgaben über den Tag verteilt werden. Zur exakten Dosierung bei Kindern sind besonders die Kapseln zu 25 mg geeignet. Aber auch bei Erwachsenen können Kapseln zu 25 mg und 100 mg Diazoxid kombiniert werden, um eine möglichst genaue therapeutische Einstellung zu erreichen.

In verschiedenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass im Rahmen der Behandlung von PHHI bei den auf die Behandlung ansprechenden Patienten die wirksame Dosis stets geringer als 15 mg/kg KG war.

Eine Dosisreduzierung ist bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion erforderlich.

PROGLICEM darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Patienten mit Herzinfarkt.

• Patienten mit eingeschränkter Reservekraft des Herzens (eine Stauungs-Herzinsuffizienz könnte hervorgerufen werden).

• Patienten mit idiopathischer, postprandialer Hypoglykämie (kein Vorliegen eines erhöhten Insulinspiegels).

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit)

Während der Behandlung mit PROGLICEM sollten die Patienten streng überwacht werden.

Die antidiuretischen Eigenschaften können zu signifikanter Natrium- und Wasser-Retention führen, was bei Patienten mit eingeschränkter Reservekraft des Herzens zu einer Stauungs-Herzinsuffizienz führen könnte. PROGLICEM sollte nur mit äußerster Vorsicht bei Patienten mit Aortenisthmusstenose, arteriovenösen Shunts und anderen kardialen Erkrankungen angewendet werden, bei denen eine Erhöhung des kardialen Outputs schädlich wäre.

Der Blutzuckerspiegel muss regelmäßig kontrolliert werden und bei länger dauernder Behandlung zusätzlich das Auftreten von Zucker und Keton im Urin.

Über das Auftreten von Ketoazidose und nicht-ketotischem, hyperosmolarem Koma wurde berichtet, üblicherweise bei Patienten mit interkurrenten Erkrankungen. Eine rasche Diagnose und Behandlung sind in diesem Falle essentiell.

Vorübergehende Katarakte traten in Verbindung mit hyperosmolarem Koma bei Kindern auf, bildeten sich jedoch nach Behandlung der Hyperosmolarität zurück.

Wie bei jeder Therapie mit Benzothiadiazin-Abkömmlingen muss in periodischen Abständen ein Blutbildstatus gemacht werden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Weiterhin sollte — vor allem bei länger dauernder Anwendung — regelmäßig der Blutdruck sowie die Urin- und Elektrolytausscheidung und der Serum-Harnsäure-Spiegel kontrolliert werden.

Patienten mit Hyperurikämie oder gichtbedingter Gelenkentzündung in der Anamnese sollten PROGLICEM nur mit Vorbehalt erhalten.

Eine besondere Überwachung ist auch bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sowie Hypotonie notwendig.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist ggf. eine Dosisreduktion notwendig.

Die Einnahme von PROGLICEM bei vorhandenem Kaliummangel im Blut verstärkt seine blutzuckererhöhende Wirkung.

Vorsicht ist bei der Anwendung von PROGLICEM bei Neugeborenen mit erhöhtem Bilirubinspiegel geboten, da Diazoxid das Bilirubin aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann.

Nekrotisierende Enterokolitis beim Neugeborenen

Bei Neugeborenen, die mit Diazoxid behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Enterokolitis (NEC), einschließlich tödlicher Fälle, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Symptome wie Erbrechen, aufgetriebener Bauch, blutiger Stuhl und Lethargie überwacht werden, insbesondere Patienten mit erhöhten Risikofaktoren (wie z. B. Frühgeborene). Bei Verdacht auf NEC sollte die Behandlung mit Diazoxid abgebrochen und eine angemessene klinische Behandlung eingeleitet werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten PROGLICEM nicht einnehmen.

Da PROGLICEM stark an Serumproteine gebunden ist, können andere Serumprotein-gebundene Substanzen (wie z. B. Bilirubin oder Cumarin und seine Derivate) aus ihrer Bindung verdrängt werden, was zu erhöhten Blutserum-Konzentrationen dieser Substanzen führen kann.

Die gleichzeitige Gabe von PROGLICEM und Chlorpromazin kann zu einer Verstärkung der Wirkung von PROGLICEM führen. Die Blutglukosespiegel sollten daher engmaschig kontrolliert werden und Chlorpromazin nötigenfalls durch eine andere Medikation ersetzt werden. Auch die gleichzeitige Gabe von Benzothiadiazinen kann zu einer verstärkten Wirkung von PROGLICEM führen (mit möglicher Blutzucker- und Harnsäureerhöhung).

Gleichzeitig können Elektrolytretention und Ödeme durch Kombination mit einem diuretisch wirkenden Thiazid vermieden oder gemindert werden, während die hyperglykämischen und hyperurikämischen Wirkungen verstärkt werden können.

Die blutzuckererhöhende Wirkung von PROGLICEM kann durch Tolbutamid oder die Gabe von Insulin gegensinnig beeinflusst werden.

Eine Kombination von PROGLICEM mit Phenytoin kann die Wirkung von Phenytoin vermindern. Die Phenytoinspiegel sollten deswegen kontrolliert und eventuell angepasst werden.

PROGLICEM kann die Wirkung von vasodilatatorischen und Blutdruck senkenden Arzneimitteln verstärken und zu einem weiteren Blutdruckabfall führen.

Wechselwirkungen sind bekannt bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien, Arzneimitteln mit Wirkstoff Diphenylhydantoin (unter Umständen verminderte Kontrolle der Anfälle) und Alphablockern (Aufhebung der durch Diazoxid hervorgerufenen Hemmung der Insulinfreisetzung).

PROGLICEM darf, außer in lebensbedrohlichen Situationen, bei Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren nicht angewendet werden. Aufgrund der Ergebnisse aus Tierversuchen (erhöhte Resorptionsraten, Geburtsverzögerungen, skelettale Anomalien, Herzmissbildungen, Degeneration der

Beta-Zellen der Langerhansschen Insel) kann ein Risiko für das ungeborene Kind nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Für den Menschen liegen nur unzureichende Erfahrungen mit einer Anwendung von Diazoxid während der Schwangerschaft vor. Diazoxid passiert die Plazenta und kann bei Feten/Neugeborenen zu Hyperbilirubinämie, Thrombozytopenie sowie einem veränderten Kohlenhydratstoffwechsel führen. Die Insulinfreisetzung aus dem fetalen/neonatalen Pankreas kann gehemmt werden.

Hyperglykämien sind bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Diazoxid behandelt wurden, beschrieben worden. Aufgrund der antihypertensiven Wirkung kann es zu einer Minderperfusion der Plazenta mit anschließenden fetalen Bradykardien kommen. Ferner wurden bei behandelten Müttern Wehenhemmungen sowie bei Neugeborenen Alopezie, vermehrte Lanugobehaarung und eine verzögerte Knochenentwicklung beobachtet.

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Anwendung von PROGLICEM bei Stillenden vor. Da mit dem Übertritt des Wirkstoffes in die Muttermilch zu rechnen ist, ist die Anwendung von PROGLICEM in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen). Ist eine Behandlung zwingend notwendig, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es kann jedoch aufgrund der aufgeführten Nebenwirkungen je nach deren Ausmaß zu zum Teil erheblichen Beeinträchtigungen der Verkehrstüchtigkeit sowie beim Bedienen von Maschinen kommen.

An Nebenwirkungen können unter PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 auftreten:

• Schmerzen in der Brust

• Fieber

• Unwohlsein

• Schwächegefühl

• Kopfschmerzen

• allergische Reaktionen

• Angstgefühl

• Schwindel

• Schlaflosigkeit

• Polyneuritis

• Parästhesie

• Störungen des extrapyramidalen Systems

• Anorexie

• diabetische Ketoazidose (schwerwiegend)

• hyperosmolares, nicht-ketotisches Koma (schwerwiegend)

• erhöhte Serum-Harnsäure-Spiegel

• Hyperglykämie

• Glukosurie

• akute Pankreatitis

• pankreatische Nekrose

• Thrombozytopenie mit oder ohne Purpura

• Neutropenie

• Leukopenie

• Eosinophilie

• reduzierter Hämoglobin-Wert oder verminderter Hämatokrit-Wert

• exzessive Blutungen

• Lymphadenopathie

• Immunglobulinverminderung Typ IgG

• vorübergehender Katarakt

• subkonjunktivale Hämorrhagien

• Ringskotom

• verschwommenes Sehen

• Diplopie

• Tränenfluss

• Hypotonie

• Tachykardie

• Palpitation

• vorübergehende Hypertonie

• Kardiomyopathie

• Herzinsuffizienz

• Perikarderguss

• Übelkeit

• Erbrechen

• Abdominalschmerzen

• Ileus

• Diarrhö

• vorübergehender Geschmacksverlust

• Nekrotisierende Enterokolitis beim Neugeborenen. Häufigkeit nicht bekannt.

• Erhöhung der Glutamin-Oxalessigäure-Transaminase im Serum

• Erhöhung der alkalischen Phosphatase

• übermäßiger Haarwuchs des Lanugo-Typs v. a. bei Frauen u.

• moniliale Dermatitis

• Herpes

• Verlust an Stirnhaar

• Hautrötung

• Pruritus

• Alopezie bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft langzeitig mit Diazoxid behandelt wurden

• Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen (DRESS). Häufigkeit nicht bekannt.

• vorangeschrittene Knochenalterung

• Gicht

• Azotämie

• verminderte Kreatinin-Clearance

• Natrium-Wasser-Retention (manchmal schwerwiegend)

• reversibles nephrotisches Syndrom

• verminderte Harnausscheidung

• Hämaturie

• Albuminurie

• Galaktorrhö

• Brustknotenvergrößerung (nicht spezifiziert)

Beim Auftreten von Nebenwirkungen ist Folgendes zu beachten:

Hyperglykämie oder Glukosurie können eine Reduktion der Dosis erfordern, um das Auftreten von Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma zu vermeiden.

Die pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern besserte sich in den meisten berichteten Fällen nach dem Absetzen von Diazoxid.

Thrombozytopenie, mit oder ohne Purpura, kann ein Absetzen der Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Die Neutropenie ist vorübergehend, ist nicht mit einer erhöhten Infektionsanfälligkeit verbunden und erfordert in der Regel kein Absetzen der Behandlung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome:

Eine Überdosierung mit PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 verursacht eine Hyperglykämie, die mit einer Ketoazidose einhergehen kann.

Behandlung:

Eine prompte Verabreichung von Insulin unter stationären Bedingungen normalisiert den Blutzuckerspiegel und stellt in der Regel das Flüssigkeits-Elektrolyt-Gleichgewicht wieder her. Eventuell ist die Gabe von Kalium notwendig.

Wegen der langen Halbwertszeit von Diazoxid muss ein Patient mit Symptomen einer Überdosierung für eine längere Zeit (bis zu 7 Tagen) beobachtet werden, bis sich der Blutzucker wieder im normalen Bereich befindet. Der Diazoxid-Blutspiegel kann durch Hämodialyse und Peritonealdialyse reduziert werden.