ETOPOPHOS ist in Kombination mit ande-

ren zugelassenen Chemotherapeutika an- gezeigt zur Erstlinienbehandlung von rezidi- viertem oder refraktärem Hodenkrebs bei Erwachsenen.

ETOPOPHOS ist in Kombination mit ande- ren zugelassenen Chemotherapeutika an- gezeigt zur Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Erwachsenen.

ETOPOPHOS ist in Kombination mit ande- ren zugelassenen Chemotherapeutika an- gezeigt zur Behandlung des Hodgkin-Lym- phoms bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten.

ETOPOPHOS ist in Kombination mit ande- ren zugelassenen Chemotherapeutika an- gezeigt zur Behandlung von Non-Hodgkin- Lymphomen bei erwachsenen und pädia- trischen Patienten.

ETOPOPHOS ist in Kombination mit ande- ren zugelassenen Chemotherapeutika an- gezeigt zur Behandlung der akuten myelo- ischen Leukämie bei erwachsenen und pä- diatrischen Patienten.

ETOPOPHOS ist für die Erstlinien- und Zweitlinientherapie in Kombination mit an-

deren zugelassenen Chemotherapeutika an- gezeigt für die Behandlung der gestations- bedingten, trophoblastischen Hochrisiko- Neoplasie bei Erwachsenen.

ETOPOPHOS ist in Kombination mit ande- ren zugelassenen Chemotherapeutika an- gezeigt zur Behandlung des nicht-epithelia- len Ovarialkarzinoms bei Erwachsenen.

ETOPOPHOS ist angezeigt für die Behand- lung des Platin-resistenten/refraktären epi- thelialen Ovarialkarzinoms bei Erwachsenen.

ETOPOPHOS darf nur unter der Aufsicht

eines qualifizierten Arztes mit spezieller Er- fahrung in der Anwendung von antineo- plastischen Arzneimitteln verabreicht und überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von ETOPOPHOS bei erwachsenen Patienten beträgt 50 bis 100 mg/m2/Tag (Etoposid-Äquivalent) an Tag 1 bis 5 oder 100 bis 120 mg/m2 an den

Tagen 1, 3 und 5 alle 3 bis 4 Wochen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die für die zu behandelnde Erkrankung ange- zeigt sind. Die Dosierung ist unter Berück- sichtigung der myelosuppressiven Wirkung anderer Arzneimittel in der Kombination oder der Wirkungen einer vorherigen Strah- lentherapie oder Chemotherapie (siehe Ab- schnitt 4.4), die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben könnte, zu modifizie- ren. Die Dosis nach der Anfangsdosis ist an- zupassen, wenn die Neutrophilenzahl länger als 5 Tage unter 500 Zellen/mm3 liegt. Da- rüber hinaus muss die Dosis bei Auftreten von Fieber, Infektionen oder bei einer Throm- bozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm3, die nicht erkrankungsbedingt ist, angepasst werden. Folgende Dosen sind bei Toxi- zitäten von Grad 3 oder 4 oder bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min anzu- passen. Bei einer auf 15 bis 50 ml/min ab- gesunkenen Kreatinin-Clearance wird eine Dosisreduktion um 25 % empfohlen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Wie bei anderen potenziell toxischen Sub- stanzen ist bei der Handhabung und Her- stellung der Lösung von ETOPOPHOS Vor- sicht geboten. Nach versehentlicher Expo- sition gegenüber ETOPOPHOS können Hautreaktionen auftreten. Das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Bei Kontakt von ETOPOPHOS mit der Haut oder Schleimhaut, die Haut sofort mit Wasser und Seife waschen und die Schleimhaut mit Wasser spülen (siehe Abschnitt 6.6).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (Alter > 65 Jahre) ist nicht erforderlich, so- fern keine Einschränkung der Nierenfunk- tion vorliegt (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Hodgkin-Lymphom; non-Hodgkin-Lymphom; akute myeloische Leukämie

ETOPOPHOS wurde bei pädiatrischen Pa- tienten im Dosisbereich von 75 bis 150 mg/ m2/Tag (Etoposid-Äquivalent) für 2 bis 5 Tage

in Kombination mit anderen antineoplasti- schen Arzneimitteln angewendet. Das ge- eignete Behandlungsschema sollte anhand aktueller, lokaler Standard-Behandlungs- protokolle gewählt werden.

Ovarialkarzinom; kleinzelliges Bronchialkar- zinom; gestationsbedingte trophoblastische Neoplasie; Hodenkrebs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ETO- POPHOS bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion wird auf Basis der gemessenen Kreatinin-Clearance die folgende Änderung der Anfangsdosis empfohlen.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 15 ml/min und bei dialyse- pflichtigen Patienten ist wahrscheinlich eine weitere Dosisreduktion erforderlich, da die Etoposid-Clearance bei diesen Patienten weiter reduziert ist (siehe Abschnitt 4.4). Die anschließende Dosierung bei mittel- schwerer bis schwerer Nierenfunktionsstö- rung sollte sich nach der Verträglichkeit und der klinischen Wirkung richten (siehe Abschnitt 4.4). Da Etoposid und seine Me- taboliten nicht dialysierbar sind, kann es vor und nach der Hämodialyse angewen- det werden (siehe Abschnitt 4.9).

Art der Anwendung Infusion.

Etoposidphosphat wird als langsame intra- venöse Infusion (meist über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten) angewendet (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdün- nung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfie- berimpfstoffen oder anderen Lebendimpf- stoffen ist bei immunsupprimierten Patien- ten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

ETOPOPHOS darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln verabreicht und überwacht werden. In allen Fällen, in denen die An- wendung von ETOPOPHOS für eine Che- motherapie in Betracht gezogen wird, muss der Arzt die Notwendigkeit und den Nutzen des Arzneimittels gegen das Risiko von Nebenwirkungen abwägen. Die meisten die-

ser Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn schwere Reaktionen auftreten, muss das Arzneimit- tel in der Dosis reduziert oder abgesetzt werden und es sind geeignete korrektive Maßnahmen nach der klinischen Beurteilung durch den Arzt einzuleiten. Die Wiederauf- nahme der Therapie mit ETOPOPHOS sollte mit Vorsicht und unter angemessener Be- rücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels und des möglichen er- neuten Auftretens von Toxizitäten erfolgen.

Myelosuppression

Eine dosislimitierende Knochenmarksup- pression ist die bedeutsamste Toxizität in Verbindung mit ETOPOPHOS. Nach Be- handlung mit Etoposidphosphat wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet. Patienten, die mit ETOPOPHOS behandelt werden, müssen sowohl während als auch nach der Therapie sorgfältig und häufig im Hinblick auf eine Myelosuppression kontrol- liert werden. Zu Beginn der Therapie und vor jeder nachfolgenden Dosis von ETO- POPHOS sollten die folgenden hämatologi- schen Parameter bestimmt werden: Throm- bozytenzahl, Hämoglobin, Leukozytenzahl und Differenzialblutbild. Bei vorausgegan- gener Radio- oder Chemotherapie ist vor dem Behandlungsbeginn mit Etoposid ein angemessenes Zeitintervall zur Erholung des Knochenmarks einzuplanen. ETOPOPHOS darf nicht bei Patienten mit einer Neutrophi- lenzahl von weniger als 1.500 Zellen/mm3 oder einer Thrombozytenzahl von weniger als 100.000 Zellen/mm3 angewendet wer- den, sofern diese Werte nicht durch eine maligne Erkrankung bedingt sind. Die auf die initiale Dosis folgenden Dosen sollten angepasst werden wenn die Neutrophilen- zahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/ mm3 absinkt oder mit Fieber oder einer In- fektion einhergeht, wenn die Thrombozy- tenzahl unter 25.000 Zellen/mm3 absinkt, wenn eine andere Toxizität der Grade 3 oder 4 auftritt oder wenn die renale Clear- ance weniger als 50 ml/min beträgt.

Schwere Myelosuppression mit daraus resultierenden Infektionen oder Blutungen können auftreten. Bakterielle Infektionen sind vor dem Beginn der Therapie mit ETO- POPHOS wirksam zu behandeln.

Sekundäre Leukämie

Über das Auftreten einer akuten Leukämie mit oder ohne myelodysplastisches Syn- drom wurde bei Patienten berichtet, die mit Etoposid in Kombination mit anderen anti- neoplastisch wirksamen Arzneimitteln be- handelt wurden. Weder das kumulative Ri- siko noch die prädisponierenden Faktoren für die Entwicklung einer sekundären Leu- kämie sind bekannt. Welche Rolle dabei sowohl die Verabreichungsschemata als auch die kumulativen Dosen von Etoposid spielen, konnte noch nicht eindeutig geklärt werden.

In einigen Fällen wurde bei Patienten mit sekundärer Leukämie, die Epipodophylloto- xine erhalten hatten, eine Chromosomen- anomalie bei 11q23 beobachtet. Diese Anomalie wurde ebenfalls bei Patienten, die nach der Behandlung mit Chemotherapie- schemata ohne Epipodophyllotoxine eine sekundäre Leukämie entwickelten und bei

de novo auftretenden Leukämien festgestellt. Ein weiteres Merkmal, das eine sekundäre Leukämie bei Patienten nach Epipodophyll- otoxin-Therapie kennzeichnet, scheint eine kurze Latenzzeit zu sein; so beträgt die me- diane Dauer bis zur Entwicklung einer Leu- kämie etwa 32 Monate.

Überempfindlichkeit

Ärzte müssen mit einem möglichen Auftre- ten einer anaphylaktischen Reaktion auf- grund von ETOPOPHOS rechnen, die sich durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Hypotonie manifestieren und zum Tode führen kann. Die Behandlung erfolgt symptomatisch. ETOPOPHOS muss sofort abgesetzt werden, blutdrucksteigernde Arzneimittel, Kortiko- steroide, Antihistaminika oder Plasmaexpan- der sind anschließend nach Ermessen des Arztes zu verabreichen.

Hypotonie

ETOPOPHOS ist ausschließlich als lang- same intravenöse Infusion (normalerweise über 30 bis 60 Minuten) zu verabreichen, da Hypotonie als mögliche Nebenwirkung einer schnellen intravenösen Injektion be- richtet worden ist.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Während der Anwendung von ETOPOPHOS können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation wird empfohlen, die Infusions- stelle während der Arzneimittelverabreichung engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen.

Niedriger Serumalbuminspiegel

Mit einer erhöhten Exposition gegenüber Etoposid ist ein niedriger Serumalbumin- spiegel verbunden. Daher kann bei Patien- ten mit niedrigem Serumalbuminspiegel das Risiko für Etoposid-assoziierte Toxizitäten erhöht sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer (CrCl = 15 bis 50 ml/min) oder schwerer (CrCl < 15 ml/ min) Nierenfunktionsstörung unter Hämo- dialyse sollte Etoposid mit einer reduzierten Dosis angewendet werden (siehe Ab- schnitt 4.2). Hämatologische Parameter soll- ten gemessen und Dosisanpassungen in nachfolgenden Zyklen in Betracht gezogen werden, basierend auf der hämatologischen Toxizität und der klinischen Wirkung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung.

Akutes Nierenversagen

Über reversibles akutes Nierenversagen, vor allem bei Kindern, wurde bei Gabe hoher Dosen (2.220 mg/m2 oder 60 mg/kg) von ETOPOPHOS und Ganzkörperbestrahlung im Zusammenhang mit einer hämatopoeti- schen Stammzelltransplantation berichtet. Die Nierenfunktion sollte vor und nach der Gabe von ETOPOPHOS solange kontrol- liert werden bis diese vollständig wieder- hergestellt wurde.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion sollte aufgrund des Risikos einer Akkumulation regelmäßig die Leberfunktion überwacht werden.

Tumorlysesyndrom

Über Tumorlysesyndrom (mit zum Teil fata- lem Ausgang) wurde nach der Anwendung von Etoposid zusammen mit anderen Che- motherapeutika berichtet. Eine engmaschige Überwachung der Patienten ist erforderlich, um frühe Anzeichen eines Tumorlysesyn- droms zu erkennen, insbesondere bei Pa- tienten mit Risikofaktoren wie z. B. volumi- nösen behandlungsempfindlichen Tumoren und Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit einem Risiko für diese Behandlungskom- plikation sind zusätzliche geeignete Prä- ventionsmaßnahmen in Betracht zu ziehen.

Mutagenes Potential

Aufgrund der mutagenen Wirkung von Eto- posid ist sowohl für männliche als auch für weibliche Patienten während der Behand- lung eine zuverlässige Empfängnisverhütung erforderlich, die bis zu 6 Monate nach Be- handlungsende beizubehalten ist. Bei Kin- derwunsch nach Abschluss der Behand- lung ist unbedingt eine genetische Bera- tung vorzunehmen. Da Etoposid möglicher- weise die männliche Fertilität verringert, kann zum Zweck einer späteren Vaterschaft eine Spermakonservierung in Betracht ge- zogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

ETOPOPHOS® 100 mg, Pulver zur Her- stellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 100 mg Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu ‚na- triumfrei‘.

ETOPOPHOS® 1000 mg, Pulver zur Her- stellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 7,824 mg Na- trium pro 100 mg und somit weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro übliche Dosis (160 – 240 mg), d. h. es ist nahezu ‚natrium- frei‘. Dosen über 293 mg enthalten mehr als 1 mmol Natrium (23 mg).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Etoposidphosphat

Die gleichzeitige Gabe hoher Ciclosporin- dosen, die zu Plasmakonzentrationen über

2.000 ng/ml führen, mit oralem Etoposid führte zu einem 80 %igen Anstieg der Eto- posid-Exposition (AUC) und einer 38 %igen Reduktion der Gesamtkörper-Clearance von Etoposid im Vergleich zur Einzelgabe.

Eine gleichzeitige Cisplatin-Therapie ist mit einer herabgesetzten Gesamtkörper-Clear- ance von Etoposid assoziiert.

Eine gleichzeitige Phenytoin-Therapie geht mit einer erhöhten Etoposid-Clearance und verminderter Wirksamkeit einher. Andere Enzym-induzierende antiepileptische Thera- pien können mit einer erhöhten Clearance und verminderter Wirksamkeit von ETOPO- PHOS assoziiert sein.

Da Etoposidphosphat in vivo durch Phos- phorylierung in Etoposid umgewandelt wird, ist Vorsicht geboten, wenn Etoposidphos- phat gleichzeitig mit Medikamenten gege- ben wird, die bekanntermaßen die Phos- phataseaktivität hemmen, da eine solche

Kombination die Wirksamkeit von Etoposid- phosphat verringern kann.

In-vitro beträgt die Plasmaproteinbindung 97 %. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Wirkung von Etoposidphosphat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von Antiepileptika und ETOPOPHOS kann zu einer vermin- derten Anfallskontrolle aufgrund der pharma- kokinetischen Wechselwirkungen zwischen den Arzneimitteln führen.

Die gleichzeitige Gabe von Warfarin und Etoposid kann zu einer erhöhten Interna- tional Normalized Ratio (INR) führen. Die engmaschige Überwachung der INR wird empfohlen.

Pharmakodynamische Wechsel- wirkungen

Die Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ist mit einem erhöhten Risiko einer tödlichen systemischen Impfkrankheit verbunden. Lebendimpfstoffe sind bei immunsuppri- mierten Patienten kontraindiziert (siehe Ab- schnitt 4.3).

Die vorherige oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel mit ähnlicher myelo- suppressiver Wirkung wie Etoposid kann additive oder synergistische Effekte auslö- sen (siehe Abschnitt 4.4).

In präklinischen Experimenten wurden Kreuz- resistenzen zwischen Anthrazyklinen und Etoposid berichtet.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- geführt.

Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen müssen geeignete Maß- nahmen zur Empfängnisverhütung anwen- den, um eine Schwangerschaft während der Etoposid-Therapie zu verhindern. Eto- posid wirkte teratogen bei Mäusen und Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des mutagenen Potenzials von Etoposid müs- sen sowohl männliche als auch weibliche Patienten während der Behandlung sowie für 6 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwen- den (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kinderwunsch nach Abschluss der Behandlung ist eine genetische Beratung zu empfehlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Etoposidphosphat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Stu- dien haben eine Reproduktionstoxizität ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3). Grundsätzlich kann Etoposid den Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. ETOPOPHOS sollte während der Schwan- gerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert die Behandlung mit Eto- posid. Gebärfähige Frauen müssen darüber aufgeklärt werden, dass eine Schwanger-

schaft zu vermeiden ist. Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwan- gerschaft eingenommen wird oder wenn während der Behandlung mit diesem Arz- neimittel eine Schwangerschaft auftritt, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Etoposid geht in die Muttermilch über. ETO- POPHOS besitzt das Potenzial für schwere Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen. Es muss eine Entscheidung darüber getrof- fen werden, ob abzustillen ist oder ob auf die Behandlung mit ETOPOPHOS verzich- tet wird. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichti- gen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Da Etoposid möglicherweise die männliche Fertilität verringert, kann zum Zweck einer späteren Vaterschaft eine Spermakonser- vierung in Betracht gezogen werden.

Es wurden keine Studien mit Etopophos zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig- keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Etoposidphosphat kann Nebenwirkungen verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dazu gehören Müdigkeit, Schläfrigkeit, Übel- keit, Erbrechen, Rindenblindheit, Überemp- findlichkeitsreaktionen mit Hypotonie. Pa- tienten, bei denen solche Nebenwirkungen auftreten, sollte empfohlen werden, das Führen von Kraftfahrzeugen und das Be- dienen von Maschinen zu unterlassen.

Zusammenfassung der Sicherheitseigen- schaften

Eine dosisbegrenzende Knochenmarkhem- mung ist die bedeutsamste Toxizität einer Therapie mit ETOPOPHOS. In klinischen Stu- dien, in denen ETOPOPHOS als Monothera- pie mit einer Gesamtdosis von ≥ 450 mg/m2 verabreicht wurde, waren die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades Leukopenie (91 %), Neutropenie (88 %),

Anämie (72 %) Thrombozytopenie (23 %), Asthenie (39 %), Übelkeit und/oder Erbre- chen (37 %), Alopezie (33 %) sowie Schüttel- frost und/oder Fieber (24 %).

Tabellarische Zusammenfassung von Neben- wirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen von ETO- POPHOS wurden in klinischen Studien und nach der Marktzulassung berichtet. Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorgan- klasse und Häufigkeit gegliedert. Die Häu- figkeit ist durch die folgenden Kategorien definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,

< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle auf Seite 4

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

In den nachfolgenden Abschnitten wird die Häufigkeit von Nebenwirkungen (als Durch- schnitts-Prozentwert) aus klinischen Stu- dien mit Monotherapie mit ETOPOPHOS dargestellt.

Hämatologische Toxizität

Fälle von Myelosuppression mit fatalem Ausgang wurden nach der Verabreichung von Etoposidphosphat berichtet (siehe Ab- schnitt 4.4). Eine Myelosuppression ist meist dosislimitierend. Das Knochenmark erholt sich gewöhnlich bis zum 20. Tag. Es liegen keine Berichte über eine kumulative Toxi- zität vor. In Abhängigkeit von der Art der Anwendung und dem Behandlungsschema tritt der Granulozyten- und Thrombozyten- Nadir ungefähr 10 bis 14 Tage nach der Gabe von Etoposidphosphat auf. Bei intra- venöser Anwendung wird der Nadir in der Regel früher erreicht als bei oraler Gabe. Eine Leukopenie bzw. eine schwere Leuko- penie (weniger als 1.000 Zellen/mm3) wur- de bei 91 % bzw. 17 % der Patienten unter Etoposidphosphat beobachtet. Eine Throm- bozytopenie bzw. schwere Thrombozyto- penie (weniger als 50.000 Thrombozyten/ mm3) wurde bei 23 % bzw. 9 % der Patien- ten unter Etoposidphosphat beobachtet. Berichte über Fieber und Infektionen waren bei Patienten mit Neutropenie unter Eto- posidphosphat-Behandlung ebenfalls sehr häufig. Es wurde über Blutungen berichtet.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Toxizitäten von Etoposid- phosphat. Übelkeit und Erbrechen können in der Regel durch eine antiemetische Be- handlung kontrolliert werden.

Alopezie

Bei bis zu 44 % der Patienten unter Etopo- sidphosphat wurde eine reversible Alopezie beobachtet, die sich zu einer völligen Kahl- heit entwickeln kann.

Hypotonie

Nach schneller intravenöser Gabe wurde bei Patienten unter Etoposidphosphat eine vorübergehende Hypotonie berichtet, die nicht mit Kardiotoxizität oder EKG-Verän- derungen verbunden war. Die Hypotonie spricht normalerweise auf die Beendigung der Etoposidphosphat-Infusion und/oder die Einleitung anderer unterstützender Thera- piemaßnahmen an. Bei Wiederaufnahme der Infusion sollte eine niedrigere Infusions- geschwindigkeit gewählt werden. Eine ver- zögerte Hypotonie wurde nicht beobachtet.

Hypertonie

In klinischen Studien mit Etoposidphosphat wurden Episoden von Hypertonie berichtet. Wenn bei einem Patienten unter Etoposid- phosphat eine klinisch signifikante Hyper- tonie auftritt, sollte eine geeignete unter- stützende Therapie eingeleitet werden.

Überempfindlichkeit

Während oder unmittelbar nach der intra- venösen Verabreichung von Etoposidphos- phat wurde über das Auftreten von anaphy- laktischen Reaktionen berichtet. Welche Rolle die Konzentration oder die Infusions-

rate bei der Entwicklung von anaphylakti- schen Reaktionen spielt, ist ungewiss. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel in- nerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion. Anaphylaktische Reaktionen können bei der ersten Dosis von Etoposid- phosphat auftreten.

Anaphylaktische Reaktionen (siehe Ab- schnitt 4.4) mit Schüttelfrost, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe, Diaphorese, Fieber, Pruritus, Hypertonie oder Hypoto- nie, Synkope, Übelkeit und Erbrechen wur- den bei 3 % (7 von 245 Patienten, die in 7 klinischen Studien mit ETOPOPHOS be- handelt wurden) der Patienten berichtet, die mit ETOPOPHOS behandelt wurden. Gesichtsrötung wurde bei 2 % der Patien- ten und Hautausschläge bei 3 % berichtet. Diese Reaktionen sprachen in der Regel sofort auf die Beendigung der Infusion und die Verabreichung von blutdrucksteigern- den Arzneimitteln, Kortikosteroiden, Anti- histaminika oder Plasmaexpandern an.

Unter Etoposidphosphat wurden außerdem Bronchospasmen mit tödlichem Ausgang

berichtet. Apnoe mit spontan wiederein- setzender Atmung nach Beendigung der Infusion wurde ebenfalls berichtet.

Metabolische Komplikationen

Nach der Anwendung von Etoposid in Ver- bindung mit anderen Chemotherapeutika wurde über ein (manchmal tödlich verlau- fendes) Tumorlysesyndrom berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Akutes Nierenversagen

Nach Markteinführung wurde über reversi- bles akutes Nierenversagen berichtet (sie- he Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Patienten und Erwachsene wird dasselbe Sicherheitsprofil erwartet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-

liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen (Bundesinstitut für Arz- neimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de).

Gesamtdosen von 2,4 g/m2 bis 3,5 g/m2, über drei Tage verteilt intravenös verabreicht, führten zu schwerer Mukositis und Myelo- toxizität. Metabolische Azidose und schwe- re Lebertoxizität wurden bei Patienten be- obachtet, die intravenös höhere Etoposid- Dosen erhielten als empfohlen. Ähnliche Toxizitäten sind bei der oralen Formulierung zu erwarten. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Die Behandlung muss daher symptomatisch und unterstützend erfolgen und die Patienten müssen eng- maschig überwacht werden. Etoposid und seine Metaboliten sind nicht dialysierbar.