Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei pädiatrischen Patienten, die nach mindestens zwei Vorbehandlungen ein Rezidiv erleiden oder refraktär sind, und wenn erwartet wird, dass keine andere Be- handlungsoption zu einem dauerhaften An- sprechen führt. Sicherheit und Wirksamkeit sind in Studien mit Patienten beurteilt wor- den, die bei der Erstdiagnose ≤ 21 Jahre alt waren (siehe Abschnitt 5.1).

Die Einleitung und Überwachung der The- rapie muss durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von Pa- tienten mit akuten Leukämien verfügt.

Dosierung

Erwachsene (einschließlich älterer Patienten) Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clofara- bin bei erwachsenen Patienten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (≥ 1 Jahr)

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Die empfohlene Dosis der Monotherapie beträgt 52 mg/m2 Körperoberfläche, ange- wendet als intravenöse Infusion über 2 Stun- den täglich an 5 aufeinanderfolgenden Ta- gen. Die Körperoberfläche muss vor Beginn eines jeden Zyklus anhand der aktuellen Größe und des tatsächlichen Gewichts des Patienten berechnet werden. Nach der Wiederherstellung der normalen Hämato- poese (d. h. ANC [absolute neutrophil count]/Anzahl neutrophiler Granulozyten

≥ 0,75 × 109/l) und der Rückkehr zur Aus- gangsorganfunktion sollten die Behand- lungszyklen alle 2 bis 6 Wochen wiederholt werden (vom ersten Tag des vorigen Zyklus an gerechnet). Eine 25%ige Dosisreduktion kann bei Patienten mit erheblicher Toxizität gerechtfertigt sein (siehe unten). Derzeit gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit Pa- tienten, die mehr als 3 Behandlungszyklen durchlaufen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Die Mehrzahl der auf Clofarabin anspre- chenden Patienten erreicht ein Ansprechen nach 1 oder 2 Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten die potenziellen Vorteile und Risiken eines Fortführens der Therapie bei Patienten, die nach 2 Behand- lungszyklen keine hämatologischen und/ oder klinischen Verbesserungen zeigen, von dem behandelnden Arzt beurteilt wer- den (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder mit einem Gewicht < 20 kg

Zur Verminderung von Angst- und Reizbar- keitssymptomen und zur Vermeidung von übermäßig hohen Clofarabin-Maximalkon- zentrationen (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Infusionszeit von > 2 Stunden in Betracht gezogen werden.

Kinder im Alter von < 1 Jahr

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Clofarabin bei Säuglingen vor. Aus diesem Grund muss eine Empfehlung für eine sichere und wirksame Dosierung bei Patienten im Alter von < 1 Jahr erst noch erwiesen werden.

Dosisreduktion bei Patienten mit hämatolo- gischer Toxizität

Wenn sich die Werte für die neutrophilen Granulozyten bis 6 Wochen nach Beginn eines Behandlungszyklus nicht erholt ha- ben, sollte eine Knochenmarkaspiration/

-biopsie durchgeführt werden, um festzu- stellen, ob möglicherweise eine refraktäre Erkrankung vorliegt. Wenn keine Hinweise für eine persistierende Leukämie vorliegen, empfiehlt es sich, die Dosis für den nächs- ten Behandlungszyklus gegenüber der vo- rigen Dosierung um 25 % zu reduzieren, nachdem der ANC wieder einen Wert

≥ 0,75 × 109/l erreicht hat. Wenn eine Neu- tropenie (ANC < 0,5 × 109/l) länger als 4 Wochen nach Beginn des letzten Zyklus dauert, wird empfohlen, die Dosis für den nächsten Zyklus um 25 % zu reduzieren.

Dosisreduktion bei Patienten mit nicht hämatologischer Toxizität

Infektiöse Ereignisse

Wenn ein Patient eine klinisch signifikante Infektion entwickelt, kann die Clofarabin- Behandlung ausgesetzt werden, bis die In- fektion klinisch unter Kontrolle ist. Zu dem Zeitpunkt kann die Behandlung dann wie- der mit der vollen Dosis fortgesetzt werden. Im Falle einer zweiten klinisch signifikanten Infektion sollte die Clofarabin-Behandlung ausgesetzt werden, bis die Infektion klinisch unter Kontrolle ist. Anschließend kann sie mit 25%iger Dosisreduktion fortgeführt wer- den.

Nicht infektiöse Ereignisse

Wenn ein Patient eine oder mehrere schwere Toxizitäten erlebt (Toxizitäten des Grades 3 nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien [CTC, common toxicity criteria] des US- amerikanischen National Cancer Institute

[NCI] außer Übelkeit und Erbrechen), sollte die Behandlung verschoben werden, bis die Toxizitäten auf die prätherapeutischen Ausgangswerte zurückgegangen sind oder nicht mehr schwerwiegend sind, soweit die möglichen Vorteile einer fortgesetzten Be- handlung mit Clofarabin die Risiken einer solchen Fortsetzung überwiegen. In diesem Fall wird empfohlen, die Clofarabin-Dosis um 25 % zu reduzieren.

Wenn bei einem Patienten die gleiche schwere Toxizität ein zweites Mal auftritt, sollte die Behandlung verschoben werden, bis die Toxizität auf die prätherapeutischen Ausgangswerte zurückgegangen ist oder nicht mehr schwerwiegend ist, soweit die möglichen Vorteile einer fortgesetzten Be- handlung mit Clofarabin die Risiken einer solchen Fortsetzung überwiegen. In diesem Fall wird empfohlen, die Clofarabin-Dosis um weitere 25 % zu reduzieren.

Jeder Patient, bei dem eine schwere Toxi- zität ein drittes Mal auftritt oder bei dem eine schwere Toxizität auftritt, die nicht inner- halb von 14 Tagen zurückgeht (Ausschluss- kriterien siehe oben), oder bei dem eine le- bensbedrohliche oder invalidisierende Toxi- zität (Toxizität des Grades 4 nach US NCI CTC) auftritt, muss von der Behandlung mit Clofarabin ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion

Die begrenzten vorliegenden Daten lassen darauf schließen, dass Clofarabin bei Pa- tienten mit verminderter Kreatinin-Clea- rance akkumulieren könnte (siehe Abschnit- te 4.4 und 5.2). Clofarabin ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindi- ziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffi- zienz sollte es mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit mittelschwerer Nieren- funktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clea- rance 30 bis < 60 ml/min) ist eine Dosisre- duktion um 50 % erforderlich (siehe Ab- schnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (Se- rum-Bilirubin > 1,5 × ULN [Upper Limit of Normal] plus AST und ALT > 5 × ULN). Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxi- zität. Daher ist Clofarabin bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kon- traindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Pa- tienten mit leichter bis mittelschwerer Le- berfunktionsstörung sollte es mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die empfohlene Dosis muss als intravenöse Infusion angewendet werden, obwohl sie in den klinischen Prüfungen jedoch auch über einen zentralen Venenkatheter angewendet worden ist. Evoltra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit anderen Arzneimitteln über den gleichen intravenösen Zugang angewendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Hinweise zur Filtra- tion und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung bei Patienten mit schwerer Nie- reninsuffizienz oder stark eingeschränkter Leberfunktion.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Evoltra ist ein starkes antineoplastisches Mittel mit potenziell erheblichen hämatologi- schen und nicht hämatologischen Neben- wirkungen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die sich einer Behandlung mit Clofarabin unterziehen, müssen die folgen- den Parameter eingehend überwacht wer- den:

• ein großes Blutbild einschließlich der Blutplättchen muss in regelmäßigen Ab- ständen erstellt werden, häufiger bei Pa- tienten, die Zytopenien entwickeln;

• die Nieren- und die Leberfunktion, und zwar vor und während der aktiven Be- handlung sowie nach der Therapie. Clo- farabin muss sofort abgesetzt werden, wenn erhebliche Anstiege bei Kreatinin, Leberenzymen und/oder Bilirubin beob- achtet werden;

• respiratorischer Status, Blutdruck, Flüs- sigkeitshaushalt und Gewicht während der Behandlung und unmittelbar nach Tag 5 des Clofarabin-Anwendungszeit- raums.

  Erkrankungen des Blutes und der Lymphe

  Mit einer Knochenmarksuppression sollte gerechnet werden. Diese ist im Allgemeinen reversibel und scheint dosisabhängig zu sein. Eine schwere Knochenmarksuppres- sion einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie wurde bei mit Clo- farabin behandelten Patienten beobachtet. Blutungen, einschließlich zerebraler, gastro- intestinaler und pulmonaler Blutungen, wur- den beobachtet und können tödlich ver- laufen. Die Mehrzahl der Fälle war mit Thrombozytopenien assoziiert (siehe Ab- schnitt 4.8).

  Außerdem litten zu Beginn der Behandlung die meisten Patienten in klinischen Studien unter einer hämatologischen Beeinträchti- gung als Manifestation einer Leukämie. Aufgrund des bestehenden immunsuppri- mierten Zustandes bei diesen Patienten und einer länger anhaltenden Neutropenie, die eine Folge der Behandlung mit Clofarabin sein kann, besteht bei den Patienten ein erhöhtes Risiko für schwere opportunisti- sche Infektionen einschließlich schwerer Sepsis mit potenziell tödlichem Ausgang. Patienten sind auf Anzeichen und Sympto- me von Infektionen zu beobachten und umgehend zu behandeln.

  Während der Behandlung mit Clofarabin wurde über Fälle von Enterokolitis ein- schließlich neutropenischer Kolitis, Typhlitis und C.-difficile-Kolitis berichtet. Diese Ne- benwirkungen traten häufiger innerhalb von 30 Behandlungstagen und im Rahmen ei- ner Kombinationschemotherapie auf. Eine Enterokolitis kann zu Komplikationen wie

  Nekrose, Perforation oder Sepsis führen und kann einen tödlichen Ausgang zur Fol- ge haben (siehe Abschnitt 4.8). Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Enterokolitis hin überwacht werden.

  Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes

  Es wurden Fälle von Stevens-Johnson- Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) beobachtet, darunter auch tödlich verlaufende (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten von exfoliativem oder blasen- förmigem Hautausschlag oder bei Verdacht auf SJS oder TEN muss Clofarabin abge- setzt werden.

  Gutartige und bösartige Neubildungen (ein- schließlich Zysten und Polypen) und Er- krankungen des Immunsystems

  Die Anwendung von Clofarabin führt zu einer raschen Verminderung von peripheren Leukämiezellen. Mit Clofarabin behandelte Patienten müssen auf Anzeichen und Symp- tome von Tumorlyse-Syndrom und Zyto- kinfreisetzung (z. B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, pulmonales Ödem) beurteilt und überwacht werden; diese könnten sich zum Systemic-Inflammatory-Response- Syndrom (SIRS), Capillary-Leak-Syndrom und/oder einer Organdysfunktion entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

  • Die prophylaktische Gabe von Allopuri- nol sollte erwogen werden, wenn mit einer Hyperurikämie (Tumorlyse) zu rech- nen ist.

  • Patienten sollten während der gesamten 5-tägigen Clofarabin-Anwendung intra- venös angewendete Flüssigkeiten erhal- ten, um die Effekte von Tumorlyse und anderen Ereignissen zu vermindern.

  • Um Anzeichen oder Symptome von SIRS oder Capillary-Leak-Syndrom zu verhin- dern, kann es von Nutzen sein, prophy- laktisch Steroide (z. B. 100 mg/m² Hydro- kortison an den Tagen 1 – 3) zu geben.

  Die Anwendung von Clofarabin ist sofort abzubrechen, wenn Patienten erste Anzei- chen oder Symptome von SIRS, Capillary- Leak-Syndrom oder erheblicher Organdys- funktion aufweisen. Geeignete Unterstüt- zungsmaßnahmen sind einzuleiten. Außer- dem ist die Clofarabin-Behandlung einzu- stellen, wenn es bei dem Patienten wäh- rend der 5-tägigen Anwendung aus irgend- einem Grund zu einer Hypotonie kommt. Eine weitere Behandlung mit Clofarabin, im Allgemeinen mit einer niedrigeren Dosis, kann in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten stabilisiert sind und die Organ- funktionsparameter wieder die präthera- peutischen Ausgangswerte erreicht haben.

  Die Mehrzahl der auf Clofarabin anspre- chenden Patienten erreicht eine Remission nach 1 oder 2 Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten der mögliche Nutzen und die Risiken einer Fortführung der Therapie bei Patienten, die nach 2 Be- handlungszyklen keine hämatologischen und/oder klinischen Verbesserungen zei- gen, von dem behandelnden Arzt beurteilt werden.

  Herzerkrankungen

  Patienten, die unter Herzerkrankungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die

  bekanntermaßen den Blutdruck oder die kardiale Funktion beeinflussen, sollten wäh- rend der Behandlung mit Clofarabin einge- hend überwacht werden (siehe Abschnit- te 4.5 und 4.8).

  Erkrankungen der Nieren und Harnwege

  Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten mit Nie- reninsuffizienz (in klinischen Studien definiert als Serum-Kreatinin ≥ 2 × ULN für das je- weilige Alter) vor. Clofarabin wird überwie- gend über die Nieren ausgeschieden. Phar- makokinetische Daten lassen darauf schlie- ßen, dass Clofarabin bei Patienten mit ver- minderter Kreatinin-Clearance akkumulieren könnte (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz mit Vor- sicht angewendet werden (siehe Ab- schnitt 4.2 zur Dosisanpassung). Für Pa- tienten mit schwerer Nierenfunktionsbeein- trächtigung oder für solche, die sich einer Dialyse unterziehen, wurde bisher kein Si- cherheitsprofil für Clofarabin ermittelt (siehe Abschnitt 4.3).

  Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit- teln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z. B. NSAID, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Organoplatin- Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclospo- rin, Tacrolimus, Aciclovir und Valganciclovir, ist insbesondere während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung zu vermeiden; vor- zugsweise sind Arzneimittel anzuwenden, die nicht für ihre Nephrotoxizität bekannt sind (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Nieren- versagen oder akutes Nierenversagen sind als Folge von Infektionen, Sepsis und Tu- morlyse-Syndrom beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Ne- phrotoxizität überwacht werden und Clofara- bin sollte abgesetzt werden, falls erforder- lich.

  Es wurde beobachtet, dass die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, insbe- sondere Infektionen, Myelosuppression (Neutropenie) und Hepatotoxizität, erhöht sind, wenn Clofarabin in Kombination an- gewendet wird. Daher sollten Patienten bei der Anwendung von Clofarabin im Rah- men einer Kombinationstherapie engma- schig überwacht werden.

  Bei Patienten, die Clofarabin erhalten, kann es zu Erbrechen und Durchfall kommen; deswegen sollten sie über entsprechende Maßnahmen zur Vermeidung einer Dehy- drierung beraten werden. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat ein- zuholen, wenn sie Symptome wie Schwin- del, Ohnmachtsanfälle oder eine verminderte Urinausscheidung bemerken. Die prophy- laktische Gabe von Antiemetika sollte in Erwägung gezogen werden.

  Leber- und Gallenerkrankungen

  Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (Se- rum-Bilirubin > 1,5 × ULN plus AST und ALT

  > 5 × ULN). Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität. Daher sollte Clofa- rabin bei Patienten mit leichter bis mittel- schwerer Leberfunktionsstörung mit Vor- sicht angewendet werden (siehe Abschnit-

  te 4.2 und 4.3). Die gleichzeitige Anwen- dung von Arzneimitteln, die mit hepatischer Toxizität in Verbindung gebracht werden, sollte so weit wie möglich vermieden wer- den (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Wenn bei einem Patienten eine hämatologische Toxizität in Form einer Neutropenie des Grades 4 (ANC < 0,5 × 109/l), die länger als 4 Wochen andauert, eintritt, ist die Dosis beim nächsten Zyklus um 25 % zu reduzie- ren.

  Jeder Patient, bei dem eine schwere nicht hämatologische Toxizität (Toxizität des Gra- des 3 nach US NCI CTC) ein drittes Mal auf- tritt oder bei dem eine schwere Toxizität auf- tritt, die nicht innerhalb von 14 Tagen zu- rückgeht (außer Übelkeit/Erbrechen), oder bei dem eine lebensbedrohliche oder invali- disierende nicht infektiöse, nicht hämatologi- sche Toxizität (Toxizität des Grades 4 nach US NCI CTC) auftritt, muss von der Be- handlung mit Clofarabin ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.2).

  Bei Patienten, die vorher eine hämatologi- sche Stammzellentransplantation (HSCT) er- halten haben, besteht nach der Behandlung mit Clofarabin (40 mg/m²) in Kombination mit Etoposid (100 mg/m2) und Cyclophospha- mid (440 mg/m2) unter Umständen ein höhe- res Risiko für das Auftreten einer Lebertoxi- zität, die auf eine Venenverschlusserkran- kung (VOD) hindeutet. Nach der Marktein- führung wurden bei pädiatrischen und er- wachsenen Patienten schwere hepato- toxische Nebenwirkungen durch VOD mit tödlichem Ausgang nach der Behandlung mit Clofarabin in Zusammenhang gebracht. Fälle von Hepatitis und Leberversagen, ein- schließlich solcher mit tödlichem Ausgang, wurden im Zusammenhang mit der Clo- farabin-Behandlung berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8).

  Die meisten Patienten erhielten unterstüt- zende Behandlungen, welche Busulfan, Melphalan und/oder die Kombination von Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrah- lung beinhalteten. Schwere lebertoxische Ereignisse wurden in einer Phase-1/2-Kom- binationsstudie mit Clofarabin bei pädiatri- schen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter Leukämie berichtet.

  Zurzeit liegen nur begrenzte Daten zur Si- cherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei Anwendung über mehr als 3 Behandlungs- zyklen vor.

  Evoltra enthält Natrium.

  Dieses Arzneimittel enthält 72 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,6 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimittels entspricht 23,4 % der von der WHO empfohlenen ma- ximalen täglichen Natriumaufnahme.

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  Evoltra ist reich an Natrium. Dies ist insbe- sondere zu berücksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarmer) Diät.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es sind je-

doch keine klinisch signifikanten Wechsel- wirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Labortests bekannt.

Clofarabin wird nicht nachweisbar durch das Cytochrom-(CYP-)P450-Enzymsystem me- tabolisiert. Daher sind Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die Cytochrom-P450-Enzy- me hemmen oder aktivieren, unwahrschein- lich. Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass Clofarabin bei den Plasmakonzentra- tionen, die nach intravenöser Infusion von 52 mg/m2/Tag erreicht werden, die 5 wich- tigsten humanen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) hemmt oder 2 dieser Isoformen (1A2 und 3A4) induziert. Folglich wird nicht erwartet, dass es den Metabolis- mus von Wirkstoffen beeinflusst, die be- kannte Substrate für diese Enzyme sind.

Clofarabin wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Daher sollte die gleichzei- tige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht wer- den, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z. B. NSAID, Amphotericin B, Metho- trexat, Aminoglykoside, Organoplatin-Kom- plexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovir und Valganciclovir, ins- besondere während der 5-tägigen Clofara- bin-Anwendung, vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität. Deswegen sollte die begleitende Anwendung von Arzneimitteln, die mit hepa- tischer Toxizität in Verbindung gebracht wer- den, so weit wie möglich vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen den Blutdruck oder die kardiale Funktion beeinflussen, sollten wäh- rend der Behandlung mit Clofarabin einge- hend überwacht werden (siehe Abschnit- te 4.4 und 4.8).

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Aufgrund des genotoxischen Risikos von Clofarabin (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und für die Dauer von 6 Monaten nach Ab- schluss der Behandlung mit Clofarabin wirksame Methoden der Empfängnisver- hütung anwenden.

Männer müssen wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden und an- gewiesen werden, während der Behand- lung mit Clofarabin und für die Dauer von 3 Monaten nach Abschluss der Behand- lung kein Kind zu zeugen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Clofarabin bei Schwangeren vor. Tier- experimentelle Studien haben eine Repro- duktionstoxizität einschließlich Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Clofarabin kann schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen verursachen, wenn es wäh- rend der Schwangerschaft angewendet wird. Daher darf Evoltra nicht während der Schwangerschaft verwendet werden – ins- besondere nicht in den ersten drei Schwan-

gerschaftsmonaten – es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (d. h., wenn der mög- liche Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt). Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Clofarabin schwanger wird, muss sie über die mög- lichen Gefahren für den Fetus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Clofarabin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausge- schieden werden. Die Ausscheidung von Clofarabin in die Muttermilch ist bei Tieren nicht untersucht worden. Wegen der Mög- lichkeit von schweren Nebenwirkungen für gestillte Säuglinge darf vor, während und innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Evoltra nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Dosisabhängige Toxizitätswirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden beobach- tet; Toxizitätswirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Da die Auswirkungen einer Clofarabin-Behandlung auf die Fertilität beim Menschen nicht be- kannt sind, sollte die Reproduktionsplanung gegebenenfalls mit den Patienten erörtert werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- gen von Clofarabin auf die Verkehrstüchtig- keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass während der Behandlung möglicher- weise Nebenwirkungen wie Schwindel, Benommenheit oder Ohnmacht auftreten können. Sie sollten angewiesen werden, unter solchen Umständen keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei nahezu allen Patienten (98 %) trat zu- mindest ein unerwünschtes Ereignis auf, das vom Prüfarzt mit Clofarabin in Verbin- dung gebracht wurde. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse wa- ren Übelkeit (61 % der Patienten), Erbre- chen (59 %), febrile Neutropenie (35 %), Kopfschmerzen (24 %), Hautausschlag (21 %), Durchfall (20 %), Juckreiz (20 %), Fieber (19 %), palmar-plantares Erythro- dysästhesie-Syndrom (15 %), Erschöpfung (14 %), Ängstlichkeit (12 %), Schleimhaut- entzündung (11 %) und Hitzegefühl (11 %). Bei 68 Patienten (59 %) trat zumindest ein mit Clofarabin in Zusammenhang stehen- des schwerwiegendes Ereignis auf. Ein Patient brach die Behandlung nach Erhalt von 52 mg/m2/Tag Clofarabin wegen des Auftretens einer Hyperbilirubinämie des Grades 4 ab, bei der von einem Zusam- menhang mit Clofarabin ausgegangen wur- de. Drei Patienten starben an unerwünsch- ten Ereignissen, die der Prüfarzt mit der Clofarabin-Behandlung in Verbindung brachte: Ein Patient verstarb an Atemnot,

hepatozellulären Schäden und Capillary- Leak-Syndrom, ein Patient an VRE-Sepsis und Multiorganversagen und ein Patient an septischem Schock und Multiorganversa- gen.

Tabellarische Auflistung der Neben- wirkungen

Die Informationen basieren auf Daten aus klinischen Prüfungen, in denen 115 Patien- ten (> 1 und ≤ 21 Jahre alt) mit ALL oder akuter myeloischer Leukämie (AML) min- destens eine Dosis Clofarabin in dem emp- fohlenen Schema von 52 mg/m²/Tag × 5 erhalten hatten.

Nebenwirkungen werden gemäß Systemor- ganklasse und Häufigkeit in der Tabelle auf Seite 4 aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Nebenwirkungen, die nach der Marktein- führung (Post-Marketing) berichtet wurden, sind ebenfalls in der Tabelle in der Häufig- keitskategorie „nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwir- kungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Patienten im fortgeschrittenen Stadium einer ALL oder AML können gleichzeitig beste- hende, verwechselbare Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes aufweisen, die es schwierig machen, die Kausalität von unerwünschten Ereignissen zu beurteilen, da die mit der zugrunde liegenden Erkran- kung, deren Progression und den gleich- zeitig angewendeten Arzneimitteln verbun- denen Symptome sehr vielfältig sein können.

Siehe nebenstehende Tabelle.

Beschreibung ausgewählter Neben- wirkungen

Erkrankungen des Blutes und Lymph- systems

Die häufigsten hämatologischen Laborab- normitäten, die bei mit Clofarabin behan- delten Patienten beobachtet wurden, wa- ren Anämie (83,3 %; 95/114), Leukopenie (87,7 %; 100/114), Lymphopenie (82,3 %; 93/113), Neutropenie (63,7 %; 72/113) und Thrombozytopenie (80,7 %; 92/114). Die Mehrzahl dieser Ereignisse hatte einen Grad ≥ 3.

Nach der Markteinführung wurden anhal- tende Zytopenien (Thrombozytopenie, An- ämie, Neutropenie und Leukopenie) sowie Knochenmarkversagen beobachtet. Im Rah- men von Thrombozytopenie kam es zu Blu- tungsereignissen. Blutungen, einschließlich zerebraler, gastrointestinaler und pulmonaler Blutungen, wurden beobachtet und kön- nen einen tödlichen Ausgang zur Folge ha- ben (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen

Bei 64 von 115 Patienten (55,7 %) ist min- destens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich Gefäßerkrankungen aufgetre- ten. Bei 23 von 115 Patienten trat eine Ge- fäßerkrankung auf, die als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet wurde. Die am häufigsten berichteten waren Hitze- gefühl (13 Ereignisse, nicht schwerwiegend)

* = Siehe Seite 4 links neben Tabelle und Seite 5.

** Alle Nebenwirkungen, die mindestens zweimal (d. h. 2 oder mehr Reaktionen [1,7 %]) auftraten, sind in dieser Tabelle enthalten.

und Hypotonie (5 Ereignisse, alle davon wurden als schwerwiegend betrachtet, sie- he Abschnitt 4.4). Die Mehrzahl dieser Hy- potonieereignisse wurde jedoch bei Patien- ten mit gleichzeitig bestehenden schweren Infektionen als Störfaktor berichtet.

Herzerkrankungen

Bei 50 % der Patienten trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich Herzerkrankungen auf. Elf Ereignisse bei 115 Patienten wurden als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet, kei- nes davon war schwerwiegend und das am häufigsten berichtete Ereignis war Ta- chykardie (35 %) (siehe Abschnitt 4.4); bei 6,1 % der Patienten (7/115) wurde die Ta- chykardie als mit Clofarabin in Zusammen- hang stehend betrachtet. Die meisten die- ser Tachykardieereignisse wurden in den ersten 2 Zyklen berichtet.

Perikarderguss und Perikarditis wurden bei 9 % der Patienten (10/115) als unerwünsch- te Ereignisse berichtet. Drei von diesen Er- eignissen wurden anschließend als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend be- urteilt: Perikarderguss (2 Ereignisse, 1 da- von schwerwiegend) und Perikarditis (1 Er- eignis, nicht schwerwiegend). Bei der Mehrzahl der Patienten (8/10) wurden Peri- karderguss und Perikarditis als asympto- matisch und für die echokardiografische Beurteilung kaum relevant oder unerheblich angesehen. Bei 2 Patienten mit vorbeste- hender hämodynamischer Einschränkung war der Perikarderguss jedoch klinisch si- gnifikant.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen 48 % der Patienten hatten vor der Behand- lung mit Clofarabin eine oder mehrere an- dauernde Infektionen. Bei insgesamt 83 % der Patienten trat jedoch nach der Anwen- dung von Clofarabin mindestens eine Infek- tion, einschließlich Pilz-, Viren- und Bakte- rieninfektionen, auf (siehe Abschnitt 4.4). Ein- undzwanzig Ereignisse (18,3 %) wurden mit Clofarabin in Zusammenhang gebracht; da- von wurden katheterbedingte Infektion (1 Er- eignis), Sepsis (2 Ereignisse) und septischer Schock (2 Ereignisse, 1 Patient starb [siehe Seite 3]) als schwerwiegend betrachtet.

Nach der Markteinführung wurden poten- ziell tödliche Bakterien-, Pilz- und Vireninfek- tionen beobachtet. Diese Infektionen können zu septischem Schock, Atemversagen, Nie- renversagen und/oder Multiorganversagen führen.

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Erkrankungen der Nieren und Harnwege Bei 41 von 115 Patienten (35,7 %) trat min- destens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich Erkrankungen der Nieren und Harnwege auf. Die am häufigsten auftre- tende Nierentoxizität bei pädiatrischen Pa- tienten war ein erhöhter Kreatininwert. Krea- tininerhöhungen des Grades 3 oder 4 tra- ten bei 8 % der Patienten auf. Nephrotoxi- sche Arzneimittel, Tumorlyse und Tumorly- se in Verbindung mit Hyperurikämie können zur Nierentoxizität beitragen (siehe Ab- schnitte 4.3 und 4.4). Hämaturie wurde bei insgesamt 13 % der Patienten beobachtet. Vier unerwünschte Ereignisse bei 115 Pa- tienten aus dem Bereich der Nierenerkran- kungen wurden als mit Clofarabin im Zu- sammenhang stehend betrachtet, keine

davon war schwerwiegend: Hämaturie (3 Er- eignisse) und akutes Nierenversagen (1 Er- eignis) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan der Clofarabin-Toxizität, und bei 25,2 % der Patienten trat mindestens ein unerwünsch- tes Ereignis aus dem Bereich der Leber- und Gallenerkrankungen auf (siehe Ab- schnitte 4.3 und 4.4). Sechs Ereignisse wur- den als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet, davon wurden akute Cholezystitis (1 Ereignis), Cholelithiasis (1 Er- eignis), hepatozelluläre Schäden (1 Ereignis, Patient starb [siehe Seite 3]) und Hyperbili- rubinämie (1 Ereignis, Patient brach Thera- pie ab [siehe Seite 3]) als schwerwiegend betrachtet. Die beiden berichteten Fälle (1,7 %) von Venenverschlusserkrankung (VOD) bei pädiatrischen Patienten wurden als mit dem Studienpräparat in Zusammen- hang stehend betrachtet.

Nach der Markteinführung bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten beobachtete VOD-Fälle wurden mit tödlichem Ausgang in Zusammenhang gebracht (siehe Ab- schnitt 4.4).

Darüber hinaus hatten 50/113 Patienten, die Clofarabin erhalten hatten, mindestens stark (zumindest des Grades 3 nach US NCI CTC) erhöhte ALT-Spiegel, 36/100 erhöhte AST- und 15/114 erhöhte Bilirubin-Spiegel. Erhöh- te ALT- und erhöhte AST-Werte traten inner- halb von 10 Tagen nach der Clofarabin-An- wendung auf und besserten sich innerhalb von 15 Tagen wieder auf ≤ Grad 2. Soweit Nachkontrolldaten zur Verfügung stehen, besserten sich erhöhte Bilirubin-Spiegel in- nerhalb von 10 Tagen wieder auf ≤ Grad 2.

Systemic-Inflammatory-Response-Syndrom (SIRS) oder Capillary-Leak-Syndrom

SIRS, Capillary-Leak-Syndrom (Anzeichen und Symptome von Zytokinfreisetzung, z. B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, Lun- genödem) wurden bei 5 % der pädiatri- schen Patienten (6/115) als unerwünschtes Ereignis berichtet (5 ALL, 1 AML) (siehe Ab- schnitt 4.4). Bei 13 Patienten wurden Tu- morlyse-Syndrom, Capillary-Leak-Syndrom oder SIRS berichtet: SIRS (2 Ereignisse, beide wurden als schwerwiegend betrach- tet), Capillary-Leak-Syndrom (4 Ereignisse, davon wurden 3 als schwerwiegend und mit dem Präparat in Zusammenhang ste- hend betrachtet) und Tumorlyse-Syndrom (7 Ereignisse, 6 davon wurden als mit dem Präparat in Zusammenhang stehend be- trachtet und 3 waren schwerwiegend).

Nach der Markteinführung beobachtete Fälle von Capillary-Leak-Syndrom wurden mit tödlichem Ausgang in Zusammenhang ge- bracht (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Während der Behandlung mit Clofarabin wurde das Auftreten von Enterokolitis ein- schließlich neutropenischer Kolitis, Typhlitis und C.-difficile-Kolitis beobachtet. Eine Enterokolitis kann zu Komplikationen in Zu- sammenhang mit Nekrose, Perforation oder Sepsis führen und einen tödlichen Ausgang zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes

Bei Patienten, die zum aktuellen Zeitpunkt eine Clofarabin-Behandlung erhielten oder kürzlich zuvor eine solche erhalten hatten, wurden das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekro- lyse (TEN), darunter auch tödliche Fälle, beobachtet. Es traten auch andere exfo- liative Erkrankungen auf.

Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem an- zuzeigen.

Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5

A-1200 Wien

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at

Symptome

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Zu den möglichen Symptomen einer Überdosierung dürften jedoch Übel- keit, Erbrechen, Diarrhö und schwere Kno- chenmarksuppression gehören. Bislang ist die höchste an Menschen angewendete Tagesdosis 70 mg/m2 an 5 aufeinanderfol- genden Tagen (2 pädiatrische ALL-Patien- ten). Zu den bei diesen Patienten beobach- teten Toxizitäten gehören Erbrechen, Hy- perbilirubinämie, erhöhte Transaminase- Spiegel und makulopapulöser Ausschlag.

Behandlung

Es existiert keine spezifische Antidot-The- rapie. Ein sofortiger Abbruch der Therapie, sorgfältige Beobachtung und die Einleitung geeigneter Unterstützungsmaßnahmen wer- den empfohlen.