Candesartan HCT Krka 8 mg/12,5 mg Tabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Candesartan 8 mg/12,5 mg
Candesartan HCT Krka ist angezeigt zur:
Behandlung der essenziellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit einer Candesartancilexetil- oder Hydrochlo-rothiazid-Monotherapie nicht optimal kon-trolliert werden kann.
Dosierung bei Hypertonie
Die empfohlene Dosis von Candesartan HCT Krka ist eine Tablette einmal täglich.
Eine Dosistitration der jeweiligen Kompo-nenten (Candesartancilexetil und Hydroch-lorothiazid) wird empfohlen. Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie auf Candesartan HCT Krka erwogen werden. Eine Dosistitration von Candesartancilexetil wird beim Wech-sel von der Hydrochlorothiazid-Monothera-pie empfohlen. Candesartan HCT Krka kann bei Patienten, deren Blutdruck mit einer Candesartancilexetil- oder einer Hydrochlo-rothiazid-Monotherapie oder Candesartan HCT Krka in geringerer Dosierung nicht op-timal kontrolliert werden kann, angewendet werden.
Innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Behandlung ist der Großteil der blutdruck-senkenden Wirkung üblicherweise erreicht.
Besondere Patientengruppen
Ältere Menschen
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Intravaskulärer Volumenmangel
Für Patienten mit einem Hypotonierisiko, wie z. B. Patienten mit Verdacht auf Volu-menmangel, wird eine Dosistitration von Candesartancilexetil empfohlen (eine An-fangsdosis von 4 mg Candesartancilexetil kann bei diesen Patienten in Betracht gezo-gen werden).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Krea-tinin-Clearance 30 – 80 ml/min/1,73 m2 KO) wird eine Dosistitration empfohlen. Candesartan HCT Krka ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2 KO) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit einer leicht bis mittel-schweren chronischen Lebererkrankung wird eine Dosistitration von Candesartan-cilexetil empfohlen.
Candesartan HCT Krka ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan HCT Krka bei Kindern zwi-schen Geburt und 18 Jahren wurde nicht be-legt. Es sind keine Daten verfügbar.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Candesartan HCT Krka kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Es gibt keine klinisch signifikante Wechsel-wirkung zwischen Hydrochlorothiazid und Nahrung.
-
Überempfindlichkeit gegen die Wirk-stoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 ge-nannten sonstigen Bestandteile oder ge-gen Sulfonamid-abgeleitete Wirkstoffe. Hydrochlorothiazid ist ein Sulfona-mid-abgeleiteter Wirkstoff.
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Zweites und drittes Schwangerschaftstri-mester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
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Schwere Einschränkung der Nierenfunk-tion (Kreatinin-Clearance
<30 ml/min/1,73 m2 KO).
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Schwere Einschränkung der Leberfunk-tion und/oder Cholestase.
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Therapieresistente Hypokaliämie und Hyperkalzämie.
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Gicht.
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Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan HCT Krka mit Aliskiren-
FachinformationCandesartan HCT Krka 8 mg / 12,5 mg; -16 mg / 12,5 mg;
-32 mg / 12,5 mg; -32 mg / 25 mg Tabletten
haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränk-ter Nierenfunktion (GFR
< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliski-ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliä-mie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversa-gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Ab-schnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blo-ckade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia-listen und unter Durchführung engmaschi-ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektro-lytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit dia-betischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron System hemmen, ist bei empfindlichen Patienten, die mit Candesartan HCT Krkabehandelt werden, mit Veränderungen der Nierenfunk-tion zurechnen (siehe Abschnitt 4.3).
Nierentransplantation
Für die Anwendung von Candesartan HCT Krka bei Patienten, bei denen eine Nieren-transplantation vorgenommen wurde, liegen nur begrenzte klinische Daten vor.
Nierenarterienstenose
Arzneimittel, die das Renin-Angioten-sin-Aldosteron-System beeinflussen, ein-schließlich Angioten-
sin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nieren-arterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das Se-rumkreatinin erhöhen.
Intravaskulärer Volumenmangel
Bei Patienten mit intravaskulärem Volu-men- und/oder Natriummangel kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie dies auch für andere, das Renin-Angioten-sin-Aldosteron-System beeinflussende Sub-stanzen, beschrieben wird. Daher wird die
Anwendung von Candesartan HCT Krka nicht empfohlen, solange dieser Zustand nicht korrigiert worden ist.
Anästhesie und Chirurgie
Aufgrund der Blockade des Renin-Angio-tensin-Systems kann bei Patienten, die mit AIIRAs behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypo-tonie auftreten. Sehr selten kann die Hypo-tonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopres-soren gerechtfertigt ist.
Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Candesartancilexetil behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berich-tet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patien-ten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbre-chen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Candesartancilexetil abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig ver-schwunden sind.
Eingeschränkte Leberfunktion
Thiazide sollten bei Patienten mit einge-schränkter Leberfunktion oder fortschreiten-der Lebererkrankung mit Vorsicht angewen-det werden, da schon geringfügige Änderun-gen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushal-tes ein hepatisches Koma auslösen können. Klinische Erfahrungen mit Candesartan HCT Krka bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.
Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruk-tive hypertrophe Kardiomyopathie)
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist beson-dere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die unter hämodynamisch relevanter Aorten-oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronis-mus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Mittel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldoste-ron-Systems wirken. Deshalb wird die An-wendung von Candesartan HCT Krka bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Störung des Elektrolythaushaltes
Eine regelmäßige Bestimmung der Serum-elektrolyte sollte in geeigneten Abständen durchgeführt werden. Thiazide, Hydrochlo-rothiazid eingeschlossen, können ein Flüs-sigkeits- oder Elektrolytungleichgewicht
verursachen (Hyperkalzämie, Hypokaliä-mie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose).
Thiaziddiuretika können die renale Calci-umausscheidung vermindern und zeitweilig zu leicht erhöhten Serumcalciumspiegeln führen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen einer versteckten Überfunk-tion der Nebenschilddrüse sein. Thiazide sollten vor Durchführung von Tests zur Ne-benschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.
Hydrochlorothiazid erhöht die renale Kali-umausscheidung dosisabhängig, was zu ei-ner Hypokaliämie führen kann. Diese Wir-kung von Hydrochlorothiazid scheint in Kombination mit Candesartancilexetil weni-ger ausgeprägt zu sein. Das Risiko einer Hy-pokaliämie kann bei Patienten mit Leberzir-rhose, bei Patienten mit forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten die gleichzeitig eine Behandlung mit Korti-kosteroiden oder adrenokortikotropem Hor-mon (ACTH) erhalten, erhöht sein.
Die Behandlung mit Candesartancilexetil kann eine Hyperkaliämie verursachen, ins-besondere bei Vorliegen einer Herzinsuffi-zienz und/oder einer eingeschränkten Nie-renfunktion. Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan HCT Krka mit ACE-Hemmern, Aliskiren, kaliumsparenden Di-uretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhalti-gen Salzersatzmitteln oder anderen Arznei-mitteln, die den Serumkaliumspiegel erhö-hen können (z. B. Heparin-Natrium oder Cotrimoxazol, auch bekannt als Trime-thoprim/Cotrimoxazol) können zu Steige-rungen des Serumkaliumspiegels führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Kaliums vorgenommen werden.
Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium steigern, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.
Metabolische und endokrine Wirkungen Die Behandlung mit einem Thiaziddiureti-kum kann die Glucosetoleranz beeinträchti-gen. Eine Dosisanpassung von Antidiabe-tika, einschließlich Insulin, kann erforder-lich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann bei einer Thiazidtherapie manifest werden. Erhöhungen der Cholesterin- und der Trig-lyzeridspiegel sind mit Thiaziddiuretikathe-rapie in Verbindung gebracht worden. Bei den in Candesartan HCT Krka enthaltenen Dosen wurden nur minimale Wirkungen be-obachtet. Thiaziddiuretika erhöhen die Ser-umharnsäurekonzentration und können bei prädisponierten Patienten Gicht auslösen.
Photosensibilität
FachinformationCandesartan HCT Krka 8 mg / 12,5 mg; -16 mg / 12,5 mg;
-32 mg / 12,5 mg; -32 mg / 25 mg Tabletten
Es wurden Fälle von Photosensibilität wäh-rend der Anwendung von Thiaziddiuretika beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Falls Photosensibilität auftritt, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden. Falls die Wie-deraufnahme der Behandlung erforderlich ist, wird empfohlen, diejenigen Bereiche, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzt werden, zu schützen.
Allgemeines
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nie-renfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kon-gestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grun-derkrankung, einschließlich Nierenarteri-enstenose), wurde die Behandlung mit ande-ren Arzneimitteln, die dieses System beein-flussen, einschließlich AIIRAs, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutem Nierenversagen in Verbindung ge-bracht. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckab-fall bei Patienten mit ischämischer Herzer-krankung oder arteriosklerotischer zerebro-vaskulärer Erkrankung zu einem Myokardi-nfarkt oder Schlaganfall führen.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydro-chlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte auftreten, sind jedoch bei Pa-tienten mit entsprechender Vorgeschichte wahrscheinlicher.
Bei der Therapie mit Thiaziddiuretika wurde über eine Verschlimmerung oder ein Wie-derauftreten eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan HCT Krka kann durch andere Antihypertensiva verstärkt werden.
Die Anwendung von Hydrochlorothiazid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Er-gebnissen führen.
Candesartan HCT Krka enthält Lactose. Pa-tienten mit der seltenen hereditären Galac-toseintoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
SchwangerschaftEine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwanger-schaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behand-lung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fort-führung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwan-gerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit
AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu be-ginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebs-registers wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plat-tenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entste-hung von NMSC beitragen.
Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prü-fen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patien-ten sollten mögliche vorbeugende Maßnah-men empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschrän-kung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Expo-sition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautverände-rungen sollten unverzüglich untersucht wer-den, ggf. einschließlich histologischer Un-tersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid be-richtet. Ein Lungenödem entwickelt sich ty-pischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlo-rothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Candesartan HCT Krka abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlo-rothiazid darf nicht bei Patienten angewen-det werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschluss-glaukom
Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate kön-nen eine idiosynkratische Reaktion auslö-sen, die zu einem Aderhauterguss mit Ge-sichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Symptome wie eine akut ein-setzende verminderte Sehschärfe oder Au-
genschmerzen können typischerweise inner-halb von Stunden bis Wochen nach Behand-lungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothia-zid so schnell wie möglich abzusetzen. Eine sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung muss gegebenenfalls in Be-tracht gezogen werden, wenn der Augenin-nendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risi-kofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlussglaukoms zählen u. a. eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese.
Substanzen, die in klinischen Pharmakoki-netikstudien untersucht wurden, umfassen Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d. h. Ethinylestradiol/ Levonorgestrel), Gli-benclamid und Nifedipin. Es wurden keine klinisch relevanten, pharmakokinetischen Wechselwirkungen in diesen Studien festge-stellt.
Der kaliumsenkende Effekt von Hydrochlo-rothiazid könnte erwartungsgemäß durch andere Arzneimittel, die ihrerseits einen Ka-liumverlust und eine Hypokaliämie verursa-chen können (z. B. andere kaliuretische Di-uretika, Laxanzien, Amphotericin, Carben-oxolon, Penicillin-G-Natrium, Salicylsäure-derivate, Steroide, ACTH), verstärkt wer-den.
Die gleichzeitige Anwendung von Candes-artan HCT Krka und kaliumsparenden Di-uretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhalti-gen Salzersatzmitteln oder anderen Arznei-mitteln, die den Serumkaliumspiegel erhö-hen können (z. B. Heparin-Natrium oder Cotrimoxazol, auch bekannt als Trime-thoprim/Cotrimoxazol), kann zu Steigerun-gen des Serumkaliumspiegels führen. Eine Überwachung des Kaliums sollte, soweit er-forderlich, durchgeführt werden (siehe Ab-schnitt 4.4).
Diuretikainduzierte Hypokaliämie und Hy-pomagnesiämie prädisponieren für die po-tenziell kardiotoxischen Wirkungen von Di-gitalisglykosiden und Antiarrhythmika. Eine regelmäßige Kontrolle der Serumkali-umspiegel wird empfohlen, wenn Candes-artan HCT Krka zusammen mit derartigen Arzneimitteln angewendet wird und mit den folgenden Arzneimitteln, die Torsades de Pointes verursachen könnten:
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Klasse Ia Antiarrhythmika (z. B. Chini-din, Hydrochinidin, Disopyramid).
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Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amio-daron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).
FachinformationCandesartan HCT Krka 8 mg / 12,5 mg; -16 mg / 12,5 mg;
-32 mg / 12,5 mg; -32 mg / 25 mg Tabletten
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Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Tri-fluperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sulto-prid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).
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Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphe-manil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin i.v.).
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzyme-
(ACE)-Hemmern oder Hydrochlorothiazid ist über reversible Anstiege der Serumlithi-umkonzentrationen und der Toxizität be-richtet worden. Eine ähnliche Wirkung ist ebenfalls bei AIIRAs berichtet worden. Die Anwendung von Candesartan und Hydroch-lorothiazid mit Lithium wird nicht empfoh-len. Wenn sich die Kombination als notwen-dig erweist, wird eine sorgfältige Überwa-chung des Serumlithiumpiegels empfohlen.
Bei gleichzeitiger Gabe von AIIRAs mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSARs) (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSARs), kann es zu einer Abschwächung der blut-drucksenkenden Wirkung kommen.
Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzei-tige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechtern-den Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, beson-ders bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombina-tion sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht angewendet werden. Die Pati-enten sollten ausreichend hydriert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleittherapie und in regel-mäßigen Abständen danach in Betracht ge-zogen werden.
Die diuretische, natriuretische und blut-drucksenkende Wirkung von Hydrochloro-thiazid wird durch NSARs abgeschwächt.
Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch Colestipol und Cholestyramin vermindert.
Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin) kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.
Thiaziddiuretika können die Serumcalcium-spiegel aufgrund einer verminderten Aus-scheidung erhöhen. Wenn Calciumpräparate oder Vitamin D verschrieben werden müs-sen, sollten die Calciumspiegel kontrolliert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.
Der hyperglykämische Effekt von Betablo-ckern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.
Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazidtyp erhöhen, indem sie die gast-rointestinale Motilität und die Magenentlee-rungsgeschwindigkeit herabsetzen.
Thiazide können das Risiko Amantadin-ver-mittelter Nebenwirkungen erhöhen.
Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cyc-lophosphamid, Methotrexat) herabsetzen und deren myelosuppressive Wirkung ver-stärken.
Eine orthostatische Hypotonie kann bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol, Bar-bituraten oder Anästhetika verstärkt werden.
Die Behandlung mit einem Thiaziddiureti-kum kann die Glucosetoleranz beeinträchti-gen. Eine Dosisanpassung von Antidiabe-tika, einschließlich Insulin, kann erforder-lich sein. Metformin sollte aufgrund des Ri-sikos einer möglichen Lactatazidose, indu-ziert durch ein mögliches funktionales Nie-renversagen in Verbindung mit Hydrochlo-rothiazid, mit Vorsicht eingenommen wer-den.
Hydrochlorothiazid kann zu einer vermin-derten arteriellen Reaktion auf blutdruck-steigernde Amine (z. B. Adrenalin) führen, jedoch nicht in dem Maße, dass eine blut-druckerhöhende Wirkung ausgeschlossen wird.
Hydrochlorothiazid kann das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz erhöhen, insbe-sondere mit hohen Dosen jodierter Kontrast-mittel.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclospo-rin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlichen Komplikationen erhö-hen.
Gleichzeitige Behandlung mit Baclofen, Amifostin, trizyklischen Antidepressiva oder Neuroleptika kann zu einer Verstär-kung der blutdrucksenkenden Wirkung füh-ren und Hypotonie hervorrufen.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angio-tensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz,
die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hy-potonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs):
Es liegen keine endgültigen epidemiologi-schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein gering-fügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht aus-geschlossen werden. Auch wenn keine kon-trollierten epidemiologischen Daten zum Ri-siko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig er-achtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festge-stellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unver-züglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Olig-ohydramnion, verzögerte Schädelossifika-tion) und neonatal-toxische Effekte (Nieren-versagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).
Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nie-renfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenom-men haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid:
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist
kontraindiziert schnitt 4.3 und 4.4).
(siehe
Ab-
FachinformationCandesartan HCT Krka 8 mg / 12,5 mg; -16 mg / 12,5 mg;
-32 mg / 12,5 mg; -32 mg / 25 mg Tabletten
Schwangerschaft vor, insbesondere wäh-rend des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf-grund des pharmakologischen Wirkmecha-nismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und drit-ten Trimesters zu einer Störung der feto-pla-zentaren Perfusion und zu fetalen und ne-onatalen Auswirkungen wie Ikterus, Stö-rung des Elektrolythaushalts und Throm-bozytopenien kommen.
Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hy-poperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochloro-thiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Prä-eklampsie nicht zur Anwendung kommen. Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazidnur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Be-handlung möglich ist, angewandt werden.
StillzeitAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs):
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartan HCT Krka in der Stillzeit vor-liegen, wird Candesartan HCT Krka nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Si-cherheitsprofil bei Anwendung in der Still-zeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn
Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid geht in geringen Men-gen in die Muttermilch über. Thiazid-Diure-tika, angewandt in hohen Dosen zur intensi-ven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Candesartan HCT Krka während der Stillzeit wird nicht emp-fohlen. Wenn Candesartan HCT Krka wäh-rend der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkun-gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä-higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Kraftfahr-zeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegent-lich Schwindel oder Müdigkeit während ei-ner Behandlung mit Candesartan HCT Krka auftreten können.
In kontrollierten klinischen Studien mit Candesartan HCT Krka waren die Neben-wirkungen leicht und vorübergehend. The-rapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren ähnlich bei Candesartan HCT Krka (2,3-3,3 %) und bei Placebo (2,7-4,3 %).
In klinischen Studien mit Candesartan HCT Krka waren Nebenwirkungen auf diejenigen beschränkt, die zuvor über Candesartancile-xetil und/oder Hydrochlorothiazid berichtet wurden.
Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwir-kungen von Candesartancilexetil aus klini-schen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Bei einer zusammenfas-senden Analyse von Daten aus klinischen Studien mit hypertensiven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Candesartancilexetil definiert auf Basis der Häufigkeit von uner-wünschten Ereignissen unter Candesartan-cilexetil, die mindestens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde.
Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind:
-
sehr häufig (≥ 1/10)
-
häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
-
gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
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selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
-
sehr selten (< 1/10.000)
-
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig | Atemwegsinfektion |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr selten | Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr selten | Hyperkaliämie, Hyponatriämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Sehr selten | Husten |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr selten | Übelkeit, Intestinales Angioödem |
| Nicht bekannt | Diarrhö | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Sehr selten | Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstö-rungen oder Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes | Sehr selten | Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- undKnochenerkrankungen | Sehr selten | Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr selten | Einschränkung der Nierenfunktion, einschließ-lich Nierenversagen bei anfälligen Patienten(siehe Abschnitt 4.4) |
In nachfolgender Tabelle sind Nebenwirkungen unter Hydrochlorothiazid- Monotherapie bei einer Dosierung von üblicherweise 25 mg oder höher aufgeführt.
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Poly-pen) | Nicht bekannt | Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzi-nom und Plattenepithelkarzinom)1 |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung | ||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Selten | Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose,Thrombozytopenie, aplastische Anämie, Kno-chenmarkdepression, hämolytische Anämie | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Selten | Anaphylaktische Reaktionen | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Häufig | Hyperglykämie, Hyperurikämie, Ungleichgewicht des Elektrolythaushaltes (einschließlich Hyponatriämie und Hypokaliämie) | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Selten | Schlafstörungen, Depressionen, Unruhe | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Benommenheit, Drehschwindel | ||
| Selten | Parästhesie | |||
| Augenerkrankungen | Selten | Vorübergehend unscharfes Sehen | ||
| Nicht bekannt | Akute Myopie, akutes Winkelverschlussglau-kom, Aderhauterguss | |||
| Herzerkrankungen | Selten | Kardiale Arrhythmien | ||
| Gefäßerkrankungen | Gelegentlich | Orthostatische Hypotonie | ||
| Selten | Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Va-skulitis) | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Selten | Atemnot (inklusive Pneumonie und Lungen-ödem) | ||
| Sehr selten | Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Ab-schnitt 4.4) | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Gelegentlich | Anorexie, Appetitverlust, Magenreizung, Diar-rhö, Obstipation | ||
| Selten | Pankreatitis | |||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Selten | Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus) | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes | Gelegentlich | Ausschlag, Urtikaria, Photosensibilität | ||
| Selten | Toxische epidermale Nekrolyse | |||
| Nicht bekannt | Systemischer Lupus erythematodes, Kutaner Lu-pus erythematodes | |||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Selten | Muskelkrämpfe | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Häufig | Glukosurie | ||
| Selten | Nierenfunktionsstörungen und interstitielle Ne-phritis | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Be-schwerden am Verabreichungsort | Häufig | Schwäche | ||
| Selten | Fieber | |||
| Untersuchungen | Häufig | Anstieg von Cholesterol und Triglyzeriden | ||
| Selten | Anstieg von BUN und Serumkreatinin | |||
| 1 Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1 ).Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- Aufgrund pharmakologischer Überlegungen Maßnahmengen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosie- Zur Behandlung einer Überdosierung mit Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- rung von Candesartancilexetil sich haupt- Candesartan HCT Krka liegen keine spezifi-kungen nach der Zulassung ist von großer sächlich als symptomatische Hypotonie und schen Informationen vor. Die folgenden Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- als Schwindel manifestiert. In Einzelfallbe- Maßnahmen werden jedoch für den Fall ei-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- richten zu Überdosierungen (von bis zu ner Überdosierung vorgeschlagen. hältnisses des Arzneimittels. Angehörige 672 mg Candesartancilexetil) verlief die Er-von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, holung der Patienten ohne Zwischenfälle. Gegebenenfalls sollte die Auslösung von jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung Erbrechen oder eine Magenspülung in Er-dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Die Hauptmanifestation einer Überdosie- wägung gezogen werden. Eine eventuell Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, rung von Hydrochlorothiazid ist ein akuter auftretende symptomatische Hypotonie Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Symp- sollte symptomatisch und unter Überwa-Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen. tome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Ta- chung der Vitalzeichen behandelt werden.chykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedie- Der Patient sollte in Rückenlage mit hoch-4.9 Überdosierung rung/Bewusstseinstrübung und Muskel- gelagerten Beinen gebracht werden. Falls Symptome krämpfe können ebenfalls beobachtet wer- dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolu-den. men durch Infusion von physiologischer | ||||
Candesartan HCT Krka 8 mg / 12,5 mg; -16 mg / 12,5 mg;
-32 mg / 12,5 mg; -32 mg / 25 mg Tabletten
FachinformationCandesartan HCT Krka 8 mg / 12,5 mg; -16 mg / 12,5 mg;
-32 mg / 12,5 mg; -32 mg / 25 mg Tabletten
Kochsalzlösung vergrößert werden. Der Se-rumelektrolyt- und der Säurehaushalt sollten kontrolliert und gegebenenfalls korrigiert werden. Falls die oben genannten Maßnah-men nicht ausreichen, können Sympathomi-metika verabreicht werden.
Candesartan kann durch Hämodialyse nicht entfernt werden. Es ist nicht bekannt, in wel-chem Maße Hydrochlorothiazid durch Hä-modialyse entfernt wird.
Pharmakologische Eigenschaften - Candesartan 8 mg/12,5 mg
Antagonisten + Diuretika, ATC-Code: C09DA06
Wirkmechanismus
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldoste-ron-Systems und spielt eine Rolle in der Pa-thophysiologie des Bluthochdrucks und an-derer kardiovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Patho-genese der Organhypertrophie und Endorg-anschädigung. Die hauptsächlichen physio-logischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronsti-mulation, Regulation der Salz- und Wasser-homöostase und Stimulation des Zellwachs-tums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT1) vermittelt.
Pharmakodynamische Wirkungen Candesartancilexetil ist ein Prodrug, wel-ches während der Resorption aus dem Gast-rointestinaltrakt durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umge-wandelt wird. Candesartan ist ein für den AT1-Rezeptor selektiver Angiotensin-II-Rezeptorantagonist, der stark an den Rezep-tor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Es hat keine agonistische Aktivität.
Candesartan beeinflusst nicht ACE oder an-dere Enzymsysteme, die normalerweise mit der Anwendung von ACE-Hemmern in Zu-sammenhang stehen. Da keine Effekte auf den Abbau von Kininen oder den Metabolis-mus anderer Substanzen, wie z. B. der Sub-stanz P bestehen, sind AIIRAs wahrschein-lich nicht mit Husten verbunden. In kontrol-lierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartancilexetil und ACE-Hemmern war die Häufigkeit von Husten bei den Pati-enten, die Candesartancilexetil erhielten, ge-ringer. Weder bindet Candesartan an, noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bekannterweise für die kar-diovaskuläre Regulation bedeutend sind. Der Antagonismus des AT1-Rezeptors führt
zu einem dosisabhängigen Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Ab-nahme der Plasma-Aldosteron-Konzentra-tion.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Effekte von Candesartancilexetil 8-16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) ein-mal täglich auf die kardiovaskuläre Morbi-dität und Mortalität wurden in einer rando-misierten klinischen Studie mit 4937 älteren Patienten (70-89 Jahre alt; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie über einen Zeitraum von durch-schnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartan oder Pla-cebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere blutdrucksenkende Behandlung. Der Blut-druck wurde in der Candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kon-trollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keinen statistisch signifi-kanten Unterschied im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardi-ovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardi-nfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1000 Patientenjahren
gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1000 Pati-entenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95 % KI 0,75 bis 1,06; p=0,19).
Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Re-absorption von Natrium, hauptsächlich in den distalen Nierentubuli, und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Exkretion von Kalium und Magnesium nimmt dosisabhängig zu, während Calcium in höherem Maße reabsor-biert wird. Hydrochlorothiazid vermindert das Plasmavolumen und die extrazelluläre Flüssigkeit und verringert das Herzzeitvolu-men und den Blutdruck. Bei der Langzeit-therapie trägt der verminderte periphere Wi-derstand zur Blutdrucksenkung bei.
Große klinische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochloro-thiazid das Risiko von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität senkt.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epi-demiologischen Studien wurde ein kumula-tiver dosisabhängiger Zusammenhang zwi-schen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe
HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall:
1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Kon-
fidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine ein-deutige kumulative Dosis-Wirkungsbezie-hung ermittelt. Eine weitere Studie ergab ei-nen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge-genüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontroll-gruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungs-beziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Ab-schnitt 4.4).
Candesartan und Hydrochlorothiazid haben additive blutdrucksenkende Wirkungen.
Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Candesartan HCT Krka eine dosisabhän-gige, lang anhaltende Senkung des arteriel-len Blutdrucks ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschie-ßende First-Dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der The-rapie. Nach Gabe einer Einzeldosis von Candesartan HCT Krka setzt die blutdruck-senkende Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher The-rapie wird die blutdrucksenkende Wirkung im Wesentlichen innerhalb von 4 Wochen erreicht und bleibt bei einer Langzeitbe-handlung erhalten. Candesartan HCT Krka einmal täglich bewirkt eine effektive und schonende Blutdrucksenkung über 24 Stun-den mit geringem Unterschied zwischen dem maximalen und minimalen Effekt im Dosierungsintervall. In einer doppelblinden, randomisierten Studie verringerte Candes-artan HCT Krka 16 mg/12,5 mg einmal täg-lich den Blutdruck signifikant stärker und kontrollierte signifikant mehr Patienten als die Kombination Losartan/Hydrochlorothia-zid 50 mg/12,5 mg einmal täglich.
In doppelblinden, randomisierten Studien war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, insbesondere Reizhusten, bei der Behand-lung mit Candesartan HCT Krka geringer als bei der Behandlung mit einer Kombination aus ACE-Hemmern und Hydrochlorothia-zid.
In zwei klinischen Studien (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, parallele Gruppen) mit 275 und 1524 randomisierten Patienten führten die Candesartan HCT Krka -Kombinationen 32 mg/12,5 mg und
FachinformationCandesartan HCT Krka 8 mg / 12,5 mg; -16 mg / 12,5 mg;
-32 mg / 12,5 mg; -32 mg / 25 mg Tabletten
32 mg/25 mg zu Senkungen des Blutdrucks von 22/15 mmHg bzw. 21/14 mmHg und waren signifikant effektiver als die jeweili-gen Monokomponenten.
In einer randomisierten, doppelblinden kli-nischen Studie mit parallelen Gruppen mit 1975 randomisierten Patienten, die durch 32 mg Candesartancilexetil einmal täglich nicht optimal kontrolliert waren, bewirkte die Zugabe von 12,5 mg oder 25 mg Hydro-chlorothiazid zusätzliche Senkungen des Blutdrucks. Die Candesartan HCT Krka - Kombination 32 mg/25 mg war signifikant effektiver als die Kombination mit 32 mg/12,5 mg und die gesamten durch-schnittlichen Blutdrucksenkungen betrugen 16/10 mmHg bzw. 13/9 mmHg.
Candesartan HCT Krka ist bei Patienten un-abhängig von Alter und Geschlecht ähnlich wirksam.
Derzeit gibt es keine Daten zur Anwendung von Candesartan HCT Krka bei Patienten mit Nierenerkrankungen/Nephropathie, ver-minderter linksventrikulärer Funktion/kon-gestiver Herzinsuffizienz und nach Myokar-dinfarkt.
In zwei großen randomisierten, kontrollier-ten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel-misartan Alone and in combination with Ra-mipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne-phropathy in Diabetes]) wurde die gleichzei-tige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Pati-enten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor-geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa-thie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kar-diovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliä-mie, akute Nierenschädigung und/oder Hy-potonie im Vergleich zur Monotherapie be-obachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleich-zeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) wurde unter-sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu-sätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Di-abetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä-rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende uner-wünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypo-tonie, Nierenfunktionsstörung).
Resorption und Verteilung
Candesartancilexetil
Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umge-wandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach einer oralen Candesartancilexetil-Lösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablet-ten-Formulierung von Candesartancilexetil verglichen mit der gleichen oralen Lösung beträgt ca. 34 % mit sehr geringer Variabili-tät. Die mittlere Serumhöchstkonzentration (Cmax) wird 3-4 Stunden nach Tablettenein-nahme erreicht. Die Candesartan-Serum-konzentrationen steigen innerhalb des thera-peutischen Dosierungsbereichs mit steigen-den Dosen linear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentra-tion/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beein-flusst.
Candesartan wird in hohem Maße an Plas-maproteine gebunden (mehr als 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Candes-artan beträgt 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 70 % resorbiert. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrungs-mitteln erhöht die Resorption um ca. 15 %. Die Bioverfügbarkeit kann sich bei Patien-ten mit Herzinsuffizienz und ausgeprägten Ödemen verringern.
Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlo-rothiazid beträgt ca. 60 %. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.
Biotransformation und Elimination
Candesartancilexetil
Candesartan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Galle und nur in einem ge-ringfügigen Umfang durch den Leber-Meta-bolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vor-handene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Ba-sierend auf in-vitro-Daten, würden in-vivo keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Ak-kumulation. Die Halbwertszeit von Candes-artan bleibt unverändert (ungefähr 9 Stun-den) nach Verabreichung von Candesartan-cilexetil in Kombination mit Hydrochloro-thiazid. Nach wiederholter Gabe der Kombi-nation kommt es, verglichen mit der Mono-therapie, zu keiner zusätzlichen Akkumula-tion von Candesartan.
Die Gesamtplasma-Clearance von Candes-artan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inak-tiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabo-lit in den Fäzes wiedergefunden werden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und fast vollständig als unveränderter Wirk-stoff durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die ter-minale t½ von Hydrochlorothiazid beträgt ca. 8 Stunden. Ca. 70 % einer oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden über den Urin eliminiert. Die Halbwertszeit von Hyd-rochlorothiazid bleibt unverändert (ungefähr 8 Stunden) nach Verabreichung von Hydro-chlorothiazid in Kombination mit Candes-artancilexetil. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Monotherapie, zu keiner zusätzlichen Akku-mulation von Hydrochlorothiazid.
Pharmakokinetik bei speziellen Populatio-nen
FachinformationCandesartan HCT Krka 8 mg / 12,5 mg; -16 mg / 12,5 mg;
-32 mg / 12,5 mg; -32 mg / 25 mg Tabletten
Candesartancilexetil
Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind Cmax und AUC von Candesartan um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von uner-wünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der Dosis von Candesartan HCT Krka bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion stiegen Cmax und AUC von Candesartan während wiederholter Dosierung im Vergleich zu Pa-tienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, aber die terminale t1/2 blieb unverändert. Die entsprechenden Ver-änderungen bei Patienten mit schwerer Ein-schränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale t1/2 von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die Pharmakokinetik bei Dialy-sepatienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren-funktion.
In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Le-berfunktion einschlossen, gab es eine Zu-nahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunk-tion vor.
Hydrochlorothiazid
Die terminale t1/2 von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion verlängert.
Pharmazeutische Angaben - Candesartan 8 mg/12,5 mg
Lactose-Monohydrat Maisstärke Hyprolose
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Carmellose-Calcium
Macrogol 8000
Für Candesartan HCT Krka 16 mg / 12,5 mg und Candesartan HCT Krka 32 mg / 25 mg ist Eisen(III)-oxid (E 172, rot) zusätzlicher Bestandteil.
Für Candesartan HCT Krka 32 mg / 12,5 mg ist Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172, gelb) zusätzlicher Bestandteil.
In PVC/PVDC Folie und Aluminiumfolie Blister verpackte Tabletten:
Nicht über 30ºC lagern.
In laminierter OPA/Al/PVC Folie und Alu-miniumfolie Blister verpackte Tabletten: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Blisterpackungen (PVC/PVDC Film und Aluminiumfolie) mit 14, 15, 28, 30, 56, 60,
84, 90 und 98 Tabletten in Faltschachteln Unverkäufliches Muster: 14 Tabletten in ei-ner Faltschachtel.
Blisterpackungen (laminierte OPA/Al/PVC Folie und Aluminiumfolie) mit 14, 15, 28,
30, 56, 60, 84, 90 und 98 Tabletten in Falt-schachteln
Unverkäufliches Muster: 14 Tabletten in ei-ner Faltschachtel.
Möglicherweise werden nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Handel gebracht.