Omnitrope® 10 mg/1,5 ml Injektionslösung in einer Patrone

Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

• Wachstumsstörung durch unzureichende Sekretion von Wachstumshormon (Wachstumshormonmangel, WHM)

• Wachstumsstörung in Verbindung mit einem Turner-Syndrom

• Wachstumsstörung in Verbindung mit einer chronischen Niereninsuffizienz

• Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen (aktueller Körpergrößen Standard Deviation Score (SDS) < -2,5, der außerdem mehr als < -1,0 unterhalb des elterlichen Zielgrößen SDS liegt) als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA = Small for Gestational Age, Geburtsgewicht und/oder Geburtslänge unterhalb von -2,0 SDS bezogen auf das Gestationsalter), die bis zum Alter von 4 Jahren oder später kein Aufholwachstum zeigten (Wachstumsgeschwindigkeit < 0 SDS im letzten Jahr)

• Prader-Willi-Syndrom (PWS), zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung. Die Diagnose des PWS sollte durch geeignete genetische Untersuchungen bestätigt sein

  Erwachsene

• Substitutionstherapie bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachstumshormonmangel.

• Manifestation im Erwachsenenalter: Patienten mit schwerem Wachstumshormonmangel in Verbindung mit multiplem Hormonmangel infolge einer bekannten Erkrankung des hypothalamischen oder hypophysären Systems und mit mindestens einem weiteren Hormonausfall der Hypophyse, außer Prolaktin. Bei diesen Patienten sollte ein geeigneter

  dynamischer Test durchgeführt werden, um einen Wachstumshormonmangel zu diagnostizieren bzw. auszuschließen.

• Manifestation in der Kindheit: Patienten, bei denen in der Kindheit ein Wachstumshormonmangel aufgrund kongenitaler, genetischer, erworbener oder idiopathischer Ursachen vorlag. Bei Patienten mit Erstmanifestation eines WHM in der Kindheit sollte nach Abschluss des Längenwachstums erneut die Kapazität zur Sekretion von Wachstumshormonen untersucht werden. Bei Patienten mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für einen persistierenden WHM, z. B. wenn der WHM kongenital oder durch eine Erkrankung/Verletzung der Hypophyse/des Hypothalamus bedingt ist, ist ein niedriger IGF-I-Spiegel (Insulin-like Growth- Factor I; SDS < -2) ohne Wachstumshormontherapie über mindestens 4 Wochen als ausreichender Beweis für einen ausgeprägten WHM zu betrachten.

  Bei allen anderen Patienten sind ein IGF-I-Assay und ein Wachstumshormon-Stimulationstest durchzuführen.

Die Diagnose und Behandlung mit Somatropin sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit Wachstumsstörungen entsprechend qualifiziert und erfahren sind.

Dosierung

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung und Anwendung sollte für jeden einzelnen Patienten individuell abgestimmt sein.

Wachstumsstörungen durch unzureichende Wachstumshormonsekretion bei pädiatrischen Patienten

Im Allgemeinen wird eine Dosierung von 0,025 - 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder

0,7 - 1,0 mg/m² Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Auch höhere Dosen sind angewendet worden.

Wenn ein WHM mit Erstmanifestation in der Kindheit in der Adoleszenz persistiert, ist die Therapie fortzuführen, um eine uneingeschränkte körperliche Entwicklung (z. B. hinsichtlich Körperzusammensetzung und Knochenmasse) zu erreichen. Für das Monitoring ist eins der Therapieziele in der Übergangsphase das Erreichen einer normalen Peak Bone Mass, definiert als

T-Score > -1 (d. h. standardisiert auf die durchschnittliche Peak Bone Mass eines Erwachsenen, gemessen durch duale Röntgenabsorptiometrie unter Berücksichtigung von Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit). Dosierungsanleitung siehe unten, Abschnitt über erwachsene Patienten.

Prader-Willi-Syndrom, zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung bei pädiatrischen Patienten

Im Allgemeinen wird eine Dosierung von 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,0 mg/m² Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Die tägliche Dosis von 2,7 mg sollte nicht überschritten werden. Die Behandlung sollte nicht durchgeführt werden bei pädiatrischen Patienten mit einer Wachstumsgeschwindigkeit von weniger als 1 cm pro Jahr und wenn die Epiphysenfugen fast geschlossen sind.

Wachstumsstörungen durch Turner-Syndrom

Eine Dosierung von 0,045 - 0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,4 mg/m² Körperoberfläche pro Tag wird empfohlen.

Wachstumsstörungen bei chronischer Niereninsuffizienz

Eine Dosierung von 0,045 - 0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag (1,4 mg/m² Körperoberfläche pro Tag) wird empfohlen. Höhere Dosen können erforderlich sein, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit zu gering ist. Nach 6-monatiger Behandlung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen mit SGA (Small for Gestational Age) Die empfohlene Dosierung beträgt in der Regel 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag (1 mg/m² Körperoberfläche pro Tag) bis zum Erreichen der Endgröße (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit weniger als +1 beträgt. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit

< 2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter > 14 Jahre (Mädchen) oder > 16 Jahre (Jungen) ist, was einem Schluss der epiphysären Wachstumsfugen entspricht.

Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten

Erwachsene Patienten mit Wachstumshormonmangel

Bei Fortführung einer Wachstumshormontherapie nach WHM-Manifestation in der Kindheit beträgt die empfohlene Dosis für die Wiederaufnahme 0,2 - 0,5 mg pro Tag. Nach Maßgabe des IGF-I- Spiegels sollte die Dosis den individuellen Bedürfnissen des Patienten entsprechend schrittweise erhöht oder verringert werden.

Bei WHM mit Erstmanifestation im Erwachsenenalter sollte die Behandlung mit einer niedrigen Dosis beginnen, 0,15 - 0,3 mg täglich. Die Dosis sollte entsprechend den individuellen Bedürfnissen des Patienten (Bestimmung der IGF-I-Konzentration) schrittweise erhöht werden.

In beiden Fällen sollte das Behandlungsziel eine IGF-I-Konzentration innerhalb von 2 SDS des für das jeweilige Lebensalter korrigierten Mittelwertes sein. Patienten mit normalen IGF-I-Konzentrationen zu Beginn der Behandlung sollten Wachstumshormon in einer solchen Dosis erhalten, dass der IGF-I- Spiegel im oberen Bereich des Normbereichs liegt und 2 SDS nicht übersteigt. Die klinische Wirkung und mögliche Nebenwirkungen können als Orientierung bei der Dosistitration einbezogen werden. Es ist anerkannt, dass es Patienten mit WHM gibt, deren IGF-I-Spiegel sich trotz eines guten klinischen Ansprechens nicht normalisiert und bei denen daher keine Dosissteigerung erforderlich ist. Die Erhaltungsdosis ist selten höher als 1,0 mg pro Tag. Frauen können höhere Dosen benötigen als Männer, wobei Männer mit der Zeit eine erhöhte IGF-I-Sensitivität zeigen. Daher besteht bei Frauen das Risiko einer Unterdosierung, besonders bei oraler Östrogenersatztherapie, bei Männern eher die Gefahr einer Überdosierung. Die geeignete Wachstumshormon-Dosis sollte deshalb alle 6 Monate kontrolliert werden. Da die normale physiologische Sezernierung von Wachstumshormon mit dem Alter abnimmt, kann die benötigte Dosis ggf. reduziert werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten über 60 Jahre sollte die Therapie mit einer Dosis von 0,1 - 0,2 mg pro Tag begonnen werden. Danach sollte die Dosis den individuellen Bedürfnissen des Patienten entsprechend langsam gesteigert werden. Die minimal effektive Dosis sollte appliziert werden. Die Erhaltungsdosis beträgt bei diesen Patienten nur selten mehr als 0,5 mg pro Tag.

Art der Anwendung

Die Injektion sollte subkutan erfolgen und die Injektionsstelle abgewechselt werden, um eine Lipoatrophie zu vermeiden.

Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn Anzeichen einer Tumoraktivität vorliegen. Intrakranielle Tumoren müssen inaktiv sein, und eine Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein, bevor eine Therapie mit Wachstumshormon begonnen wird. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn Anzeichen eines Tumorwachstums auftreten.

Somatropin darf bei Kindern mit geschlossenen Epiphysenfugen nicht zur Verbesserung der Körpergröße eingesetzt werden.

Patienten mit Komplikationen infolge einer akuten schweren Erkrankung nach operativen Eingriffen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, infolge von Polytrauma, akuter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Komplikationen dürfen nicht mit Somatropin behandelt werden (zu Patienten unter Substitutionstherapie siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene maximale Tagesdosis sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2). Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Hypoadrenalismus

Der Beginn einer Somatropin-Therapie kann zu einer Hemmung der 11βHSD-1 und zu verringerten Kortisol-Serumspiegeln führen. Bei mit Somatropin behandelten Patienten kann ein zuvor nicht diagnostizierter zentraler (sekundärer) Hypoadrenalismus aufgedeckt werden, der eine Glukokortikoid- Substitutionstherapie erfordern kann. Darüber hinaus kann bei Patienten, die aufgrund eines zuvor diagnostizierten Hypoadrenalismus bereits eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie erhalten, nach Beginn der Somatropin-Therapie eine Erhöhung der Erhaltungs- oder Stressdosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung unter oraler Östrogentherapie

Bei Frauen, die mit Somatropin behandelt werden und eine orale Therapie mit Östrogenen beginnen, muss möglicherweise die Dosis von Somatropin erhöht werden, um die IGF-1-Serumspiegel im normalen, altersgerechten Bereich zu halten. Wenn eine Frau dagegen unter der Therapie mit Somatropin die orale Östrogentherapie beendet, muss die Dosis von Somatropin möglicherweise reduziert werden, um einen Überschuss des Wachstumshormons und/oder Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Insulinsensitivität

Somatropin kann die Insulinsensitivität vermindern. Bei Patienten mit Diabetes mellitus muss die Insulindosis möglicherweise nach Beginn der Behandlung mit Somatropin angepasst werden.

Patienten mit Diabetes, Glukoseintoleranz oder zusätzliche Risikofaktoren für Diabetes sollten während der Behandlung mit Somatropin engmaschig überwacht werden.

Schilddrüsenfunktion

Wachstumshormon erhöht die Konversion von T4 in T3 außerhalb der Schilddrüse, was eine Verringerung von T4 und eine Erhöhung von T3 im Serum bewirken kann. Die peripheren Schilddrüsenhormonspiegel hingegen blieben innerhalb der Normbereiche für Gesunde. Bei Patienten mit subklinischer Hypothyreose kann sich theoretisch eine Hypothyreose entwickeln. Bei allen Patienten sollte daher die Schilddrüsenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit Hypopituitarismus unter Standard-Substitutionstherapie müssen die möglichen Auswirkungen der Wachstumshormontherapie auf die Schilddrüsenfunktion engmaschig überwacht werden.

Neoplasie

Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel infolge einer Tumorbehandlung sollte auf Anzeichen eines Tumor-Rezidivs geachtet werden. Bei Patienten, die eine Krebserkrankung in der Kindheit überlebt haben, wurde über ein erhöhtes Risiko einer zweiten Neoplasie berichtet, wenn sie nach der ersten Neoplasie mit Somatropin behandelt wurden. Bei diesen Zweittumoren handelte es sich am häufigsten um intrakranielle Tumoren, insbesondere Meningiome, bei Patienten, die aufgrund ihrer ersten Neoplasie am Kopf bestrahlt wurden.

Epiphyseolysis capitis femoris

Bei Patienten mit endokrinen Störungen, einschließlich Wachstumshormonmangels, kann eine Epiphysenlösung im Bereich des Hüftgelenks häufiger als in der Normalbevölkerung auftreten. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Somatropin ein Hinken einsetzt, sollten klinisch untersucht werden.

Benigne intrakranielle Hypertension

Beim Auftreten von schweren oder rezidivierenden Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems empfohlen. Wird ein Papillenödem erkannt, muss eine benigne intrakranielle Hypertension in Betracht gezogen und gegebenenfalls die Therapie mit Wachstumshormon unterbrochen werden. Im Moment gibt es nur unzureichende Erkenntnisse, um Empfehlungen bezüglich der Fortsetzung der Wachstumshormonbehandlung bei Patienten mit renormalisierter intrakranieller Hypertension auszusprechen. Bei Wiederaufnahme der Therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptome einer intrakraniellen Hypertension erfolgen.

Leukämie

Leukämie ist bei einer geringen Zahl von Patienten mit Wachstumshormonmangel, von denen einige mit Somatropin behandelt wurden, beobachtet worden. Es gibt jedoch keine Hinweise auf eine erhöhte Leukämie-Inzidenz bei mit Wachstumshormon behandelten Patienten, die keine prädisponierenden Faktoren aufweisen.

Antikörper

Ein geringer Prozentsatz der Patienten kann Antikörper gegen Omnitrope entwickeln. Omnitrope hat bisher bei rund 1 % der Patienten zur Bildung von Antikörpern geführt. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering, und sie wirken sich nicht auf die Wachstumsrate aus. Eine Testung auf Antikörper gegen Somatropin sollte bei allen Patienten durchgeführt werden, die ohne bekannten Grund mangelhaft auf die Therapie ansprechen.

Pankreatitis

Obwohl selten vorkommend, sollte eine Pankreatitis in Betracht gezogen werden, wenn Patienten, besonders Kinder, unter Somatropin-Behandlung Bauchschmerzen haben.

Skoliose

Skoliose tritt bekanntermaßen häufiger in manchen der mit Somatropin behandelten Patientengruppen auf. Zudem kann ein schnelles Wachstum bei allen Kindern zum Fortschreiten der Skoliose führen. Somatropin hat nachweislich nicht die Inzidenz oder den Schweregrad der Skoliose erhöht. Anzeichen einer Skoliose sollten während der Behandlung überwacht werden.

Akute schwere Krankheit

Die Wirkung von Somatropin auf die Genesung wurde in zwei placebo-kontrollierten Studien mit

522 schwer kranken erwachsenen Patienten mit Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, nach Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz untersucht. Die Sterblichkeit war in der Gruppe unter einer täglichen Dosierung von 5,3 bzw. 8 mg Somatropin höher als in der Placebogruppe, und zwar 42 % vs. 19 %. Aufgrund dieser Erkenntnis sollten solche Patienten nicht mit Somatropin behandelt werden. Da keine Erkenntnisse über die Sicherheit von Wachstumshormonsubstitution bei akut schwer kranken Patienten vorliegt, sollten unter diesen Umständen die Vorteile einer Weiterbehandlung gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Bei allen Patienten, bei welchen andere oder ähnliche akute schwere Erkrankungen auftreten, müssen die möglichen Vorteile einer Behandlung mit Somatropin gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Ältere Patienten

Die Erfahrung mit Patienten über 80 Jahren ist begrenzt. Ältere Patienten sind möglicherweise empfindlicher für die Wirkung von Omnitrope und daher auch anfälliger für Nebenwirkungen.

Prader-Willi-Syndrom

Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) sollte die Behandlung immer in Kombination mit einer kalorienreduzierten Diät erfolgen.

Bei Kindern mit PWS wurde unter einer Wachstumshormontherapie über das Auftreten von Todesfällen berichtet, wobei gleichzeitig einer oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen: ausgeprägte Adipositas (Verhältnis Körpergewicht/Körpergröße von über 200 %), respiratorische Störungen oder Schlafapnoen in der Anamnese und unerkannte Atemwegsinfektionen. Patienten mit PWS, die einen oder mehrere dieser Risikofaktoren aufweisen, sind möglicherweise mehr gefährdet.

Patienten mit PWS sollten vor Beginn einer Therapie mit Somatropin auf Anzeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege, Schlafapnoen oder Atemwegsinfektionen untersucht werden.

Wenn die Untersuchung auf Obstruktion der oberen Atemwege einen pathologischen Befund ergibt, sollte das Kind an einen Hals-Nasen-Ohren(HNO-)Facharzt überwiesen werden, damit die Erkrankung der Atemwege behandelt und geheilt wird, bevor die Wachstumshormontherapie eingeleitet wird.

Schlafapnoen müssen vor Beginn der Wachstumshormontherapie durch anerkannte Methoden wie Polysomnographie oder nächtliche Oxymetrie untersucht und im Verdachtsfall überwacht werden.

Falls ein Patient während der Therapie mit Somatropin Anzeichen für eine Obstruktion der oberen Atemwege entwickelt (einschließlich beginnenden oder zunehmenden Schnarchens), muss die Therapie unterbrochen und eine erneute Beurteilung der Obstruktion der oberen Atemwege durchgeführt werden.

Alle Patienten mit PWS müssen auf Schlafapnoeanfälle evaluiert und im Verdachtsfall überwacht werden.

Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Atemwegsinfektion überwacht werden, die so früh wie möglich diagnostiziert und aggressiv behandelt werden muss.

Bei allen Patienten mit PWS muss vor und unter der Wachstumshormontherapie eine effektive Gewichtskontrolle erfolgen.

Die Erfahrungen bei der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und von Patienten mit PWS sind begrenzt.

SGA (Small for Gestational Age – für das Gestationsalter bei der Geburt zu klein)

Bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen mit SGA sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, welche die Wachstumsstörung verursachen könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.

Bei SGA-Kindern/-Jugendlichen wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und -Blutzuckerwerte vor Beginn der Behandlung und danach jährlich zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z. B. Diabetes in der Familienanamnese, Adipositas, schwere Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glucosetoleranztest (oGTT) durchgeführt werden. Bei gesicherter Diagnose eines Diabetes mellitus sollte kein Wachstumshormon verabreicht werden.

Bei SGA-Kindern/-Jugendlichen wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Beginn der Behandlung und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, kann das Verhältnis IGF-I : IGFBP-3 bei Überlegungen zur Dosisanpassung berücksichtigt werden.

Die Erfahrungen bei SGA-Patienten mit einem Behandlungsbeginn nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsbeginn nicht empfohlen. Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell-Syndrom sind begrenzt.

Der Gewinn an Körperhöhe, der durch die Behandlung kleinwüchsiger SGA-Kinder/-Jugendlicher mit Wachstumshormon erzielt wurde, kann teilweise wieder verloren gehen, wenn die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergröße beendet wird.

Chronische Niereninsuffizienz

Bei chronischer Niereninsuffizienz sollte die Nierenfunktion unter 50 % der Norm liegen, bevor eine Therapie begonnen wird. Vor Beginn einer Behandlung sollte über 1 Jahr verfolgt werden, ob eine Wachstumsstörung vorliegt. Während dieser Zeit sollte die konservative Behandlung der Niereninsuffizienz (einschließlich Kontrolluntersuchungen auf Azidose, Hyperparathyreoidismus und des Ernährungsstatus) begonnen und während der Therapie fortgesetzt werden.

Nach erfolgter Nierentransplantation ist die Behandlung einzustellen.

Zum jetzigen Zeitpunkt liegen von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Omnitrope behandelt wurden, noch keine Daten über die Körperendgröße vor.

Omnitrope 5 mg/1,5 ml Injektionslösung enthält Benzylalkohol:

Dieses Arzneimittel enthält 9 mg Benzylalkohol pro ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen („Gasping-Syndrom“) verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt.

Weisen Sie die Eltern oder die Sorgeberechtigten an, dieses Arzneimittel bei Kleinkindern (Kindern unter 3 Jahren) ohne die Erlaubnis eines Arztes oder Apothekers nicht länger als eine Woche anzuwenden.

Informieren Sie Schwangere oder Patientinnen, die ein Kind stillen, darüber, dass sich große Mengen Benzylalkohol im Körper anreichern und Nebenwirkungen verursachen können (so genannte

„metabolische Azidose“).

Informieren Sie Patienten mit einer Leber- oder Nierenerkrankung darüber, dass sich große Mengen Benzylalkohol im Körper anreichern und Nebenwirkungen verursachen können (so genannte

„metabolische Azidose“).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden hemmt die wachstumsfördernde Wirkung von Omnitrope. Bei Patienten mit einem ACTH-Mangel sollte die Glukokortikoid-Substitutionstherapie sorgfältig angepasst werden, um eine hemmende Wirkung auf das Wachstum zu vermeiden.

Wachstumshormon verringert die Umwandlung von Kortison in Kortisol und kann einen zuvor nicht diagnostizierten, zentralen Hypoadrenalismus aufdecken oder eine niedrigdosierte Glukokortikoid- Substitutionstherapie ineffektiv machen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen unter oraler Östrogentherapie kann eine höhere Dosis des Wachstumshormons erforderlich sein, um das Behandlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse einer Wechselwirkungs-Studie bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel lassen darauf schließen, dass unter Somatropin die Plasma-Clearance von Substanzen, die bekanntlich durch Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden, beschleunigt sein kann. Die Clearance von Substanzen, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z. B. Sexualsteroide, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin), kann besonders beschleunigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln dieser Substanzen führen kann. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt.

Siehe auch Abschnitt 4.4 bezüglich Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen sowie Abschnitt 4.2 bezüglich oraler Östrogenersatztherapie.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Somatropin bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Somatropin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es wurden bisher keine klinischen Studien zur Anwendung Somatropin-haltiger Präparate bei stillenden Müttern durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch übergeht, jedoch ist die Resorption von intaktem Protein aus dem Gastrointestinaltrakt des Säuglings extrem unwahrscheinlich. Bei der Anwendung von Omnitrope bei stillenden Frauen ist daher Vorsicht geboten.

Fertilität

Es wurden bisher keine Fertilitätsstudien zu Omnitrope durchgeführt.

Omnitrope hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

1. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

   Charakteristisch bei Patienten mit Wachstumshormonmangel ist ein extrazelluläres Volumendefizit. Nach Beginn der Behandlung mit Somatropin wird dieses Defizit schnell korrigiert. Es zeigen sich sehr häufig Nebenwirkungen aufgrund einer Wasserretention, wie periphere Ödeme und Arthralgie; muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie und Parästhesie zeigen sich häufig.

   Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder bei Dosisreduzierung ab.

   Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der Patienten und steht möglicherweise im umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Patienten bei Einsetzen des Wachstumshormonmangels.

   Omnitrope führt bei rund 1 % der Patienten zur Bildung von Antikörpern. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering, und die Bildung von Antikörpern ist mit keinerlei klinischen Veränderungen assoziiert; siehe Abschnitt 4.4.

2. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

   In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit für jede der angegebenen Erkrankungen gemäß der folgenden Konvention dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten

   (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1

   Systemorgankl	Sehr	Häufig	Gelegentl	Selten	Sehr	Nicht
   asse	häufig	(≥ 1/100,	ich	(≥ 1/10	selten	bekannt
   	(≥ 1/10)	< 1/10)	(≥ 1/1 000	000,	(< 1/10 0	(Häufigkeit
   			,	< 1/1 00	00)	auf
   			< 1/100)	0)		Grundlage
   						der
   						verfügbaren
   						Daten nicht
   						abschätzbar
   						)
   Gutartige,			(Kinder)
   bösartige und			Leukämie
   nicht			†
   spezifizierte
   Neubildungen
   (einschl. Zysten
   und Polypen)
   EndokrineErkrankungen						Hypothyreose**
   Stoffwechsel-						(Erwachsene
   und						und Kinder)
   Ernährungsstöru
   ngen

   Systemorgankl asse	Sehr häufig (≥ 1/10)	Häufig(≥ 1/100,< 1/10)	Gelegentl ich(≥ 1/1 000,< 1/100)	Selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000)	Sehr selten(< 1/10 000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
   						Diabetesmellitus Typ II
   Erkrankungen des Nervensystems		(Erwachsene) Parästhesie* (Erwachsene) Karpaltunnelsy ndrom	(Kinder) Benigne intrakrani elle Hypertens ion (Kinder) Parästhesie*			(Erwachsene)Benigne intrakranielle Hypertension (Erwachsene und Kinder) Kopfschmerzen
   Erkrankungen der Haut und des Unterhautgeweb es			(Kinder) Ausschlag**, Pruritus**,Urtikaria**			(Erwachsene)Ausschlag**, Pruritus**, Urtikaria**
   Skelettmuskulat ur-, Bindegewebs- und Knochenerkrank ungen	(Erwachs ene) Arthralgi e*	(Erwachsene) Myalgie* (Erwachsene) Muskuloskelett ale Steifigkeit* (Kinder)Arthralgie*	(Kinder) Myalgie*			(Kinder) Muskuloskel ettale Steifigkeit*
   Erkrankungen der Geschlechtsorga ne und derBrustdrüse			(Erwachse ne und Kinder) Gynäkomastie
   Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort	(Erwachs ene) Periphere s Ödem*	(Kinder) Reaktion an der Injektionsstelle$	(Kinder) Peripheres Ödem*			(Erwachsene und Kinder) Gesichtsöde m* (Erwachsene)Reaktion an der Injektionsstelle$
   Untersuchungen						(Erwachsene und Kinder) Cortisol im Blutvermindert‡

   * Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder bei Dosisreduzierung ab. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der Patienten und steht möglicherweise im umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Patienten bei Einsetzen des Wachstumshormonmangels.

   ** Nach dem Inverkehrbringen identifizierte Nebenwirkungen

   $ Bei Kindern wurde über vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.

   ‡ Die klinische Bedeutung ist unklar.

   † Wurde bei Kindern mit Wachstumshormonmangel nach Behandlung mit Somatropin berichtet, jedoch scheint die Inzidenz ähnlich zu sein wie bei Kindern ohne Wachstumshormonmangel.

3. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Verringerter Cortisolspiegel im Serum

Es wurde berichtet, dass Somatropin den Cortisolspiegel im Serum verringert, möglicherweise durch Beeinflussung von Carrier-Proteinen oder Erhöhung der Clearance in der Leber. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist möglicherweise begrenzt. Dennoch sollte gegebenenfalls eine Kortikosteroid-Substitutionstherapie vor Therapiebeginn optimiert werden.

Prader-Willi-Syndrom

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Prader-Willi- Syndrom unter Somatropin-Behandlung beschrieben, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen werden.

Leukämie

Fälle von Leukämie (selten oder sehr selten) wurden bei Kindern mit Wachstumshormonmangel unter Somatropin-Therapie berichtet und in die Anwendungsbeobachtung aufgenommen. Es gibt jedoch keine Hinweise auf ein erhöhtes Leukämierisiko ohne prädisponierende Faktoren wie Bestrahlung des Gehirns oder Kopfes.

Epiphyseolysis capitis femoris und Morbus Perthes

Bei mit Wachstumshormonen behandelten Kindern wurde über Epiphyseolysis capitis femoris und Morbus Perthes berichtet. Eine Epiphyseolysis capitis femoris tritt häufiger bei endokrinen Störungen auf, während Morbus Perthes bei Kleinwuchs gehäuft vorkommt. Es ist jedoch unklar, ob diese beiden Erkrankungen während der Behandlung mit Somatropin häufiger auftreten. Bei Kindern mit Beschwerden oder Schmerzen an Hüfte oder Knie sollten diese Diagnosen in Betracht gezogen werden.

Sonstige Nebenwirkungen

Weitere Nebenwirkungen, wie eine mögliche Hyperglykämie infolge einer verminderten Insulinsensitivität, ein verminderter Spiegel des freien Thyroxins und eine benigne intrakranielle Hypertension, können als typische Wirkungen der Arzneimittelklasse von Somatropin betrachtet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome

Eine akute Überdosierung könnte anfänglich eine Hypoglykämie und im weiteren Verlauf eine Hyperglykämie bewirken.

Eine Langzeit-Überdosierung könnte die bekannten Symptome einer Wachstumshormonübersekretion hervorrufen.