Cotellic wird in Kombination mit Vemurafenib angewendet zur Behandlung bei erwach- senen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib soll von einem qualifizierten, in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen, Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor Behandlungsbeginn muss bei Patienten ein BRAF-V600-Mutation-positiver Tumor- status durch einen validierten Test nachge- wiesen worden sein (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Cotellic beträgt 60 mg (3 Tabletten zu je 20 mg) einmal täg- lich.

Cotellic wird in einem Zyklus von 28 Tagen eingenommen. Jede Dosis besteht aus drei Tabletten zu je 20 mg (60 mg) und muss an 21 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täg- lich eingenommen werden (Tag 1 bis Tag 21 – Behandlungsphase); gefolgt von einer

werden, um das Schema der einmal täg- lichen Einnahme beizubehalten.

Erbrechen

Bei Erbrechen nach Gabe von Cotellic darf der Patient an dem betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern sollte die Behandlung wie vorgeschrieben am nächsten Tag fortsetzen.

Allgemeine Dosisanpassungen

Die Entscheidung, ob die Dosis einer oder beider Behandlungen reduziert werden soll, sollte anhand der Beurteilung der indivi- duellen Sicherheit und Verträglichkeit für den Patienten durch den verordnenden Arzt erfolgen. Eine Dosisanpassung von Cotellic ist unabhängig von einer Dosisanpassung von Vemurafenib vorzunehmen.

Wird eine Dosis wegen Toxizität ausgelassen, sollte diese Dosis nicht nachgeholt werden. Ist die Dosis einmal reduziert worden, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht wie- der erhöht werden.

Tabelle 1 gibt allgemeine Hinweise zur Do- sisanpassung für Cotellic.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Blutungen

Grad 4 Ereignisse oder Hirnblutungen: Die Behandlung mit Cotellic sollte unterbro- chen werden. Die Behandlung mit Cotellic ist dauerhaft abzusetzen, wenn Blutungs- ereignisse auf Cotellic zurückzuführen sind.

Grad 3 Ereignisse: Die Behandlung mit Cotellic sollte während der Beurteilung des Blutungsereignisses unterbrochen werden, um einen möglichen Einfluss von Cotellic auf das Ereignis zu vermeiden. Es liegen keine Daten zur Auswirkung einer Dosisan- passung von Cotellic bei Blutungsereignis- sen vor. Die Wiederaufnahme der Behand- lung mit Cotellic sollte nach klinischem Er- messen erfolgen. Die Verabreichung von Vemurafenib kann während einer Unter- brechung der Behandlung mit Cotellic fort- geführt werden, sofern klinisch indiziert.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei linksventrikulärer Dysfunktion

Ein dauerhaftes Absetzen der Therapie mit Cotellic sollte in Betracht gezogen werden, wenn kardiale Symptome auf Cotellic zu- rückgeführt werden können und sich diese

nicht nach einer kurzzeitigen Unterbrechung verbessern.

Siehe Tabelle 2

Die Behandlung mit Vemurafenib kann fort- geführt werden, während die Behandlung mit Cotellic angepasst wird, sofern klinisch indiziert.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Rhabdomyolyse und erhöhter Kreatin- phosphokinase (CPK)

Rhabdomyolyse oder symptomatische CPK-Erhöhungen:

Die Behandlung mit Cotellic sollte unter- brochen werden. Wenn sich die Rhabdo- myolyse oder die symptomatischen CPK- Erhöhungen innerhalb von 4 Wochen nicht verbessern, muss die Behandlung mit Cotellic dauerhaft abgesetzt werden. Wenn sich der Schweregrad innerhalb von 4 Wo- chen um mindestens einen Grad verbessert hat, kann die Behandlung mit Cotellic, sofern klinisch indiziert, mit einer um 20 mg redu- zierten Dosis wieder aufgenommen werden. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Die Verabreichung von Vemurafe- nib kann fortgeführt werden, während die Behandlung mit Cotellic angepasst wird.

Asymptomatische CPK-Erhöhungen: Grad 4:

Die Behandlung mit Cotellic muss unter- brochen werden. Wenn sich die CPK-Er- höhungen innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlungsunterbrechung nicht auf Grad ≤ 3 verbessern, muss die Behand- lung mit Cotellic dauerhaft abgesetzt wer- den. Wenn sich die CPK-Erhöhungen in- nerhalb von 4 Wochen auf Grad ≤ 3 ver- bessern, sollte die Behandlung mit Cotellic, sofern klinisch indiziert, mit einer um 20 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Die Verabreichung von Vemurafenib kann fortgeführt werden, wäh- rend die Behandlung mit Cotellic angepasst wird.

Grad ≤ 3:

Wenn eine Rhabdomyolyse ausgeschlos- sen wurde, muss die Dosis von Cotellic nicht angepasst werden.

7-tägigen Pause (Tag 22 bis Tag 28 – Be- handlungspause). Jeder weitere Behand- lungszyklus mit Cotellic sollte nach Ende der 7-tägigen Behandlungspause begin- nen.

Informationen zur Dosierung von Vemurafe- nib, siehe die entsprechende Fachinforma- tion.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung mit Cotellic sollte fortge- führt werden, bis der Patient davon nicht mehr profitiert oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Tabelle 1 un- ten).

Vergessene Dosen

Eine vergessene Dosis kann bis zu 12 Stun- den vor der nächsten Dosis eingenommen

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Cotellic

*Die Intensität klinischer unerwünschter Ereignisse klassifiziert durch die Common Terminology Criteria for Ad- verse Events v4.0 (CTC-AE)

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Cotellic bei Patienten mit einer Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) seit Therapiebeginn

N/A = nicht zutreffend

Empfehlung zur Dosisanpassung für Cotellic bei gleichzeitiger Anwendung mit Vemurafenib

Abweichungen der Leberwerte

Bei Grad 1 und 2 Abweichungen der Leber- werte sollten die verschriebenen Dosierun- gen von Cotellic und Vemurafenib beibehal- ten werden.

Grad 3:

Die verschriebene Dosierung von Cotellic sollte beibehalten werden. Die Dosierung von Vemurafenib kann, insofern klinisch an- gemessen, reduziert werden. Die Fachinfor- mation zu Vemurafenib ist zu beachten.

Grad 4:

Die Behandlung mit Cotellic und Vemurafe- nib sollte unterbrochen werden. Bei Ver- besserung der Abweichungen der Leber- werte auf Grad ≤ 1 innerhalb von 4 Wochen sollte eine Wiederaufnahme der Behand- lung mit Cotellic mit einer um 20 mg redu- zierten Dosis und Vemurafenib zu einer kli- nisch angemessenen Dosis, gemäß Fach- information, erfolgen.

Die Behandlung mit Cotellic und Vemurafe- nib sollte abgesetzt werden, wenn die Ab- weichungen der Leberwerte innerhalb von 4 Wochen nicht auf Grad ≤ 1 zurückgehen oder nach anfänglicher Verbesserung erneut Abweichungen der Leberwerte von Grad 4 auftreten.

Lichtempfindlichkeit

Lichtempfindlichkeit von Grad ≤ 2 (tolerier- bar) sollte mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden.

Lichtempfindlichkeit von Grad 2 (nicht tole- rierbar) oder Grad ≥ 3: Die Behandlung mit

Cotellic und Vemurafenib sollte bis zu einem Rückgang auf Grad ≤ 1 unterbrochen wer- den. Die Behandlung kann ohne Änderung der Dosierung von Cotellic wieder aufge- nommen werden. Die Dosierung von Vemu- rafenib sollte entsprechend der klinischen Situation reduziert werden; für weitere Infor- mationen ist die entsprechende Fachinfor- mation zu beachten.

Ausschlag

Hautausschläge können sowohl bei Be- handlung mit Cotellic als auch bei Behand- lung mit Vemurafenib auftreten. Die Dosie- rung von Cotellic und/oder Vemurafenib kann entweder zeitweise unterbrochen und/ oder wie klinisch angezeigt verringert wer- den.

Zusätzlich gilt:

Hautausschlag von Grad ≤ 2 (tolerierbar) sollte mit unterstützenden Maßnahmen be- handelt werden. Die Dosierung von Cotellic kann ohne Anpassung fortgesetzt werden.

Akne-ähnlicher Hautausschlag von Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad ≥ 3: Für Cotellic sollten die allgemeinen Empfehlungen zur Dosisanpassung in Tabelle 1 befolgt wer- den. Die Dosierung von Vemurafenib kann fortgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Cotellic angepasst wird (sofern kli- nisch indiziert).

Nicht Akne-ähnlicher oder makulopapulö- ser Ausschlag von Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad ≥ 3: Die Dosierung von Cotellic kann ohne Änderungen fortgesetzt werden, sofern klinisch indiziert. Die Dosierung von Vemurafenib kann entweder zeitweise un- terbrochen und/oder reduziert werden; für weitere Informationen ist die entsprechen- de Fachinformation zu beachten.

QT-Verlängerung

Falls die QTc-Zeit während der Behandlung 500 ms übersteigt, ist bezüglich Dosisan- passungen von Vemurafenib die Fachin- formation von Vemurafenib zu beachten (Abschnitt 4.2). Eine Dosisanpassung von Cotellic ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Vemurafenib nicht erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nie- renfunktionsstörung ist basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur begrenzte Da- ten zu Cotellic bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor, daher kann eine Auswirkung nicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von Cotellic bei Patien- ten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstö- rung können, im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, erhöhte Plasma- konzentrationen von ungebundenem Cobi- metinib aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Unter Anwendung von Cotellic können Ab- weichungen der Leberwerte auftreten und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung jeg- lichen Grades ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-kaukasische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei nicht-kaukasischen Patienten ist nicht erwiesen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jah- ren ist nicht erwiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und

5.2 beschrieben, aber eine Dosierungs- empfehlung kann nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Cotellic ist zum Einnehmen. Die Tabletten müssen als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bevor mit der Anwendung von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib begonnen wird, muss bei den Patienten ein durch einen validierten Test bestätigter BRAF-V600- Mutation-positiver Tumorstatus vorliegen.

Cotellic in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten, deren Erkrankung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF- Inhibitor fortgeschritten ist.

Es gibt nur begrenzte Daten für die Kombi- nation von Cotellic und Vemurafenib bei Patienten, deren Erkrankung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF- Inhibitor fortgeschritten ist. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombi- nation bei diesen Patienten geringer ist (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb sollten in dieser mit einem BRAF-Inhibitor vorbehan- delten Population andere Behandlungs- optionen vor der Behandlung mit der Kom- bination in Betracht gezogen werden. Die Behandlungssequenz nach Progression unter einer Therapie mit einem BRAF-Inhi- bitor ist nicht etabliert.

Cotellic in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Begrenzte Daten zeigen, dass die Sicher- heit der Kombination von Cotellic und Ve- murafenib bei Patienten mit BRAF-V600- Mutation-positivem Melanom mit Hirnme- tastasen mit dem bekannten Sicherheits- profil von Cotellic in Kombination mit Vemu- rafenib übereinstimmen. Die Wirksamkeit der Kombination von Cotellic und Vemura- fenib wurde bei diesen Patienten nicht un- tersucht. Die intrakranielle Aktivität von Cotellic ist nicht bekannt (siehe Abschnit- te 5.1 und 5.2).

Blutungen

Blutungen, einschließlich schwerer Blu- tungsereignisse, können auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit zu- sätzlichen Risikofaktoren für Blutungen, wie Hirnmetastasen, und/oder bei Patien-

ten, bei denen gleichzeitig Arzneimittel an- gewandt werden, die das Blutungsrisiko erhöhen (einschließlich Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien). Für Dosisanpassung bei Blutungen, siehe Abschnitt 4.2.

Seröse Retinopathie

Bei Patienten, die mit MEK-Inhibitoren, ein- schließlich Cotellic, behandelt wurden, wur- den seröse Retinopathien (Flüssigkeitsan- sammlung unter den Netzhautschichten) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meis- ten Ereignisse wurden als Chorioretinopa- thie oder als Netzhautablösung berichtet.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Ereignisse mit seröser Retinopathie be- trug 1 Monat (Bereich: 0 bis 9 Monate). Die meisten in klinischen Studien beobachteten Ereignisse wurden durch Dosisreduktion oder Unterbrechung behoben oder auf Grad 1 (asymptomatisch) verbessert.

Patienten müssen bei jedem Besuch auf Symptome von neuen oder verschlechter- ten Sehstörungen untersucht werden. Wenn Symptome einer neuen oder verschlechter- ten Sehstörung festgestellt werden, wird eine augenärztliche Untersuchung empfoh- len. Wenn eine seröse Retinopathie dia- gnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Cotellic ausgesetzt werden, bis sich die vi- suellen Symptome auf Grad ≤ 1 verbessern. Einer serösen Retinopathie kann mit einer Unterbrechung der Behandlung, einer Do- sisreduktion oder mit dem Abbruch der Be- handlung entgegengewirkt werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Patienten, die Cotellic erhielten, wurde ein Absinken der LVEF ab Therapiebeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die media- ne Zeit bis zum ersten Auftreten von ent- sprechend unerwünschten Ereignissen be- trug 4 Monate (1 bis 13 Monate).

Die LVEF sollte vor Therapiebeginn bestimmt werden, um Ausgangswerte festzulegen; dann nach dem ersten Behandlungsmonat und mindestens alle 3 Monate oder wie kli- nisch indiziert bis zum Abbruch der Be- handlung. Einem Absinken der LVEF-Aus- gangswerte kann mit einer Unterbrechung der Behandlung, einer Dosisreduktion oder mit dem Abbruch der Behandlung entge- gengewirkt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei allen Patienten, die die Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Cotellic wieder aufnehmen, muss nach ca. 2, 4, 10 und 16 Wochen eine LVEF-Messung durchge- führt werden und danach wie klinisch indi- ziert.

Patienten mit LVEF-Ausgangswerten, die entweder unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) oder unter 50 % lagen, wurden nicht untersucht.

Abweichungen der Leberwerte

Abweichungen der Leberwerte können auf- treten, wenn Cotellic in Kombination mit Vemurafenib oder Vemurafenib als Mono- therapie angewendet wird. (Die entspre- chende Fachinformation ist zu beachten.)

Abweichungen der Leberwerte, insbeson- dere ein Anstieg der Alanin-Aminotransfe- rase (ALT), der Aspartat-Aminotransferase (AST) und der alkalischen Phosphatase (ALP), wurden bei Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib behandelt wurden, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Abweichungen der Leberwerte müssen durch Labortests der Leberwerte vor Be- ginn der Kombinationsbehandlung und wäh- rend der Behandlung monatlich oder, sofern klinisch indiziert, häufiger überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Grad 3 Abweichungen der Leberwerte ist mit einer Unterbrechung der Behandlung oder einer Dosisreduktion von Vemurafenib entgegenzuwirken. Abweichungen der Le- berwerte von Grad 4 ist mit einer Unter- brechung der Behandlung, Dosisreduktion oder mit dem Abbruch der Behandlung so- wohl von Cotellic als auch von Vemurafenib zu begegnen (siehe Abschnitt 4.2).

Rhabdomyolyse und CPK-Erhöhungen

Bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, wurde über Rhabdomyolyse be- richtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Diagnose einer Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit Cotellic unter- brochen und die CPK-Spiegel sowie andere Symptome bis zum Abklingen überwacht werden. Je nach Schweregrad der Rhab- domyolyse kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2)

CPK-Erhöhungen von Grad 3 und 4, ein- schließlich asymptomatisch erhöhter CPK gegenüber Therapiebeginn, traten auch bei Patienten auf, die in klinischen Studien mit Cotellic und Vemurafenib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von CPK-Erhöhungen von Grad 3 oder 4 betrug 16 Tage (Bereich: 11 Tage bis 10 Monate), die mediane Zeit bis zum vollständigen Abklingen betrug 16 Tage (zwischen 2 Tage und 15 Monate).

Vor Beginn der Behandlung sollten die Se- rum-CPK- und -Kreatinin-Spiegel bestimmt werden, um Ausgangswerte zu erhalten, und danach während der Behandlung mo- natlich bzw. wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Bei erhöhten CPK-Serumspiegeln ist zu prüfen, ob Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse oder andere Ursa- chen vorliegen. Abhängig vom Schweregrad der Symptome oder der CPK-Erhöhungen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe Ab- schnitt 4.2).

Diarrhö

Fälle von Grad ≥ 3 und schwerwiegender Diarrhö wurden bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, berichtet. Diar- rhö sollte mit Antidiarrhoika und unterstüt- zenden Maßnahmen behandelt werden. Bei Diarrhö Grad ≥ 3, die trotz unterstüt- zenden Maßnahmen auftritt, sollte die Be- handlung mit Cotellic und Vemurafenib un- terbrochen werden, bis eine Verbesserung auf Grad ≤ 1 vorliegt. Wenn eine Diarrhö Grad ≥ 3 wieder auftritt, sollte die Dosis von

Cotellic und Vemurafenib reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimittelwechselwirkungen: CYP3A- Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren während der Behand- lung mit Cotellic sollte vermieden werden. Vorsicht ist geboten, wenn moderate CYP3A-Inhibitoren zusammen mit Cotellic angewendet werden. Wenn eine gleichzei- tige Gabe von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren unvermeidlich ist, sollten die Patienten sorgfältig auf Neben-/Wech- selwirkungen hin überwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, Dosisanpassungen vorgenommen werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

QT-Verlängerung

Falls die QTc-Zeit während der Behandlung 500 ms übersteigt, sind die Abschnitte 4.2 und 4.4 der Fachinformation von Vemurafe- nib zu beachten.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patien- ten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Cobimetinib

CYP3A-Inhibitoren

Cobimetinib wird durch CYP3A metabolisiert und die AUC von Cobimetinib erhöhte sich bei gesunden Probanden in der Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Itraconazol) ungefähr um das 7-Fache. Das Ausmaß der Wechselwirkung kann bei Patienten mög- licherweise geringer sein.

Starke CYP3A-Inhibitoren (siehe Ab- schnitt 4.4)

Während der Behandlung mit Cobimetinib sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren vermieden werden. Starke CYP3A-Inhibitoren umfas- sen, aber sind nicht auf diese beschränkt: Ritonavir, Cobicistat, Telaprevir, Lopinavir, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Te- lithromycin, Posaconazol, Nefazodon und Grapefruitsaft. Wenn eine gleichzeitige Ga- be von starken CYP3A-Inhibitoren unver- meidlich ist, sollten die Patienten sorgfältig auf Neben-/Wechselwirkungen hin über- wacht werden. Bei einer kurzzeitigen An- wendung (7 Tage oder weniger) von starken CYP3A-Inhibitoren sollte eine Unterbre- chung der Therapie mit Cobimetinib wäh- rend der Behandlung mit dem Inhibitor in Betracht gezogen werden.

Moderate CYP3A-Inhibitoren (siehe Ab- schnitt 4.4)

Vorsicht ist geboten, wenn Cobimetinib zusammen mit moderaten CYP3A-Inhibi-

toren angewendet wird. Moderate CYP3A- Inhibitoren umfassen, aber sind nicht auf diese beschränkt: Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Miconazol, Diltiazem, Verapa- mil, Delavirdin, Amprenavir, Fosamprena- vir und Imatinib. Wenn Cobimetinib gleich- zeitig mit moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird, sollten die Patienten sorgfältig auf Neben-/Wechselwirkungen hin überwacht werden.

Schwache CYP3A-Inhibitoren

Cobimetinib kann zusammen mit schwa- chen CYP3A-Inhibitoren ohne Dosisan- passung angewendet werden.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Cobimetinib und einem starken CYP3A-Induktor wurde in klinischen Studien nicht untersucht, eine Verringerung der Exposition von Cobimetinib ist jedoch wahrscheinlich. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von mäßigen und starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbama- zepin, Rifampicin, Phenytoin und Johannis- kraut) vermieden werden. Alternative Wirk- stoffe mit minimaler oder ohne CYP3A-In- duktion sollten in Betracht gezogen werden. Da die Konzentrationen von Cobimetinib bei gleichzeitiger Verabreichung von mäßigen bis starken CYP3A-Induktoren vermutlich signifikant reduziert werden, kann die Wirk- samkeit beim Patienten beeinträchtigt wer- den.

P-Glykoprotein-Inhibitoren

Cobimetinib ist ein Substrat des P Glyko- proteins (P-gp). Die gleichzeitige Verabrei- chung von P-gp-Inhibitoren, wie Cyclosporin und Verapamil, kann die Plasmakonzen- tration von Cobimetinib potenziell erhöhen.

Wirkungen von Cobimetinib auf andere Arz- neimittel

CYP3A- und CYP2D6-Substrate

Eine klinische Studie zu Arzneimittelwech- selwirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatien- ten zeigte, dass sich die Plasmakonzentra- tionen von Midazolam (einem sensiblen CYP3A-Substrat) und Dextromethorphan (einem sensiblen CYP2D6-Substrat) in der Gegenwart von Cobimetinib nicht verän- derten.

CYP1A2-Substrate

In vitro ist Cobimetinib ein potenzieller In- duktor von CYP1A2 und kann daher die Exposition von Substraten dieses Enzyms,

z. B. Theophyllin, verringern. Es wurden kei- ne klinischen Arzneimittelwechselwirkungs- studien durchgeführt, um die klinische Re- levanz dieser Erkenntnis zu bewerten.

BCRP-Substrate

In vitro ist Cobimetinib ein mäßiger Inhibitor des BCRPs (Breast Cancer Resistance Protein). Es wurden keine klinischen Arz- neimittelwechselwirkungsstudien durchge- führt, um diesen Befund zu überprüfen, und eine klinisch relevante Inhibition des intesti- nalen BCRPs kann nicht ausgeschlossen werden.

Weitere antineoplastische Wirkstoffe

Vemurafenib

Es liegen bei Patienten mit nicht resezier- barem oder metastasiertem Melanom keine Hinweise über klinisch bedeutsame Arznei- mittelwechselwirkungen zwischen Cobime- tinib und Vemurafenib vor und daher wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Wirkungen von Cobimetinib auf Arzneimittel- Transportsysteme

In-vitro-Studien zeigen, dass Cobimetinib zwar kein Substrat der Leber-Aufnahme- Transporter OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 ist, es diese Transporter jedoch leicht hemmt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde wurde bisher nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- geführt.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter sollten ange- wiesen werden, während der Behandlung und mindestens drei Monate nach Behand- lungsende mit Cotellic zwei wirksame Me- thoden der Empfängnisverhütung anzu- wenden, wie z. B. ein Kondom oder eine andere Barrieremethode (mit Spermiziden, wenn verfügbar).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cotellic bei Schwangeren vor. Tierstudien haben Embryoletalität und Missbildungen des Fötus an den großen Gefäßen und am Schädel gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Cotellic sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, die Anwendung ist nach gründlicher Abwägung des Nutzens für die Mutter und der Risiken für den Fötus eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cobimetinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht aus- geschlossen werden. Unter Berücksichti- gung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss die Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen oder die Be- handlung mit Cotellic abzubrechen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Cobimetinib beim Menschen vor. Es wurden keine tierexperi- mentellen Studien zur Bewertung des Ein- flusses von Cobimetinib auf die Fertilität durchgeführt, aber es wurden unerwünsch- te Wirkungen an Geschlechtsorganen be- obachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die klini- sche Bedeutung dieser Befunde ist unbe- kannt.

Cotellic hat geringen Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be-

dienen von Maschinen. Bei einigen Patien- ten, die im Rahmen klinischer Studien mit Cotellic behandelt wurden, wurden Seh- störungen berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Ma- schinen zu bedienen, wenn Sehstörungen oder andere unerwünschte Wirkungen auf- treten, die ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib wurde in der Studie GO28141 bei 247 Patienten mit fortgeschrittenem mu- tiertem BRAF-V600-Melanom untersucht. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Ereignissen von Grad

≥ 3 lag bei 0,6 Monaten im Cotellic plus Vemurafenib-Arm vs. 0,8 Monaten im Pla- cebo plus Vemurafenib-Arm.

Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib wurde auch in der Studie NO25395 bei 129 Patienten mit fortge- schrittenem mutiertem BRAF-V600-Mela- nom untersucht. Das Sicherheitsprofil der

Studie NO25395 stimmte mit dem Sicher- heitsprofil der Studie GO28141 überein.

In der Studie GO28141 waren die häufigs- ten Nebenwirkungen (> 20 %), die mit einer höheren Häufigkeit im Cotellic plus Vemu- rafenib-Arm beobachtet wurden, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Fieber, Lichtempfind- lichkeitsreaktion, erhöhte Alanin-Amino- transferase, erhöhte Aspartat-Aminotrans- ferase, erhöhte Creatinphosphokinase im Blutspiegel und Erbrechen. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 20 %), die mit einer höheren Häufigkeit im Placebo plus Vemu- rafenib-Arm beobachtet wurden, waren Ar- thralgie, Alopezie und Hyperkeratose. Mü- digkeit wurde in beiden Armen mit einer ähnlichen Häufigkeit beobachtet.

Für die vollständige Beschreibung aller Ne- benwirkungen, die mit einer Behandlung mit Vemurafenib im Zusammenhang stehen, ist die Fachinformation von Vemurafenib zu beachten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

Die Nebenwirkungen basieren auf den Er- gebnissen einer multizentrischen, randomi- sierten, doppelblinden, placebokontrollier- ten Phase-III-Studie (GO28141), in der die

Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib im Vergleich zu Vemurafenib als Monotherapie bei zuvor unbehandelten BRAF-V600-Mutation-posi- tiven Patienten mit nicht resezierbarem, lo- kal fortgeschrittenem (Stadium IIIc) oder metastasiertem Melanom (Stadium IV) be- wertet wurden.

Die Nebenwirkungshäufigkeiten basieren auf der Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten, die mit Cobimetinib plus Vemurafenib mit einer medianen Nachbeob- achtungszeit von 11,2 Monaten behandelt wurden (Stichtag: 19. September 2014).

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Melanom berichtet wurden, sind nachfol- gend gemäß MedDRA nach Systemorgan- klasse, Häufigkeit und Schweregrad auf- gelistet. Die folgende Konvention wurde zur Klassifizierung der Häufigkeit angewendet: Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000)

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen auf- gelistet, von denen angenommen wird, dass sie mit der Anwendung von Cotellic im Zu- sammenhang stehen. Innerhalb jeder Häu-

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die in der Studie GO28141 mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib behandelt wurden^

^ Stichtag: 19. September 2014

* Siehe Abschnitt Blutungen im Teil „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

** Siehe Abschnitt Kutane Plattenepithelkarzinome, Keratoakanthome und Hyperkeratose im Teil „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

*** Siehe Absatz zu Rhabdomyolyse im Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

a Einschließlich der Ereignisse mit Chorioretinopathie und Netzhautablösung, die indikativ für eine seröse Retinopathie sind (siehe Abschnitt 4.4)

b Gesamtwert enthält Meldungen von Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Sonnenbrand, Solardermatitis, aktinischer Elastose

c Nebenwirkungen, die in einer Cobimetinib-Monotherapiestudie (ML29733; US-Studie) festgestellt wurden. Diese Nebenwirkungen wurden jedoch auch für die Kom- bination aus Cobimetinib und Vemurafenib in klinischen Studien bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom berichtet.

figkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufge- listet und wurden unter Anwendung der NCI-CTCAE v 4.0 (Common Toxicity Criteria) zur Bewertung der Toxizität in der Studie GO28141 berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Blutungen

Blutungen wurden im Cotellic plus Vemura- fenib-Arm häufiger berichtet als im Placebo plus Vemurafenib-Arm (alle Arten und Schweregrade: 13 % vs. 7 %). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 6,1 Monate im Cotellic plus Vermurafenib- Arm.

Die meisten Ereignisse waren von Grad 1 oder 2 und nicht schwerwiegend. Die meis- ten Ereignisse klangen ohne Anpassung der Cotellic Dosis ab. Nach der Markteinführung wurde über schwere Blutungsereignisse, einschließlich intrakranieller und gastrointes- tinaler Blutungen, berichtet. Das Blutungs- risiko kann bei gleichzeitiger Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien erhöht sein. Bei Auftreten einer Blutung soll die Behandlung nach kli- nischer Indikation erfolgen (siehe Abschnit- te 4.2 und 4.4).

Rhabdomyolyse

Nach der Markteinführung wurde über Rhab- domyolyse berichtet. Bei Anzeichen oder Symptomen einer Rhabdomyolyse ist nach entsprechender klinischer Beurteilung, so- fern indiziert, eine Behandlung sowie in Ab- hängigkeit des Schweregrads der Neben- wirkung eine Anpassung der Cotellic Dosis oder das Absetzen dieser Therapie erforder- lich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Lichtempfindlichkeit

Lichtempfindlichkeit wurde im Cotellic plus Vemurafenib-Arm häufiger beobachtet als im Placebo plus Vemurafenib-Arm (47 % vs. 35 %). Die meisten Ereignisse waren von Grad 1 oder 2, mit Ereignissen von Grad

≥ 3 bei 4 % der Patienten im Cotellic plus Vemurafenib-Arm vs. 0 % im Placebo plus Vemurafenib-Arm.

Es gab keine ersichtliche Tendenz hinsicht- lich der Zeit bis zum Auftreten von uner- wünschten Ereignissen von Grad ≥ 3. Er- eignisse mit Lichtempfindlichkeit von Grad

≥ 3 wurden im Cotellic plus Vemurafenib-

murafenib-Arm seltener berichtet als im Placebo plus Vemurafenib-Arm (alle Grade: 11 % vs. 30 %).

Seröse Retinopathie

Bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, sind Fälle von seröser Retinopathie berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die über neue oder sich ver- schlechternde Sehstörungen berichten, wird eine augenärztliche Untersuchung empfoh- len. Einer serösen Retinopathie kann mit Unterbrechung der Behandlung, Dosisre- duktion oder mit dem Abbruch der Behand- lung begegnet werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Patienten, die Cotellic erhielten, wurde eine Abnahme der LVEF im Vergleich zum Ausgangswert berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung bestimmt werden, um den Ausgangswert festzulegen. Die nächste Messung sollte nach dem ersten Behandlungsmonat stattfinden, und danach mindestens alle 3 Monate oder wenn klinisch indiziert bis zum Abbruch der Behandlung. Einer Abnahme der LVEF im Vergleich zum Ausgangswert kann mit Un- terbrechung der Behandlung, Dosisreduk- tion oder Beendigung der Behandlung be- gegnet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Abweichungen der Laborwerte

Abweichungen der Leberwerte

Bei Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib behandelt wurden, wurden Abweichungen der Leberwerte, insbeson- dere von ALT, AST und ALP, beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen der Leberwerte sollten vor Beginn der Kombinationsbehandlung und während der Behandlung monatlich oder, falls klinisch indiziert, häufiger durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhte Creatinphosphokinase im Blut- spiegel

Asymptomatisch erhöhte CPK-Spiegel im Blut wurden mit einer höheren Häufigkeit im Cotellic plus Vemurafenib-Arm vs. Placebo plus Vemurafenib-Arm in der Studie GO28141 beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). In jedem Behandlungsarm der Studie wurde bei gleichzeitig erhöhten CPK-Blutspiegeln ein Ereignis von Rhabdomyolyse beobachtet.

Tabelle 4 stellt die Häufigkeit der gemesse- nen Abweichungen der Leberwerte und er- höhte Creatinphosphokinase jeweils für alle Grade und Grad 3 – 4 dar.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In der Phase-III-Studie von Cotellic in Kom- bination mit Vemurafenib bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (n = 247) waren 183 Patienten (74 %) < 65 Jahre, 44 Patienten (18 %)

65 – 74 Jahre, 16 Patienten (6 %) 75 – 84 Jah- re alt und 4 Patienten (2 %) im Alter von

≥ 85 Jahren. Der Anteil an Patienten, die unerwünschte Ereignisse hatten, war gleich bei den Patienten im Alter von < 65 Jahren und solchen im Alter von ≥ 65 Jahren. Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre war es wahrscheinlicher, dass schwerwiegende un- erwünschte Ereignisse auftraten und erlebte unerwünschte Ereignisse zur Beendigung der Behandlung mit Cobimetinib führten, als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen ist nicht vollständig erwiesen. Die Sicherheit von Cotellic wurde in einer multizentrischen, offenen Dosis-Eskalati- onsstudie an 55 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit soliden Tumo- ren untersucht. Das Sicherheitsprofil von Cotellic bei diesen Patienten entsprach dem der erwachsenen Patientengruppe (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Auf Basis der Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse wird bei leichter bis mäßiger Nierenfunkti- onsstörung keine Dosisanpassung emp- fohlen. Es liegen wenige Daten über Cotellic bei Patienten mit schwerer Nierenfunktions- störung vor. Cotellic sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vor- sicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (sie- he Abschnitt 5.2).

Arm mit primären topischen Arzneimitteln in Verbindung mit Dosisunterbrechungen sowohl von Cobimetinib als auch von Ve- murafenib behandelt (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Cotellic als Monotherapie wurden keine Hinweise auf Lichtempfindlichkeit beob- achtet.

Kutane Plattenepithelkarzinome, Keratoakanthome und Hyperkeratose

Kutane Plattenepithelkarzinome wurden sel- tener im Cotellic plus Vemurafenib-Arm als im Placebo plus Vemurafenib-Arm berichtet (alle Grade: 3 % vs. 13 %). Keratoakanthome wurden seltener im Cotellic plus Vemurafe- nib-Arm als im Placebo plus Vemurafe- nib-Arm berichtet (alle Grade: 2 % vs. 9 %). Hyperkeratose wurde im Cotellic plus Ve-

Tabelle 4: Leberfunktionswerte und andere Laborwerte, die in der Phase-III-Studie GO28141 beobachtet wurden

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierli- che Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Aus klinischen Studien liegen keine Erfah- rungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Im Falle einer vermuteten Überdosierung soll Cobimetinib vorerst nicht eingenommen und eine unterstützende Behandlung einge- leitet werden. Es gibt kein spezifisches Ge- genmittel bei einer Überdosierung mit Cobi- metinib.