Behandlung von Estrogenmangelsympto- men bei postmenopausalen Frauen, bei denen die Menopause mehr als ein Jahr zurückliegt.

Bei allen Frauen sollte einer Entscheidung, Shyla zu verschreiben, eine Bewertung der Gesamtrisiken der individuellen Patientin zugrunde gelegt werden. Insbesondere bei Frauen über 60 Jahren sollte auch das Schlaganfallrisiko berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Dosierung

Die Dosierung beträgt eine Tablette täglich. Die Tabletten sollten mit etwas Wasser oder einem anderen Getränk jeden Tag mög- lichst zur gleichen Uhrzeit eingenommen werden.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmeno- pausaler Symptome ist die niedrigste wirk- same Dosis für die kürzestmögliche Thera- piedauer (siehe auch Abschnitt 4.4) anzu- wenden.

Eine separate Gestagen-Gabe sollte zusätz- lich zur Behandlung mit Shyla nicht erfolgen.

Beginn der Behandlung mit Shyla Frauen, bei denen die Menopause auf na- türliche Weise einsetzt, sollten die Behand- lung mit Shyla frühestens 12 Monate nach ihrer letzten natürlichen Monatsblutung be- ginnen. Im Falle einer operativ bedingten Menopause kann die Behandlung mit Shyla sofort begonnen werden. Bei Frauen, die mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-) Analoga behandelt werden, zum Beispiel bei Endometriose, kann mit der Behand- lung mit Shyla sofort begonnen werden.

November 2020

Jede irreguläre/unerwartete Vaginalblu- tung, egal ob unter einer HRT-Behandlung oder nicht, sollte vor Beginn der Behand- lung mit Shyla medizinisch abgeklärt wer- den, um eine Malignität auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechsel ausgehend von einem sequen- ziellen oder kombiniert-kontinuierlichen HRT-Präparat

Bei einem Wechsel ausgehend von einem sequenziellen HRT-Präparat sollte die Be-

handlung mit Shyla am Tag nach dem Be- enden der vorherigen Behandlung begon- nen werden. Bei einem Wechsel ausgehend von einem kombiniert-kontinuierlichen HRT- Präparat kann die Behandlung zu einem be- liebigen Zeitpunkt begonnen werden.

Vergessen einer Dosis

Eine vergessene Dosis sollte, nachdem dies bemerkt wurde, schnellstmöglich ein- genommen werden, es sei denn, die Ein- nahme ist bereits mehr als 12 Stunden überfällig. In letzterem Fall sollte die ver- gessene Dosis nicht nachgeholt werden und die nächste Dosis sollte zur normal vorgesehenen Zeit eingenommen werden. Das Vergessen einer Dosis kann die Wahr- scheinlichkeit für eine Durchbruch- oder Schmierblutung erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Gebrauch von Shyla bei Kindern und Jugendlichen.

Ältere Patientinnen

Eine Dosisanpassung für ältere Menschen ist nicht erforderlich.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

• Schwangerschaft und Stillzeit

• Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht – Shyla erhöhte das Risiko des Wiederauf- tretens der Brustkrebserkrankung in einer placebokontrollierten Studie

• Bestehender estrogenabhängiger malig- ner Tumor bzw. ein entsprechender Ver- dacht (v. a. Endometriumkarzinom)

• Nicht abgeklärte Blutung im Genitalbe- reich

• Unbehandelte Endometriumhyperplasie

• Frühere oder bestehende venöse throm- boembolische Erkrankungen (v. a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

• Bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Anti- thrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• Jegliche bestehende oder zurückliegen- de arterielle thromboembolische Erkran- kung (v. a. Angina pectoris, Myokardin- farkt, Schlaganfall, transitorische ischä- mische Attacke)

• Akute Lebererkrankung oder zurücklie- gende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben

• Porphyrie

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile

Eine Therapie mit Shyla sollte nur zur Be- handlung solcher postmenopausaler Be- schwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall min- destens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Shyla sollte nur so lange angewendet werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Bei jeder Frau sollten das Schlaganfallrisiko und das Brustkrebsrisiko und bei Frauen

mit intaktem Uterus auch das Risiko für Endometriumkrebs sorgfältig unter Berück- sichtigung der individuellen Risikofaktoren beurteilt werden (siehe auch weiter unten und Abschnitt 4.8). Hierbei sollten Häufigkeit und Charakteristika beider Krebserkran- kungen und eines Schlaganfalls im Hinblick auf das Ansprechen auf die Therapie, Morbi- dität und Mortalität berücksichtigt werden.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewer- tung der Risiken einer HRT oder der Be- handlung mit Tibolon bei vorzeitiger Meno- pause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrollunter- suchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT oder der Behandlung mit Tibolon ist eine vollständige Eigen- und Familienanam- nese der Patientin zu erheben. Die körper- liche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anam- nesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren.

Während der Behandlung werden regel- mäßige Kontrolluntersuchungen empfoh- len, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau rich- ten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe

„Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersu- chungen, einschließlich geeigneter bildge- bender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Not- wendigkeiten der einzelnen Frau durchzu- führen.

Situationen, die eine Überwachung erfor- dern

Die Patientinnen sollten engmaschig über- wacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegen- den Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der Behandlung mit Shyla auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endome- triose

• Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten eines Mamma- karzinoms bei Verwandten 1. Grades

• Hypertonie

• Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteili- gung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieab- bruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontra- indikation sowie in den folgenden Situatio- nen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

• Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie und -karzinom Die vorliegenden Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien sind widersprüchlich. Beobachtungsstudien zeigen jedoch über- einstimmend, dass Frauen, denen Shyla in der klinischen Praxis verschrieben wird, ein erhöhtes Risiko für die Diagnose eines En- dometriumkarzinoms haben (siehe auch Abschnitt 4.8). In diesen Studien stieg das Risiko mit zunehmender Behandlungsdau- er an. Mit transvaginalem Ultraschall wurde eine Zunahme der Endometriumdicke unter Tibolon gemessen.

Durchbruch- und Schmierblutungen kön- nen während der ersten Monate der Be- handlung auftreten (siehe Abschnitt 5.1). Den Patientinnen sollte geraten werden, sich mit jeder Durchbruch- oder Schmier- blutung, die nach 6-monatiger Behandlung noch anhält oder erstmalig auftritt oder nach Therapieende anhält, an ihren Arzt zu wenden. Bei der Patientin sollte dann eine gynäkologische Untersuchung durchge- führt werden, die wahrscheinlich eine Biop- sie des Endometriums mit einschließt, um eine Malignität des Endometriums auszu- schließen.

Brustkrebs

Eine Metaanalyse von epidemiologischen Studien, einschließlich der Million Women Study (MWS), zeigte ein erheblich erhöhtes Brustkrebsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung der 2,5-mg-Dosis. Das Risiko zeigte sich innerhalb von 3 Jahren der Anwendung und nahm mit der Dauer der Einnahme zu, siehe Abschnitt 4.8. Nach Absetzen der Behandlung nimmt das zusätzliche Risiko im Laufe der Zeit ab, und die Zeit, die für die Rückkehr zum Aus- gangsrisiko notwendig ist, hängt von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT ab. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das erhöhte Risi- ko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Für Tibolon liegen keine Daten hinsichtlich der Persistenz des erhöhten Risikos nach dem Absetzen vor, aber ein ähnliches Mus- ter kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gesta- genen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer gro- ßen Meta-Analyse lassen auf ein leicht er- höhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarznei- mittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-

Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt. Einige weitere Studien, ein- schließlich der Women’s-Health-Initiative- (WHI-)Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwen- dung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig niedriger ist (siehe Ab- schnitt 4.8).

Die Million-Women-Studie ergab, dass das relative Ovarialkarzinom-Risiko unter Einnah- me von Tibolon vergleichbar mit dem ande- rer Hormonsubstitutionstherapeutika war.

Venöse Thromboembolie

Eine HRT mit Estrogenen oder Estrogen- Gestagen-Kombinationen ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, d. h. für tiefe Venenthrombosen oder Lungen- embolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8). In einer epi- demiologischen Studie auf der Basis einer britischen Datenbank war das VTE-Risiko unter Tibolon niedriger als bei konventio- nellen Präparaten zur HRT, wobei jedoch nur ein kleiner Anteil der Frauen Tibolon anwendete und im Vergleich zur Nichtan- wendung ein geringfügig höheres Risiko nicht ausgeschlossen werden kann.

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT oder die Einnahme von Tibolon kann dieses Risiko erhöhen. Eine HRT ist daher bei die- sen Patientinnen kontraindiziert (siehe Ab- schnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risiko- faktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, er- hebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemi- scher Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vor- beugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation berück- sichtigt werden. Bei längerer Immobilisie- rung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT oder die Einnahme von Tibolon wenn möglich 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen wer- den, wenn die Frau wieder vollständig mo- bilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Er- wägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie füh- ren). Wird ein thrombophiler Defekt festge- stellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festge- stellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti- thrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C- Mangel oder eine Kombination von Defek- ten), so ist eine HRT oder die Einnahme von Tibolon kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung einer HRT oder Tibolon das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig ab- gewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der Be- handlung entwickeln, muss das Arzneimit- tel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufneh- men müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötz- licher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unab- hängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht. Eine epi- demiologische Studie auf Basis der GPRD- Datenbank (General Practice Research Database) ergab keinen Beleg für einen Schutz vor Myokardinfarkt bei postmeno- pausalen Frauen unter Einnahme von Tibolon.

Ischämischer Schlaganfall

Tibolon erhöht das Risiko für einen ischä- mischen Schlaganfall vom ersten Behand- lungsjahr an (siehe Abschnitt 4.8). Das Grundrisiko für einen Schlaganfall ist stark altersabhängig, sodass die Auswirkung von Tibolon im höheren Alter größer ist.

Sonstige Erkrankungszustände

Patienten mit der seltenen hereditären Galac- tose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu- cose-Galactose-Malabsorption sollten Shyla nicht einnehmen.

Shyla ist nicht zur Empfängnisverhütung bestimmt.

Die Behandlung mit Shyla führt zu einer deutlichen, dosisabhängigen Abnahme der HDL-Cholesterol-Spiegel (zwischen – 16,7 % mit 1,25 mg und – 21,8 % mit 2,5 mg nach 2 Jahren). Die Gesamt-Triglyzerid- und Lipoprotein(a)-Spiegel nehmen ebenfalls ab. Die Abnahme der Gesamt-Cholesterol- und VLDL-Cholesterol-Spiegel ist nicht do- sisabhängig. Der LDL-Cholesterol-Spiegel bleibt unverändert. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch nicht bekannt.

Estrogene können eine Flüssigkeitsreten- tion bewirken, daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörun- gen sorgfältig beobachtet werden.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzerid- ämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engma- schig überwacht werden, da bei dieser Er- krankung im Zusammenhang mit einer Estrogen-Therapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Triglyzerid-Spiegel mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Die Behandlung mit Shyla führt zu einer sehr geringen Abnahme von Thyroxin-bindendem Globulin (TBG) und Gesamt-T4. Der Serum- spiegel von Gesamt-T3 bleibt unverändert. Shyla senkt den Serumspiegel von Sexual- hormon-bindendem Globulin (SHBG), wohin- gegen die Serumspiegel von Cortisol-binden-

dem Globulin (CBG) und frei zirkulierendem Cortisol unbeeinflusst bleiben.

Unter einer HRT verbessern sich die kogni- tiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrschein- liche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre sind.

Die Anwendung des Arzneimittels Shyla kann bei Dopingkontrollen zu positiven Er- gebnissen führen.

Shyla kann zur Erhöhung der fibrinolyti- schen Aktivität im Blut und damit zu einer Verstärkung der Wirkung von Antikoagu- lanzien führen. Diese Wirkung wurde an Warfarin gezeigt. Daher ist bei gleichzeiti- ger Anwendung von Shyla und Antikoagu- lanzien Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Behandlung mit Shyla begonnen oder beendet wird. Falls nötig, sollte die Warfarindosis angepasst werden.

Es gibt nur begrenzte Informationen hin- sichtlich der pharmakokinetischen Interak- tionen mit Tibolon. Eine in-vivo-Studie zeigte, dass die gleichzeitige Behandlung mit Tibolon die Pharmakokinetik des Cyto- chrom-P450-3A4-Substrates Midazolam in mäßigem Ausmaß beeinträchtigt. Vor diesem Hintergrund können Arzneimittelwechsel- wirkungen mit anderen CYP3A4-Substraten erwartet werden.

CYP3A4-induzierende Substanzen wie Barbiturate, Carbamazepin, Hydantoinderi- vate und Rifampicin können den Metabolis- mus von Tibolon beschleunigen und da- durch die therapeutische Wirkung beein- flussen.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene und Ges- tagene über CYP3A4 induzieren. Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gesta- genmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Verände- rungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Schwangerschaft

November 2020

Shyla ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls während der Medikation mit Shyla eine Schwangerschaft eintritt, muss die Be- handlung sofort abgebrochen werden. Über die Auswirkungen von Shyla auf eine Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. In Tierversuchen zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Shyla aufgrund seiner hormonellen Eigenschaften eine die Fertilität beeinträchtigende Wirkung.

Es sind keine Auswirkungen von Shyla auf die Aufmerksamkeit und Konzentrations- fähigkeit bekannt.

Dieser Abschnitt beschreibt Nebenwirkun- gen, die in 21 placebokontrollierten Studien (einschließlich der LIFT-Studie) mit

4.079 Frauen, die Shyla in therapeutischen Dosen (1,25 mg oder 2,5 mg) erhielten, und 3.476 Frauen, die Placebo erhielten, festgestellt wurden. Die Behandlungsdauer in diesen Studien betrug zwischen 2 Mona- ten und 4,5 Jahre. Tabelle 1 zeigt jene Ne- benwirkungen, die während der Behand- lung statistisch signifikant häufiger unter Shyla als unter Placebo auftraten.

Nach dem Inverkehrbringen wurden weitere Nebenwirkungen beobachtet: Schwindel- gefühl, Ausschlag, seborrhoische Dermati- tis, Kopfschmerzen, Migräne, Sehstörun- gen (darunter auch unscharfes Sehen), De- pressionen, Wirkungen auf den Bewe- gungsapparat wie Myalgie und Arthralgie sowie veränderte Leberfunktionsparameter.

Brustkrebs

Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen- Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach er- höht.

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Shyla

Bei Anwenderinnen, die eine Estrogen-Mo- notherapie und eine Therapie mit Tibolon erhalten, ist das erhöhte Risiko geringer als bei Patientinnen, die Estrogen-Gestagen- Kombinationen erhalten.

Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4). Die Ergebnisse der größten epidemiologi- schen Studie (Million-Women-Studie) sind in Tabelle 2 auf Seite 4 dargestellt.

Risiko für Endometriumkarzinom Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT oder Tibolon anwen- den, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Frauen, die zu Beginn nicht auf Anomalien des Endometriums hin unter- sucht wurden, und somit die klinische Praxis widerspiegelte, zeigte das höchste Risiko für Endometriumkrebs (LIFT-Studie, Durch- schnittsalter 68 Jahre). In dieser Studie wurde nach 2,9 Jahren kein Endometrium- krebs in der Placebo-Gruppe (n = 1.773) diagnostiziert, verglichen mit 4 Diagnosen von Endometriumkrebs in der Shyla-Grup- pe (n = 1.746). Dies entspricht 0,8 zusätz- lichen Diagnosen von Endometriumkrebs bei 1.000 Frauen, die im Rahmen dieser Studie ein Jahr lang Shyla einnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

Ovarialkarzinom

Die Anwendung von Estrogen-Monoarznei- mitteln oder kombinierten Estrogen-Gesta- gen-Arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Shyla ist während der Stillzeit kontraindi- ziert (siehe Abschnitt 4.3).

* In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um gutartige Veränderungen. Pathologische Befun-

de an der Zervix (Zervixkarzinom) waren unter Shyla im Vergleich zu Placebo nicht erhöht.

** Diese Nebenwirkungen sind im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen identifiziert wor- den. Die Häufigkeitskategorie wurde anhand relevanter klinischer Studien geschätzt.

Tabelle 2: Million-Women-Studie (MWS) – Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

• Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura

• Wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Ab- schnitt 4.4)

  Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen

  Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels.

  Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

  Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiolo- gischen Studien geht ein erhöhtes Ovarial- karzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit eine HRT anwenden, im Vergleich zu Frau- en, die nie eine HRT angewendet haben (RR 1,43, 95 % KI 1,31 – 1,56). Bei Frauen

  im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, wer- den über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

  In der Million-Women-Studie ergab sich bei 5-jähriger Einnahme von Tibolon ein zu- sätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen (siehe Abschnitt 4.4).

  Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie

  Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Throm- bose der tiefen Venen oder einer Lungen- embolie, ist bei einer HRT um das 1,3- bis 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines sol- chen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Ab- schnitt 4.4).

  Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI- Studien sind in Tabelle 3 dargestellt.

  ischämischen Schlaganfall in Verbindung gebracht. Das Risiko für einen hämorrhagi- schen Schlaganfall ist während der Anwen- dung einer HRT nicht erhöht.

  In einer randomisierten, kontrollierten Stu- die über 2,9 Jahre war das Schlaganfallrisi- ko bei Frauen mit einem Durchschnittsalter von 68 Jahren, die 1,25 mg Shyla einnah- men, im Vergleich zu Placebo schätzungs- weise um das 2,2-Fache erhöht (28/2.249 im Vergleich zu 13/2.257). Die Mehrzahl (80 %) der Schlaganfälle war ischämisch.

  Das Grundrisiko für einen Schlaganfall ist stark altersabhängig. So beträgt die Grund- inzidenz für einen Zeitraum von 5 Jahren schätzungsweise 3 pro 1.000 Frauen im

  Alter von 50 – 59 Jahren und 11 pro

  1.000 Frauen im Alter von 60 – 69 Jahren.

  Die Anzahl zusätzlicher Fälle bei Frauen, die Shyla über 5 Jahre anwenden, beträgt schätzungsweise 4 pro 1.000 Frauen im

  Alter von 50 – 59 Jahren und 13 pro

  1.000 Frauen im Alter von 60 – 69 Jahren. Siehe Tabelle 4

  Es wurde über andere Nebenwirkungen in Verbindung mit einer Estrogen- und Estrogen- Gestagen-Therapie berichtet:

• Erkrankung der Gallenblase

anzuzeigen.

Bei Tieren ist die akute Toxizität von Tibolon sehr gering. Es kann daher davon ausge- gangen werden, dass es auch bei gleich- zeitiger Einnahme mehrerer Tabletten nicht zu Vergiftungserscheinungen kommt. Im Falle einer akuten Überdosierung kann es zu Übelkeit, Erbrechen und vaginalen Blutun- gen kommen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Sofern notwendig, kann eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.