OBIZUR 500 E Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktoren, ATC-Code: B02BD14 Wirkmechanismus

OBIZUR ist eine rekombinante porcine Sequenz des Faktor VIII ohne B-Domäne (Susoctocog alfa). Es ist ein Glykoprotein.

Sofort nachdem es in den Kreislauf des Patienten gelangt, bindet sich der Faktor VIII an den

von-Willebrand-Faktor (vWF). Der Komplex aus Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Aktivierter Faktor VIII beschleunigt zusammen mit aktiviertem Faktor IX die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X, welcher schließlich Prothrombin in Thrombin umwandelt.

Thrombin wiederum wandelt Fibrinogen zu Fibrin um, wodurch eine Gerinnselbildung erfolgen kann.

Die erworbene Hämophilie ist eine seltene Gerinnungsstörung, bei der Patienten mit normalen Faktor-VIII-Genen hemmende Autoantikörper gegen Faktor VIII entwickeln. Diese Autoantikörper neutralisieren den zirkulierenden humanen Faktor VIII und führen so zu einem Mangel an verfügbarem Faktor VIII. Zirkulierende Antikörper (Inhibitoren) gegen den humanen Faktor VIII zeigen minimale oder keine Kreuzreaktion gegen OBIZUR.

OBIZUR ersetzt zeitweise den gehemmten endogenen Faktor VIII, der für eine effektive Hämostase benötigt wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OBIZUR für die Behandlung von schweren Blutungsepisoden bei Patienten mit erworbener Hämophilie mit Autoantikörpern gegen den humanen Faktor VIII wurde in einer prospektiven, nicht randomisierten, offenen Studie mit 28 Patienten (18 weißen, 6 schwarzen und 4 asiatischen) untersucht. Die Studie umfasste Patienten mit leib- und lebensbedrohenden Blutungen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten.

Bei sämtlichen anfänglichen Blutungsepisoden zeigte sich 24 Stunden nach der ersten Dosierung eine positive Reaktion auf die Behandlung, wie vom Hauptprüfarzt festgestellt wurde. Als positive Reaktion galt, wenn die Blutung gestoppt oder verringert wurde und eine klinische Verbesserung oder eine Faktor-VIII-Aktivität über einem vorher festgelegten Wert auftrat.

Eine positive Reaktion wurde bei 95 % (19/20) der Patienten nach 8 Stunden und bei 100 % (18/18) nach 16 Stunden beobachtet. Zusätzlich zur Reaktion auf die Behandlung wurde der Gesamterfolg der Behandlung bestimmt; dafür bewerteten die Forscher, ob OBIZUR abgesetzt oder die Dosis bzw.

Anwendungshäufigkeit reduziert werden konnte. Bei insgesamt 24/28 (86 %) konnte die ursprüngliche Blutungsepisode erfolgreich kontrolliert (eingedämmt) werden. Bei den Patienten, die OBIZUR als Erstlinientherapie erhielten, d. h. keine direkt der ersten Behandlung mit OBIZUR vorausgehende Verabreichung von Antihämorrhagika, wurde bei 16/17 (94 %) schlussendlich ein Erfolg der Behandlung berichtet. Elf Patienten hatten vor der ersten Behandlung mit OBIZUR Antihämorrhagika (z. B. rFVIIa, aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat, Tranexamsäure) erhalten.

Von diesen 11 Patienten war die Behandlung bei acht Patienten (73 %) schlussendlich erfolgreich.

Die durchschnittliche Dosis pro Injektion zur erfolgreichen Behandlung der ersten Blutung

betrug 133 E/kg; die mittlere Dosis für eine durchschnittliche Zeit von 6 Tagen betrug 1 523 E/kg. Die durchschnittliche Anzahl Infusionen pro Tag und Patient war 1,76 (Bereich: 0,2 bis 5,6).

In den ersten 24 Stunden wurde eine durchschnittliche Gesamtdosis von 493 E/kg mit durchschnittlich 3 Infusionen bei der klinischen Studie verwendet. Falls eine Behandlung über

diese 24 Stunden hinaus erforderlich war, wurde eine durchschnittliche Gesamtdosis von 1 050 E/kg

mit durchschnittlich 10,5 Infusionen (durchschnittliche Dosis 100 E/kg) zur Kontrolle einer Blutungsepisode eingesetzt.

In der klinischen Studie mit OBIZUR zu erworbener Hämophilie waren 29 erwachsene Patienten in Bezug auf Sicherheit auswertbar. Neunzehn Patienten hatten zu Beginn keinen nachweisbaren

anti-porcinen Faktor-VIII-Inhibitor-Titer (< 0,6 BE/ml). Von den 19 Patienten wiesen zwölf nach der Behandlung keinen nachweisbaren anti-porcinen Faktor-VIII-Inhibitor-Titer auf, bei fünf stieg der Titer an (≥ 0,6 BE/ml), von zwei Patienten wurden nach der Behandlung keine Blutproben analysiert und sieben Patienten entwickelten anamnestische Reaktionen mit einem Anstieg von humanen

Faktor-VIII-Inhibitoren und/oder Inhibitoren der rekombinanten porcinen Sequenz des Faktor VIII von

≥ 10 BE.

In der klinischen Studie mit OBIZUR in Patienten mit angeborener Hämophilie A mit FVIII-Inhibitoren (CHAWI), die sich einer Operation unterziehen mussten, traten bei 5 von 8 erwachsenen Patienten, die für die Sicherheitsanalyse ausgewertet werden konnten, anamnestische Reaktionen auf.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für OBIZUR eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von erworbener Hämophilie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Pharmakokinetische Daten von 5 Patienten mit erworbener Hämophilie in einem Zustand ohne Blutung werden in Tabelle 1 aufgeführt.

Amax = maximale beobachtete prozentuale Aktivität; AUC0-t = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten messbaren Konzentration; AUC0-∞ = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert; t1/2 = terminale Halbwertszeit; Tmax = Zeitpunkt der maximalen beobachteten prozentualen Aktivität, N/V = nicht vorhanden.

Die durchschnittliche Recovery nach der anfänglichen Dosis von 200 E/kg betrug 1,06 ± 0,75 E/ml je E/kg (Bereich 0,10-2,61) gemessen durch einstufigen Koagulations-Assay.

Auch wenn die durch Chromogen-Test festgestellte Faktor-VIII-Aktivität im Allgemeinen niedriger ist als die durch Einstufen-Gerinnungstest bestimmte, waren die Faktor-VIII-Aktivitäten nach der Infusion bei den Patienten mit erworbener Hämophilie in der klinischen Studie OBI-1-301 tendenziell

höher, wenn sie mit Chromogen-Test festgestellt wurden, als bei Bestimmung durch Einstufen-Gerinnungstest (siehe Abschnitt 4.4).

Hemmende Antikörper gegen OBIZUR wurden mithilfe der Nijmegen-Modifikation des Bethesda-Tests gemessen. Drei Patienten, für die die pharmakokinetische Analyse durchgeführt wurde, hatten zu Beginn einen nachweisbaren anti-porcinen Faktor-VIII-Inhibitor-Titer (≥ 0,6 Bethesda-Einheiten (BE)/ml).

Drei der fünf Patienten hatten keinen nachweisbaren anti-porcinen Faktor-VIII-Titer nach der Behandlung (< 0,6 BE/ml basierend auf dem letzten berichteten Ergebnis); zwei Patienten hatten einen nachweisbaren anti-porcinen Faktor-VIII-Titer (≥ 0,6 BE/ml).

Die mittlere Halbwertszeit von OBIZUR bei neun auswertbaren Patienten mit Blutungen betrug (ca.) 10 Stunden (im Bereich von 2,6 bis 28,6 Stunden).

Pulver

Polysorbat 80 (E433) Natriumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat (E509) Saccharose

Trometamol Trometamolhydrochlorid Natriumcitrat (E331)

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Die rekonstituierte Lösung sollte unverzüglich oder spätestens 3 Stunden nach Rekonstitution verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Eine Packung OBIZUR enthält 1, 5 oder 10 der folgenden Gegenstände:

• Pulver-Durchstechflaschen (Typ I-Glas) mit Stopfen (Butylgummi mit Fluorpolymer beschichtet) und Schnappverschluss

• Fertigspritzen (Typ I-Glas) mit Stopfen (Bromobutylgummi mit Fluorpolymer auf der Kontaktseite beschichtet), Bromobutylgummi-Verschlusskappe und Luer-Lock-Adapter

• Flüssigkeitstransfervorrichtung mit integriertem Kunststoffdorn.

  Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos, frei von Partikeln und hat einen pH von 6,8 bis 7,2. Die Osmolalität des Puffers der Zusammensetzung beträgt 59 bis 65 10 % mOsm/kg H2O.

Rekonstituiertes Arzneimittel vor der Verabreichung durch Augenschein auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Lösungen mit Partikeln oder Verfärbungen dürfen nicht verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Vorbereitung

Sie benötigen Folgendes vor der Rekonstitution:

• Berechnete Anzahl Durchstechflaschen mit Pulver

• Gleiche Anzahl 1-ml-Lösungsmittelspritzen und sterile Flaschenadapter

• Alkoholtupfer

• Große sterile Spritze zur Aufnahme des Gesamtvolumens an rekonstituiertem Produkt

  Die unten angegebenen Verfahren sind allgemeine Leitlinien zur Vorbereitung und Rekonstitution von OBIZUR. Wiederholen Sie die folgenden Rekonstitutionsanweisungen für jede Durchstechflasche mit Pulver, die rekonstituiert wird.

  Rekonstitution

  Achten Sie während der Rekonstitution auf eine aseptische Arbeitsweise.

  1. Bringen Sie die Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver und die Fertigspritze mit Lösungsmittel auf Raumtemperatur.

  2. Entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver (Abb. A).

  3. Wischen Sie den Gummi-Stopfen mit einem Alkoholtupfer (nicht im Lieferumfang enthalten) ab und lassen Sie ihn vor der Verwendung trocknen.

  4. Ziehen Sie die Abdeckung der Flaschenadapter-Packung ab (Abb. B). Berühren Sie den

     Luer-Lock (Spitze) in der Mitte des Flaschenadapters nicht. Nehmen Sie den Flaschenadapter nicht aus der Packung.

  5. Legen Sie die Flaschenadapter-Packung so auf eine saubere Oberfläche, dass der Luer-Lock nach oben zeigt.

  6. Brechen Sie die manipulationssichere Kappe der Fertigspritze mit Lösungsmittel ab (Abb. C).

  7. Halten Sie die Flaschenadapter-Packung fest und verbinden Sie die Fertigspritze mit Lösungsmittel mit dem Flaschenadapter, indem Sie die Spitze der Spritze nach unten auf den Luer-Lock in der Mitte des Flaschenadapters drücken und dann im Uhrzeigersinn drehen, bis die Spritze fest sitzt. Nicht zu sehr festziehen (Abb. D).

  8. Entfernen Sie die Plastikpackung (Abb. E).

  9. Stellen Sie die Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver auf eine saubere, flache und harte Oberfläche. Halten Sie den Flaschenadapter über die Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver. Drücken Sie den Filterdorn des Flaschenadapters durch die Mitte des Gummikreises in der Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver, bis die durchsichtige Plastikkappe in der Durchstechflasche einrastet (Abb. F).

  10. Drücken Sie den Kolben herunter, um langsam das komplette Lösungsmittel von der Spritze in die Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver zu überführen.

  11. Bewegen Sie die Durchstechflasche mit OBIZUR-Pulver vorsichtig im Kreis, ohne die Spritze zu entfernen, bis das komplette Pulver vollständig aufgelöst/rekonstituiert ist (Abb. G).

      Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden. Verwenden Sie sie nicht, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

  12. Halten Sie mit einer Hand die Durchstechflasche und den Flaschenadapter fest; greifen Sie mit der anderen Hand fest den Zylinder der Fertigspritze mit Lösungsmittel und schrauben Sie die Spritze im Gegenuhrzeigersinn vom Flaschenadapter ab (Abb. H).

  13. Verbrauchen Sie OBIZUR unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution, wenn es bei Raumtemperatur gelagert wird.

      Abb. A	Abb. B	Abb. C	Abb. D
      Abb. E	Abb. F	Abb. G	Abb. H

      Anwendung

      Nur für intravenöse Injektion.

      • Prüfen Sie die rekonstituierte OBIZUR-Lösung vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen. Die Lösung sollte klar und farblos sein. Verwenden Sie sie nicht, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

      • Verwenden Sie für OBIZUR nicht den gleichen Schlauch oder Behälter wie für andere Arzneimitteln zur Injektion.

  Achten Sie auf eine aseptische Arbeitsweise und verabreichen Sie das Produkt wie folgt:

  1. Verbinden Sie nach der Rekonstitution sämtlicher Durchstechflaschen eine große Spritze mit dem Flaschenadapter, indem Sie die Spitze der Spritze vorsichtig nach unten auf den Luer-Lock in der Mitte des Flaschenadapters drücken und dann im Uhrzeigersinn drehen, bis die Spritze fest sitzt.

  2. Drehen Sie die Durchstechflasche um; drücken Sie die Luft aus der Spritze in die Durchstechflasche und ziehen Sie das rekonstituierte OBIZUR in die Spritze auf (Abb. I).

  3. Schrauben Sie die große Spritze im Gegenuhrzeigersinn vom Flaschenadapter ab. Wiederholen Sie diesen Vorgang für sämtliche Durchstechflaschen mit rekonstituiertem OBIZUR, bis das gesamte zu verabreichende Volumen erreicht ist.

  4. Verabreichen Sie das rekonstituierte OBIZUR intravenös mit einer Rate von 1 bis 2 ml pro Minute.

  Abb. I