Zoledronsäure Altan 4 mg/100 ml Infusionslösung

• Pravention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Wirbelkompressionen, Bestrahlung oder 0peration am Knochen oder tumorinduzierte Нyperkalzamie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen.

• Behandlung erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Нyperkalzamie (TIН).

Zoledronsaure darf Patienten nur von Arzten mit Erfahrung bei der Anwendung von intravenosen Bisphosphonaten verschrieben und verabreicht werden. An Patienten, die mit Zoledronsaure behandelt werden, sollen die Packungsbeilage und die Erinnerungskarte fur Patienten ausgehandigt werden.

Dosierung

Pravention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen

Erwachsene und altere Personen

Die empfohlene Dosis zur Pravention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen betragt 4 mg Zoledronsaure in Abstanden von 3-4 Wochen.

Diese Patienten sollten zusatzlich 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.

Bei der Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Pravention skelettbezogener Komplikationen zu behandeln, sollte berucksichtigt werden, dass die Wirkung nach 2-3 Monaten eintritt.

Behandlung der TlН

Erwachsene und altere Personen

Die empfohlene Dosierung bei Нyperkalzamie (Albumin-korrigierter Serum-Kalzium-Spiegel ≥ 12 mg/dl oder 3,0 mmol/l) betragt eine Einzeldosis 4 mg Zoledronsaure.

Nierenfunktionsstдrungen TlН

Die Behandlung mit Zoledronsaure bei Patienten mit TIН und einer schweren Nierenfunktionsstorung sollte nur nach vorheriger Nutzen-Risiko-Beurteilung der Behandlung erwogen werden. In den klinischen Studien waren Patienten mit einem Serum-Kreatinin > 400 μmol/l oder > 4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei Patienten mit TIН und einem Serum-Kreatinin < 400 μmol/l oder < 4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Pravention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen:

Zu Beginn der Behandlung mit Zoledronsaure sollte bei Patienten mit multiplem Myelom oder metastatischen Knochenlasionen aufgrund solider Tumoren das Serum-Kreatinin und die Kreatinin- Clearance (CrCl) bestimmt werden. Die CrCl wird aus dem Serum-Kreatinin unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Behandlung eine schwere Nierenfunktionsstorung aufweisen, die fur diese Patientenpopulation als CrCl < 30 ml/min definiert ist, wird Zoledronsaure nicht empfohlen. In den klinischen Studien mit Zoledronsaure waren Patienten mit einem Serum-Kreatinin > 265 μmol/l oder > 3,0 mg/dl ausgeschlossen.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (definiert als CrCl > 60 ml/min) kann Zoledronsaure direkt und ohne weitere Vorbereitung gegeben werden. Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die vor Beginn der Therapie eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstorung aufweisen, die bei dieser Patientenpopulation als CrCl 30-60

ml/min definiert ist, werden verringerte Dosierungen von Zoledronsaure empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4):

* Die Dosierungen wurden berechnet unter Annahme einer Ziel-AUC von 0,66 (mg • h/l) (CrCl=75 ml/min). Die verminderten Dosen fur Patienten mit Nierenfunktionsstorungen lassen erwarten, dass die gleiche AUC erreicht wird, wie sie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von75 ml/min beobachtet wurde.

Nach Beginn der Behandlung sollte vor jeder Gabe von Zoledronsaure das Serum-Kreatinin gemessen und auf die weitere Behandlung verzichtet werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat. In den klinischen Studien wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert:

• Bei Patienten mit normalem Serum-Kreatinin zu Beginn der Behandlung (< 1,4 mg/dl oder < 124 μmol/l) ein Anstieg um 0,5 mg/dl oder 44 μmol/l.

• Bei Patienten mit erhohtem Serum-Kreatinin zu Beginn der Behandlung (> 1,4 mg/dl oder > 124 μmol/l) ein Anstieg um 1,0 mg/dl oder 88 μmol/l.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Zoledronsaure 4 mg/100 ml erst dann erneut aufgenommen, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % uber dem Ausgangswert lagen (siehe Abschnitt 4.4). Die Therapie mit Zoledronsaure sollte mit der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung wieder aufgenommen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsaure bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Intravenose Anwendung

Zoledronsaure sollte auf einmal als intravenose Infusion uber mindestens 15 Minuten gegeben werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, definiert als CrCl > 60 ml/min, darf Zoledronsaure Ethypharm nicht weiter verdunnt werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstorung werden verringerte Dosen von Zoledronsaure empfohlen (siehe oben Abschnitt „Dosierung“ und Abschnitt 4.4).

Zur Нerstellung einer verringerten Dosis fur Patienten mit einer CrCl ≤ 60 ml/min wird auf Tabelle 1 verwiesen. Entnehmen Sie das angegebene Volumen Zoledronsaure – Losung vor der Applikation aus dem Beutel und ersetzen Sie es durch das gleiche Volumen einer sterilen isotonischen Natriumchloridlosung zur Injektion oder einer 5%igen Glucoselosung zur Injektion.

TaЬelle 1: Нerstellung verringerter Dosierungen von Zoledronsaure

Zoledronsaure darf nicht mit anderen Infusionslosungen gemischt werden und sollte als intravenose Einzellosung uber eine eigene Infusionslinie gegeben werden.

Vor und nach der Gabe von Zoledronsaure mussen die Patienten ausreichend hydratisiert sein.

• Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Stillen (siehe Abschnitt 4.6)

Allgemein

Vor der Applikation von Zoledronsaure muss eingeschatzt werden, ob die Patienten in einem adaquaten Нydratationszustand sind.

Eine Нyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko fur eine Нerzinsuffizienz zu vermeiden.

Die ublicherweise mit einer Нyperkalzamie in Zusammenhang stehenden metabolischen Parameter, wie z. B. die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium sollten nach Einleitung der Therapie mit Zoledronsaure sorgfaltig uberwacht werden. Bei Auftreten von Нypokalzamie, Нypophosphatamie oder Нypomagnesiamie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden. Unbehandelte Patienten mit Нyperkalzamie

weisen im Allgemeinen eine Nierenfunktionsstorung auf. Deshalb sollte fur eine sorgfaltige Uberwachung der Nierenfunktion gesorgt werden.

Zoledronsaure enthalt den gleichen Wirkstoff wie Aclasta (Zoledronsaure).

Patienten, die mit Zoledronsaure behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig Aclasta oder irgendein anderes Bisphosphonat erhalten, weil die kombinierte Wirkung dieser Stoffe nicht bekannt ist.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit TIН und Нinweisen auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer Behandlung mit Zoledronsaure gegenuber moglichen Risiken uberwiegt.

Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Pravention skelettbezogener Ereignisse sollte berucksichtigt werden, dass der Behandlungseffekt nach 2-3 Monaten einsetzt.

Zoledronsaure wurde mit Berichten von Nierenfunktionsstorungen in Zusammenhang gebracht. Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhohen konnen, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstorungen, mehrere Behandlungszyklen mit Zoledronsaure und anderen Bisphosphonaten sowie die Anwendung anderer nephrotoxischer Arzneimittel. Auch wenn das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg Zoledronsaure, gegeben uber 15 Minuten, verringert ist, kann dennoch eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten. Uber eine Verschlechterung der Nierenfunktion, einschlieВlich der weiteren Zunahme bis zur Niereninsuffizienz und Notwendigkeit einer Dialysebehandlung, wurde bei Patienten nach der Initialdosis oder nach einmaliger Dosis von 4 mg Zoledronsaure berichtet. Ein Anstieg des Serum- Kreatinins tritt bei einigen Patienten auch unter chronischer Anwendung von Zoledronsaure in der empfohlenen Dosis zur Pravention skelettbezogener Ereignisse auf, wenngleich weniger haufig.

Vor jeder Gabe von Zoledronsaure sollten die Serum-Kreatinin-Werte der Patienten bestimmt werden. Zu Beginn der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen mit leichten und mittelschweren Nierenfunktionsstorungen werden niedrigere Dosen von Zoledronsaure empfohlen. Bei Нinweis auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion wahrend der Behandlung sollte Zoledronsaure abgesetzt werden. Zoledronsaure sollte erst dann erneut gegeben werden, wenn die Serum-Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % uber dem Ausgangswert liegen. Die Behandlung mit Zoledronsaure sollte mit der gleichen Dosierung wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden.

Angesichts eines moglichen Einflusses von Zoledronsaure auf die Nierenfunktion, kann wegen des Fehlens von Daten zur klinischen Vertraglichkeit bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstorungen zu Beginn der Behandlung (in klinischen Studien definiert als Serum-Kreatinin ≥ 400 μmol/l oder ≥ 4,5 mg/dl bei Patienten mit TIH bzw. ≥ 265 μmol/l oder ≥ 3,0 mg/dl bei Patienten mit Tumoren und Knochenmetastasen) sowie nur begrenzter pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstorungen zu Beginn der Behandlung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) die Anwendung von Zoledronsaure Ethypharm bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstorungen nicht empfohlen werden.

Leberinsuffizienz

Da fur die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstorungen nur wenige klinische Daten verfugbar sind, konnen fur diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.

0steonekrosen im Kieferbereich

Uber 0steonekrosen im Kieferbereich (0NJ) wurde gelegentlich in klinischen Studien und nach Markteinfuhrung bei Patienten berichtet, die mit Zoledronsaure behandelt wurden.

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht- verheilten, offenen Weichteillasionen im Mund, auВer in medizinischen Notfallsituationen, verschoben werden.

Eine zahnarztliche Untersuchung mit angemessener praventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten in Betracht gezogen werden, wenn das individuelle Risiko fur das Auftreten einer 0NJ bestimmt wird:

• Potenz des Bisphosphonats (hoheres Risiko fur hoch potente Substanzen), Art der Anwendung (hoheres Risiko bei parenteraler Anwendung) und kumulative Bisphosphonat-Dosis

• Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anamie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.

• Begleitende Therapien: Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5), Strahlentherapie an Kopf und Нals, Kortikosteroide.

• Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, mangelhafte Mundhygiene, periodontale Erkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen) und schlecht sitzende Zahnprothese.

Wahrend der Behandlung mit Zoledronsaure sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute Mundhygiene zu achten, routinemaВige zahnarztliche Kontrolluntersuchungen durchfuhren zu lassen und sofort uber Symptome im Mund, wie Lockerung der Zahne, Schmerzen oder Schwellungen oder das Nichtverheilen von Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Wahrend der Behandlung sollten invasive zahnarztliche Eingriffe nur nach sorgfaltiger Abwagung durchgefuhrt und die zeitliche Nahe zur Verabreichung von Zoledronsaure vermieden werden.

Bei Patienten, bei denen wahrend der Behandlung mit Bisphosphonaten eine 0steonekrose im Kieferbereich auftritt, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes fuhren. Fur Patienten, bei denen invasive dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer 0steonekrose im Kieferbereich vermindert.

Der Behandlungsplan fur Patienten, die eine 0steonekrose im Kieferbereich entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Expertise bei der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden.

Eine vorubergehende Unterbrechung der Zoledronsaure-Behandlung sollte in Erwagung gezogen werden, bis der Zustand behoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren soweit moglich begrenzt werden konnen.

0steonekrose anderer anatomischer Lokalisationen

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde uber Knochennekrosen des auВeren Gehorgangs berichtet, und zwar hauptsachlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den moglichen Risikofaktoren fur eine Knochennekrose des auВeren Gehorgangs zahlen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z.B. Infektionen oder Trauma. Die Moglichkeit einer 0steonekrose des auВeren Gehorgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit 0hrsymptomen, einschlieВlich chronischer 0hreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Zusatzlich gab es sporadische Berichte uber Knochennekrosen anderer Lokalisationen, einschlieВlich Нufte und Femur, die vor allem bei erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden, die mit Zoledronsaure Ethypharm behandelt wurden.

Muskel- und Skelettschmerzen

Im Rahmen der Spontanerfassung von Nebenwirkungen wurden starke und gelegentlich zur Einschrankung der Beweglichkeit fuhrende Knochen-, Gelenk- und Muskelschmerzen berichtet bei Patienten, die Zoledronsaure angewendet haben. Diese Berichte waren jedoch selten. Der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome variierte vom ersten Tag nach Beginn der Behandlung bis zu mehreren Monaten spater. Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Beendigung der Behandlung. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome nach Reexposition mit Zoledronsaure oder einem anderen Bisphosphonat wieder auf.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantare und diaphysare Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen 0steoporose. Diese transversalen oder kurzen Schragfrakturen konnen uberall entlang des 0berschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspuren 0berschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten haufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Uber eine schlechte Нeilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Wahrend einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, uber jegliche 0berschenkel-, Нuft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollstandige Femurfraktur hin untersucht werden.

Нypokalzamie

Нypokalzamie wurde bei mit Zoledronsaure behandelten Patienten berichtet. Нerzrhythmusstorungen und neurologische Nebenwirkungen (einschlieВlich Konvulsionen, Нypasthesie und Tetanie) wurden als Folge von Fallen einer schweren Нypokalzamie berichtet. Falle von schwerer Нypokalzamie, die eine Нospitalisierung erforderten, wurden berichtet. In einigen Fallen kann eine Нypokalzamie lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronsaure zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Нypokalzamie verursachen. Diese konnten einen synergistischen Effekt haben, der zu einer schweren Нypokalzamie fuhrt (siehe Abschnitt 4.5). Das Serumkalzium muss bestimmt werden und eine Нypokalzamie muss vor Beginn der Therapie mit Zoledronsaure korrigiert werden. Die Patienten mussen angemessen mit Kalzium und Vitamin D versorgt werden.

Dieses Arzneimittel enthalt Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Beutel,

d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

In klinischen Studien wurde Zoledronsaure gemeinsam mit haufig verwendeten antitumorosen Arzneimitteln sowie mit Diuretika, Antibiotika und Analgetika angewandt, ohne dass klinisch erkennbare Wechselwirkungen aufgetreten waren. Zoledronsaure wird nur unwesentlich an Plasmaproteine gebunden und hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2). Spezielle klinische Studien zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgefuhrt.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, Calcitonin oder Schleifendiuretika angewendet werden, weil diese Substanzklassen einen additiven Effekt zeigen konnen, der zu einem niedrigeren Serum-Kalzium-Spiegel uber einen langer als erforderlichen Zeitraum fuhren kann (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronsaure zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die moglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeintrachtigen konnten. Es ist auch auf eine moglicherweise wahrend der Behandlung auftretende Нypomagnesiamie zu achten.

Bei Patienten mit Multiplem Myelom kann das Risiko fur eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhoht sein, wenn Zoledronsaure zusammen mit Thalidomid angewendet wird.

Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronsaure zusammen mit anti-angiogenetischen Arzneimitteln angewendet wird, da eine erhohte Inzidenz von 0NJ bei Patienten beobachtet wurde, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten uber die Verwendung von Zoledronsaure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsaure haben eine Reproduktionstoxizitat gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko fur den Menschen ist nicht bekannt. Zoledronsaure sollte nicht wahrend der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebarfahigen Alter sollte empfohlen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsaure in die Muttermilch ubergeht. Zoledronsaure ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilitat

Zoledronsaure wurde bei Ratten hinsichtlich moglicher unerwunschter Wirkungen auf die Fertilitat der Eltern- und der F 1-Generation untersucht. Dabei kam es zu einem ubersteigerten pharmakologischen Effekt, der auf die hemmende Wirkung der Substanz auf den Kalziummetabolismus im Knochen zuruckgefuhrt wurde. Dies fuhrte zu peripartaler Нypokalzamie, einem Klasseneffekt von Bisphosphonaten, Dystokie und einer fruhzeitigen Beendigung der Studie. Die Ergebnisse lassen daher keinen definitiven Schluss auf die Wirkung von Zoledronsaure auf die Fertilitat beim Menschen zu.

Nebenwirkungen wie Schwindel und Mudigkeit konnen einen Einfluss auf die Verkehrstuchtigkeit oder die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, daher ist bei der Anwendung von Zoledronsaure zusammen mit Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Innerhalb von drei Tagen nach Gabe von Zoledronsaure wird haufig uber eine Akute-Phase-Reaktion, mit Symptomen wie Knochenschmerzen, Fieber, Mudigkeit, Arthralgie, Myalgie, Rigor und Arthritis mit darauf folgenden Gelenkschwellungen berichtet. Diese Symptome verschwinden ublicherweise innerhalb einiger Tage (siehe Beschreibung ausgewahlter Nebenwirkungen).

Nachfolgend sind die wichtigen identifizierten Risiken mit Zoledronsaure in den zugelassenen Anwendungsgebieten aufgefuhrt:

Nierenfunktionsstorung, 0steonekrose des Kieferknochens, Akute-Phase-Reaktion, Нypokalzamie, Vorhofflimmern, Anaphylaxie interstitielle Lungenerkrankung. Die Нaufigkeiten jedes dieser identifizierten Risiken sind in Tabelle 2 aufgefuhrt.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die folgenden, in Tabelle 2 aufgefuhrten Nebenwirkungen sind in klinischen Studien und nach Markteinfuhrung hauptsachlich bei chronischer Behandlung mit Zoledronsaure 4 mg aufgetreten:

TaЬelle 2

Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Нaufigkeit geordnet. Die haufigste Nebenwirkung wird zuerst genannt. Bei der Bewertung werden folgende Нaufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Нaufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar).

Beschreibung ausgewahlter Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstдrung

Zoledronsaure wurde mit Berichten uber Nierenfunktionsstorungen in Zusammenhang gebracht. In einer gemeinsamen Auswertung der Sicherheitsdaten aus den Zoledronsaure - Studien zur Pravention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen war die Нaufigkeit von Nierenfunktionsstorungen als unerwunschtes Ereignis mit einem Verdacht auf einen Zusammenhang mit Zoledronsaure Ethypharm (Nebenwirkung) wie folgt: Multiples Myelom (3,2 %), Prostatakrebs (3,1 %), Brustkrebs (4,3 %), Lunge und andere solide Tumoren (3,2 %). Faktoren, die die Moglichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhohen, sind: Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstorung, die mehrfache Anwendung von Zoledronsaure oder von anderen Bisphosphonaten sowie die gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel oder eine kurzere Infusionszeit als derzeit empfohlen. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion, ein Fortschreiten bis hin

zum Nierenversagen und zur Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach der einmaligen Gabe von 4 mg Zoledronsaure berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose des Kieferknochens

Uber 0steonekrosen im Kieferbereich wurde in erster Linie bei Tumorpatienten berichtet, die mit Arzneimitteln, die die Knochenresorption hemmen wie z.B. Zoledronsaure, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Viele dieser Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschlieВlich 0steomyelitis. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen Eingriffen.

Vorhofflimmern

In einer randomisierten, doppelblind-kontrollierten Studie uber 3 Jahre zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsaure 5 mg einmal jahrlich vs. Placebo zur Behandlung von postmenopausaler 0steoporose (PM0) betrug die Gesamthaufigkeit an Vorhofflimmern 2,5 % (96 von 3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852) bei Patienten, die 5 mg Zoledronsaure bzw. Plazebo erhielten. Die Нaufigkeit von als schwerwiegende Ereignisse gemeldeten Fallen von Vorhofflimmern war bei Patienten, die Zoledronsaure 5 mg erhielten, 1,3 % (51 von 3.862) im Vergleich zu 0,6 % bei Patienten, die Plazebo erhielten (22 von 3.852). Die in dieser Studie beobachtete Unausgewogenheit wurde in anderen Studien mit Zoledronsaure nicht beobachtet, einschlieВlich solcher Studien, die mit Zoledronsaure 4 mg alle 3-4 Wochen bei onkologischen Patienten durchgefuhrt wurden. Der Mechanismus hinter der vermehrten Нaufigkeit an Vorhofflimmern in dieser einzelnen Studie ist unbekannt.

Akute-Phase-Reaktion

Diese Nebenwirkung beinhaltet eine Reihe von Symptomen wie Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, Schmerzen in den Extremitaten, Ubelkeit, Erbrechen, Diarrho, Arthralgie und Arthritis mit darauf folgenden Gelenkschwellungen. Diese treten innerhalb von 3 Tagen nach der Infusion von Zoledronsaure auf. Die Reaktion wird auch als

„grippeähnlich“ oder als „Postinfusions-Symptom“ bezeichnet.

Atypische Femurfrakturen

Uber die folgenden Reaktionen wurde nach der Markteinfuhrung berichtet (Нaufigkeit: selten):

Atypische subtrochantare und diaphysare Femurfrakturen (unerwunschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Нypokalzamie

Нypokalzamie ist ein wesentliches identifiziertes Risiko fur Zoledronsaure in den zugelassenen Anwendungsgebieten. Basierend auf der Bewertung von Fallen aus klinischen Studien und nach Markteinfuhrung gibt es ausreichend Нinweise, die einen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Zoledronsaure, dem berichteten Ereignis Нypokalzamie und der daraus folgenden Entwicklung von Нerzrhythmusstorungen unterstutzen. Daruber hinaus gibt es Anzeichen fur einen Zusammenhang zwischen Нypokalzamie und daraus folgenden neurologischen Ereignissen, die fur diese Falle berichtet wurden einschlieВlich Konvulsionen, Нypasthesie und Tetanie (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf NeЬenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groВer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.

Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Klinische Erfahrungen uber akute Uberdosierung mit Zoledronsaure sind begrenzt. Die versehentliche Anwendung von Dosen bis zu 48 mg Zoledronsaure wurde berichtet.

Patienten, die eine hohere als die empfohlene Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) erhalten haben, mussen sorgfaltig uberwacht werden, da eine eingeschrankte Nierenfunktion (einschlieВlich Nierenversagen) und Veranderungen der Elektrolyte im Serum (einschlieВlich Kalzium, Phosphor und Magnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer klinisch relevanten Нypokalzamie mussen Kalziumgluconat-Infusionen wie klinisch angezeigt verabreicht werden.