Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird angewendet zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung der HIV-1-Infektion bei mehrfach vorbehandelten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einer Körperoberfläche von ≥ 1,3 m² oder einem Gewicht von ≥ 36 kg und mit Viren, die gegen mehrere Protease-Hemmer resistent sind. Aptivus sollte nur als Teil einer antiretroviralen Kombinationsbehandlung bei Patienten angewendet werden, für die es keine anderen therapeutischen Optionen gibt.

Bei der Entscheidung über einen Behandlungsbeginn mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollten sowohl die Vorbehandlung des jeweiligen Patienten als auch die mit den verschiedenen Wirkstoffen assoziierten Mutationsmuster sorgfältig abgewogen werden. Genotypische oder phänotypische Tests (soweit verfügbar) und die Vorbehandlung sollten die Entscheidung für eine Anwendung von Aptivus leiten. Bei der Entscheidung sollten auch Mutationsmuster berücksichtigt werden, die das virologische Ansprechen auf Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ungünstig beeinflussen könnten (siehe Abschnitt 5.1).

Aptivus soll von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung der HIV-1-Infektion erfahren sind.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (von 12-18 Jahren mit einer Körperoberfläche von ≥ 1,3 m² oder einem Gewicht von ≥ 36 kg)

Die empfohlene Dosis für Aptivus beträgt 500 mg, in Kombination mit 200 mg Ritonavir (niedrig dosiertes Ritonavir), zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4 für Vorsichtsmaßnahmen bei Jugendlichen).

Die Körperoberfläche (KOF) lässt sich wie folgt berechnen:

Mosteller-Formel: KOF(m²) = J^{Größe (cm)×Gewicht (kg)}

3600

Die Ritonavir-Dosierung soll nicht niedriger als 200 mg zweimal täglich sein, weil sonst die Wirksamkeit der Kombinationstherapie verändert sein könnte.

Aufgrund der derzeit begrenzten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1) ist bei dieser Patientengruppe eine engmaschige Überwachung des virologischen Ansprechens und der Verträglichkeit besonders wichtig.

Vergessene Dosis

Die Patienten sind auf die Notwendigkeit hinzuweisen, Aptivus und Ritonavir täglich wie verordnet einzunehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um mehr als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt warten und dann die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um weniger als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient die vergessene Dosis sofort nachholen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen.

Ältere Patienten

In den klinischen Studien mit Aptivus war die Anzahl der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren nicht ausreichend um festzustellen, ob diese Patienten anders auf das Arzneimittel ansprechen als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Daher sollte Aptivus bei älteren Patienten grundsätzlich mit Vorsicht angewendet und sorgfältig überwacht werden.

Leberfunktionsstörung

Tipranavir wird in der Leber verstoffwechselt. Eine Leberfunktionsstörung könnte daher zu einer erhöhten Tipranavir-Exposition und einer Verschlechterung des Sicherheitsprofils führen. Daher soll Aptivus bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht und unter verstärkter Überwachung angewendet werden. Aptivus darf bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitte 5.2).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aptivus Weichkapseln bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zudem ist für Kinder unter 12 Jahren keine altersgemäße Dosisanpassung mit Aptivus Kapseln möglich.

Aptivus Weichkapseln sollten bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden, da keine klinischen Daten vorliegen, die die Anwendung der Weichkapseln in dieser pädiatrischen Untergruppe stützen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Aptivus Weichkapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollen mit dem Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Aptivus Weichkapseln sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C).

• Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

• Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, da das Risiko eines verminderten Plasmaspiegels und eines verringerten therapeutischen Effekts von Tipranavir besteht (siehe Abschnitt 4.5).

• Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit solchen Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängt, und bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einhergeht. Zu diesen Wirkstoffen zählen Antiarrhythmika (wie Amiodaron, Bepridil, Chinidin), Antihistaminika (wie Astemizol, Terfenadin), Mutterkorn-Derivate (wie Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität (wie Cisaprid), Antipsychotika (wie Pimozid, Sertindol, Quetiapin, Lurasidon), Sedativa/Hypnotika (wie Midazolam oral und Triazolam) sowie HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (wie Simvastatin und Lovastatin) (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus die Anwendung des α1-Adrenozeptor- Antagonisten Alfuzosin sowie von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie. Weiterhin die Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und solchen Arzneimitteln, deren Clearance in hohem Maße von CYP2D6 abhängt, wie

  z. B. die Antiarrhythmika Flecainid, Propafenon sowie Metoprolol bei Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.5).

• Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Aptivus/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Aptivus muss zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, um den therapeutischen Effekt sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2). Falls Tipranavir nicht korrekt zusammen mit Ritonavir angewendet wird, sind erniedrigte Tipranavir-Plasmaspiegel die Folge, die möglicherweise für den gewünschten antiviralen Effekt nicht ausreichend sind. Die Patienten sind entsprechend zu instruieren.

Aptivus kann weder die HIV-1-Infektion noch AIDS heilen. Bei Patienten, die mit Aptivus oder anderen antiretroviralen Mitteln behandelt werden, können auch weiterhin opportunistische Infektionen und andere Komplikationen der HIV-1-Infektion auftreten.

Lebererkrankungen

Aptivus ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B oder C) kontraindiziert. Gegenwärtig liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten vor, die zugleich mit Hepatitis B oder C infiziert sind. Für Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und lebensbedrohliche hepatische Nebenwirkungen. Aptivus sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-Parameter. Falls eine antivirale Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C durchgeführt wird, sind die jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformationen) für diese Arzneimittel zu beachten.

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) sollen engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit einer vorbestehenden Leberdysfunktion, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis, treten Leberfunktionsstörungen unter einer Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollen gemäß den Behandlungsstandards kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung muss Aptivus mit Ritonavir bei Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion abgesetzt werden.

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde mit Berichten über klinisch relevante Hepatitis und Leberversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit tödlichem Verlauf. Im Allgemeinen traten diese Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung auf, die zahlreiche Begleitmedikamente einnahmen. Vorsicht ist geboten, wenn Aptivus bei Patienten mit abnormalen Leberenzymwerten oder mit einer Hepatitis in der Anamnese angewendet werden soll. Bei diesen Patienten empfiehlt sich eine verstärkte Überwachung der ALT/AST-Werte.

Bei Patienten mit vorbestehenden AST- oder ALT-Werten über dem 5fachen des oberen Normwertes (5 x ULN) soll eine Behandlung mit Aptivus nicht beginnen, ehe sich die AST/ALT-Werte unter dem 5fachen des oberen Normwertes (< 5 x ULN) stabilisiert haben, sofern nicht der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Die Behandlung mit Aptivus soll abgebrochen werden, wenn die AST- oder ALT-Werte über das 10fache des oberen Normwertes (> 10 x ULN) steigen, oder wenn während der Therapie Anzeichen einer klinisch relevanten Hepatitis auftreten. Wird eine andere Ursache festgestellt (z. B. akute Virushepatitis A, B oder C, Erkrankung der Gallenblase, andere Arzneimittel), kann - nachdem die AST/ALT-Werte des Patienten auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind - eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Aptivus erwogen werden.

Überwachung der Leberfunktion

Die Leberwerte sollten vor Behandlungsbeginn sowie 2 und 4 Wochen nach Behandlungsbeginn, dann alle 4 Wochen bis Woche 24, anschließend alle 8 - 12 Wochen überprüft werden. Eine verstärkte Überwachung (d.h. vor Behandlungsbeginn, alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie, dann monatlich bis Woche 48 und danach alle 8 - 12 Wochen) ist geboten, wenn Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten mit erhöhten AST- oder ALT-Werten, leichter Leberfunktionsstörung, chronischer Hepatitis B oder C, oder vorbestehender Lebererkrankung angewendet wird.

Nicht vorbehandelte Patienten

In einer Studie mit antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten war Tipranavir 500 mg mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich gegenüber Lopinavir/Ritonavir mit häufigerem Auftreten

signifikanter Erhöhungen der Transaminasen (Grad 3 und 4) verbunden, ohne einen Vorteil hinsichtlich der Wirksamkeit (mit Tendenz zu geringerer Wirksamkeit). Die Studie wurde nach 60 Wochen vorzeitig beendet. Daher darf Tipranavir zusammen mit Ritonavir bei bisher nicht vorbehandelten Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Da die renale Clearance von Tipranavir unbedeutend ist, sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmaspiegel zu erwarten.

Hämophilie

Es gibt Berichte über vermehrte Blutungen, darunter auch spontane Hautblutungen und Hämarthrosen, bei Patienten mit Hämophilie A und B, die mit Protease-Hemmern behandelt wurden. Manche Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit Protease-Hemmern fortgesetzt oder nach einer Unterbrechung wieder aufgenommen. Ein Kausalzusammenhang wird angenommen, obwohl die Wirkungsweise nicht geklärt ist. Daher sollen Patienten mit Hämophilie auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.

Blutungen

Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Aptivus mit Ritonavir erhielten, war das Blutungsrisiko erhöht; nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95 %-Konfidenzintervall: 1,03 - 3,80). Nach

48 Wochen verringerte sich das relative Risiko auf 1,27 (95 %-Konfidenzintervall: 0,76 - 2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter beobachtet.

Sowohl tödliche als auch nicht-tödliche intrakranielle Blutungen wurden bei Patienten berichtet, die Aptivus erhielten. Bei vielen der betroffenen Patienten lagen andere medizinische Umstände vor, oder sie erhielten gleichzeitig andere Arzneimittel, die diese Ereignisse verursacht oder zu ihnen beigetragen haben könnten. In einigen Fällen kann jedoch ein Zusammenhang mit Aptivus nicht ausgeschlossen werden. Bei den Patienten wurde kein bestimmtes Muster von Abweichungen bei den Blut- oder Blutgerinnungsparametern beobachtet, auch nicht vor dem Auftreten einer intrakraniellen Blutung. Daher ist eine Routinemessung der Gerinnungsparameter während der Behandlung mit Aptivus derzeit nicht angezeigt.

Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung/AIDS - wie sie auch an den klinischen Studien mit Aptivus teilgenommen haben - ist zuvor ein erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen beobachtet worden.

Bei in-vitro-Experimenten wurde festgestellt, dass Tipranavir die Aggregation humaner Thrombozyten in Konzentrationen hemmt, wie sie bei Patienten unter einer Aptivus mit Ritonavir-Behandlung gemessen wurden.

Die gemeinsame Verabreichung von Tipranavir und Vitamin E verstärkte bei Ratten die Blutungsneigung (siehe Abschnitt 5.3).

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund von Traumen, Operationen oder anderen medizinischen Umständen aufweisen, oder die Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das Blutungsrisiko erhöhen, wie Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien, oder die zusätzlich Vitamin E einnehmen. Auf Grundlage der Verabreichungsgrenzen in klinischen Studien wird für Patienten empfohlen, gleichzeitig nicht mehr als 1200 I.E. Vitamin E pro Tag einzunehmen.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Lipide erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. In klinischen Studien wurde mit Tipranavir/Ritonavir ein höherer Anstieg der Blutlipide beobachtet als mit Vergleichspräparaten (andere Protease-Hemmer). Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu ernstzunehmenden klinischen Beeinträchtigungen oder einer Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet.

Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Außerdem wurde in klinischen Studien mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Reaktivierung von Herpes simplex oder Herpes zoster beobachtet.

In Folge einer Immun-Reaktivierung wurden außerdem Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) beobachtet. Der berichtete Zeitraum bis zum Auftreten der Autoimmunerkrankungen variierte stark und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Hautausschlag

Bei Patienten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhielten, wurden leichte bis mittelgradige Hautausschläge berichtet, darunter Urtikaria, makulopapulöses Exanthem und Photosensibilität. In den Phase-III-Studien wurden bis Woche 48 bei 15,5 % der Männer und 20,5 % der Frauen, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhielten, verschiedenartige Hautausschläge beobachtet. In einer klinischen Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen erhielten gesunde Probandinnen eine Einzeldosis Ethinylestradiol und anschließend Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir; bei 33 % der Probandinnen entwickelte sich ein Hautausschlag.

Ausschläge begleitet von Gelenkschmerzen oder Gelenksteifigkeit, von Engegefühl im Rachen oder von generalisiertem Pruritus wurden sowohl bei Männern als auch bei Frauen berichtet, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhielten. In der klinischen Studie mit Kindern traten Hautausschläge (alle Schweregrade, alle Ursachen) während der Behandlung über 48 Wochen häufiger auf als bei erwachsenen Patienten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Wechselwirkungen

Das Wechselwirkungsprofil von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist komplex. Die Einzelheiten der bekannten und vermuteten Mechanismen für das Wechselwirkungsprofil von Tipranavir sind beschrieben (siehe Abschnitt 4.5).

Abacavir und Zidovudin

Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Zidovudin oder Abacavir führt zu einem signifikanten Abfall der Plasmakonzentration dieser nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI). Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin oder Abacavir und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen, es sei denn, dass andere verfügbare NRTIs nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 4.5).

Protease-Hemmer

Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit den Protease-Hemmern Amprenavir, Lopinavir oder Saquinavir (jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir) im Rahmen eines doppelt-geboosterten Regimes führt zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration dieser Protease-Hemmer. Eine signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von Atazanavir und eine deutliche Zunahme der Tipranavir- und Ritonavir-Konzentrationen wurden bei Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Atazanavir beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Gegenwärtig ist nicht bekannt, ob Wechselwirkungen von Tipranavir, in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir, mit anderen Protease-Hemmern als den oben genannten auftreten können. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen Protease- Hemmern nicht empfohlen.

Orale Kontrazeptiva und Östrogene

Da der Ethinylestradiol-Spiegel vermindert wird, wird die Anwendung zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen. Wenn Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, sind alternative oder zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen angezeigt (siehe Abschnitt 4.5). Patientinnen, die Östrogene zur Hormonersatztherapie einnehmen, sind klinisch auf Anzeichen eines Östrogenmangels zu überwachen. Bei Frauen, die Östrogene einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines nicht schwerwiegenden Hautausschlages bestehen.

Antikonvulsiva

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sollten mit besonderer Vorsicht verschrieben werden. Bei gleichzeitiger Anwendung kann die Wirksamkeit von Aptivus wegen erniedrigter Tipranavir- Plasmakonzentrationen verringert sein (siehe Abschnitt 4.5).

Halofantrin/Lumefantrin

Wegen des Stoffwechselprofils und des inhärenten Risikos, Torsades de pointes auszulösen, wird die gleichzeitige Anwendung von Halofantrin oder Lumefantrin und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Disulfiram/Metronidazol

Aptivus Weichkapseln enthalten Alkohol (7 % Ethanol, d.h. 100 mg pro Kapsel oder bis zu 200 mg pro Dosis). Dieser Alkohol kann Disulfiram-artige Reaktionen auslösen, wenn Aptivus Weichkapseln zusammen mit Disulfiram oder anderen Arzneimitteln angewendet werden, die ebenfalls solche Reaktionen auslösen (z. B. Metronidazol).

Fluticason

Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken der systemischen Corticosteroid- Wirkungen (einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression; siehe

Abschnitt 4.5).

Atorvastatin

Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.5). Falls Atorvastatin für den Patienten unverzichtbar sein sollte, sollte mit der niedrigsten Dosis begonnen werden; eine sorgfältige Überwachung ist notwendig.

Omeprazol und andere Protonenpumpen-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus mit Ritonavir mit Omeprazol, Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Colchicin

Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion wird bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Anwendung von Colchicin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Salmeterol

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bosentan

Aufgrund der ausgeprägten Lebertoxizität von Bosentan sowie einer möglichen Erhöhung der Lebertoxizität von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird diese Kombination nicht empfohlen.

Warnhinweise bezüglich bestimmter sonstiger Bestandteile

Aptivus enthält Macrogolglycerolricinoleat und kann daher Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Alkohol (Ethanol) pro Kapsel. Die Menge in 250 mg dieses Arzneimittels (d. h. in einer Kapsel) entspricht weniger als 3 ml Bier oder als 1 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Stoffwechselprofil von Tipranavir

Tipranavir ist ein Substrat, ein Aktivator und ein Hemmstoff von Cytochrom P450 CYP3A. Bei Anwendung in Kombination mit Ritonavir in der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) resultiert insgesamt eine Hemmung von P450 CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Wirkstoffen, die bevorzugt durch CYP3A verstoffwechselt werden, kann zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Tipranavir oder dieser anderen Wirkstoffe führen und möglicherweise deren therapeutische Effekte und Nebenwirkungen verändern (siehe unten, Liste und Details zu den betroffenen Wirkstoffen).

Wirkstoffe, die speziell aufgrund des erwarteten Ausmaßes von Wechselwirkungen und ihres Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind im Folgenden detailliert dargestellt sowie in Abschnitt 4.3 aufgelistet.

Mit 16 gesunden Probanden wurde eine „Cocktail“-Studie mit 500 mg Tipranavir und 200 mg Ritonavir Kapseln zweimal täglich über 10 Tage durchgeführt, um den Gesamteffekt auf die Aktivität von CYP1A2 (bestimmt mit Coffein), CYP2C9 (mit Warfarin) und CYP2D6 (mit Dextromethorphan) in der Leber, sowie von CYP3A4 (mit Midazolam) und P-Glycoprotein (P-gp) (mit Digoxin) in Darm und Leber zu bestimmen. Im Steady-state ergab sich eine signifikante Induktion des CYP1A2 und eine leichte Induktion des CYP2C9. CYP2D6 sowie CYP3A4 (in Leber und Darm) wurden stark gehemmt. Die Aktivität des P-gp war nach der ersten Dosis signifikant gehemmt, im Steady-state zeigte sich jedoch eine leichte Induktion. Daraus abgeleitete Empfehlungen für die Praxis sind nachfolgend aufgeführt.

Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Tipranavir ein Hemmstoff von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 ist. Weil auch Ritonavir ein Hemmstoff von CYP2D6 ist, besteht der Gesamteffekt von Tipranavir mit Ritonavir wahrscheinlich in einer CYP2D6-Hemmung. Daten aus einer Voruntersuchung deuten auf folgenden Gesamteffekt von Tipranavir mit Ritonavir auf CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 in vivo hin: Induzierendes Potenzial von Tipranavir mit Ritonavir auf CYP1A2 und in geringerem Ausmaß auf CYP2C9 und P-gp nach mehrtägiger Behandlung. Es ist nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tipranavir gehemmt oder aktiviert werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tipranavir sowohl Substrat als auch Hemmstoff des P-Glycoproteins (P-gp) ist.

Es ist schwierig, den Gesamteffekt von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir auf die orale Bioverfügbarkeit und auf die Plasmakonzentration von Wirkstoffen vorherzusagen, die sowohl Substrate von CYP3A als auch von P-gp sind. Der Gesamteffekt variiert in Abhängigkeit von der relativen Affinität des gleichzeitig angewendeten Wirkstoffes zu CYP3A bzw. P-gp und dem Ausmaß des intestinalen First-pass-Metabolismus bzw. Efflux.

Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Wirkstoffen, die CYP3A und/oder P-gp induzieren, kann die Tipranavir-Konzentration herabsetzen und den therapeutischen Effekt verringern (siehe unten, Liste und Details zu den betroffenen Wirkstoffen). Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kann die Tipranavir-Plasmakonzentration erhöhen.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und weiteren Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angeführt.

Übersicht Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Aptivus und gleichzeitig angewendeten weiteren Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angeführt („↑“ = Anstieg; „↓“ = Abfall; „↔“ = keine Veränderung,

„Cτ“ = Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls).

Wenn nicht anders angegeben, wurden die unten genannten Studien mit der empfohlenen Dosierung von Aptivus mit Ritonavir (500/200 mg 2 x täglich) durchgeführt. Einige pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien wurden nicht mit dieser empfohlenen Dosierung durchgeführt. Dennoch können die Ergebnisse in vielen Fällen auf die empfohlene Dosierung extrapoliert werden, da die verwendeten Dosen (z. B. Tipranavir/Ritonavir 500/100 mg oder 750/200 mg) zur maximalen hepatischen Enzyminduktion oder -hemmung führen und den empfohlenen Dosierungsbereich von Aptivus mit Ritonavir einschließen.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Tipranavir beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kontrazeptiva. Deshalb sollte während der Behandlung eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Tipranavir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Tipranavir sollte in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Es liegen keine Studien zur Fertilität für Tipranavir vor. Präklinische Studien mit Tipranavir zeigten keine schädliche, unerwünschte Wirkung auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einigen Patienten wurde über Schwindel, Somnolenz und Müdigkeit berichtet; daher ist Vorsicht bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen geboten. Wenn Patienten Müdigkeit, Schwindel oder Somnolenz bemerken, sollten sie potenziell gefährliche Tätigkeiten wie die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zu den häufigsten für Aptivus berichteten Nebenwirkungen zählen gastointestinale Beschwerden, wie

z. B. Diarrhoe und Übelkeit, sowie Hyperlipidämie. Als schwerwiegendste Nebenwirkungen sind Leberfunktionsstörungen und Lebertoxizität zu nennen. Intrakranielle Blutungen (ICH) wurden ausschließlich nach Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Beurteilung von Nebenwirkungen aus Daten von klinischen HIV-1-Studien basiert auf den Erfahrungen aus allen Phase-II- und Phase-III-Studien mit Erwachsenen (n = 1.397), die mit 2 x täglich 500 mg Tipranavir und 200 mg Ritonavir behandelt wurden. Die Auflistung der Nebenwirkungen erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Aptivus basierend auf klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung:

* siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen „Blutungen“ als Informationsquelle Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nachfolgend werden Merkmale der klinischen Sicherheit (Lebertoxizität, Hyperlipidämie, Blutungen, Hautausschlag) genannt, die entweder in den RESIST-Studien bei Patienten unter einer Tipranavir mit Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm beobachtet wurden, oder die typischerweise unter einer Tipranavir mit Ritonavir-Therapie aufgetreten sind. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch nicht vollständig erforscht worden.

Lebertoxizität

Nach 48 Wochen traten ALT- und/oder AST-Anomalien des Schweregrades 3 oder 4 bei Patienten unter einer Tipranavir mit Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm auf (10 % bzw. 3,4 %). Wie Multivarianzanalysen ergaben, waren Risikofaktoren für diese erhöhten Werte ALT- und AST- Basiswerte über dem DAIDS-Grad 1 sowie Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Die meisten Patienten konnten die Behandlung mit Tipranavir mit Ritonavir fortsetzen.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hyperlipidämie

Triglycerid-Erhöhungen des Grades 3 oder 4 traten im Tipranavir mit Ritonavir-Arm häufiger als im Vergleichsarm auf. Nach 48 Wochen lag die Häufigkeit bei 25,2 % im Tipranavir mit Ritonavir-Arm und bei 15,6 % im Vergleichsarm.

Blutungen

Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung, nicht jedoch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien festgestellt (n = 6.300).

Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Tipranavir mit Ritonavir erhielten, war das Blutungsrisiko erhöht: Nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95 %-Konfidenzintervall: 1,03 - 3,80). Nach 48 Wochen sank das relative Risiko auf 1,27 (95 %-Konfidenzintervall:

0,76 - 2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter beobachtet.

Sowohl tödliche als auch nicht-tödliche intrakranielle Blutungen wurden bei Patienten berichtet, die Tipranavir erhielten. Bei vielen der betroffenen Patienten lagen andere medizinische Umstände vor, oder sie erhielten gleichzeitig andere Arzneimittel, die diese Ereignisse verursacht oder zu ihnen beigetragen haben könnten. In einigen Fällen kann jedoch ein Zusammenhang mit Tipranavir nicht ausgeschlossen werden. Bei den Patienten wurde kein bestimmtes Muster von Abweichungen bei den Blut- oder Blutgerinnungsparametern beobachtet, auch nicht vor dem Auftreten einer intrakraniellen Blutung. Daher ist eine Routinemessung der Gerinnungsparameter während der Behandlung mit Aptivus derzeit nicht angezeigt.

Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung/AIDS - wie sie auch an den klinischen Studien mit Aptivus teilgenommen haben - ist zuvor ein erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen beobachtet worden.

Hautausschlag

In einer klinischen Studie bei Frauen zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Ethinylestradiol/Norethindron traten sehr häufig nicht schwerwiegende Hautausschläge auf. In den RESIST-Studien war das Risiko für einen Hautausschlag im Tipranavir mit Ritonavir-Arm und im Vergleichsarm ähnlich (16,3 % bzw. 12,5 %; siehe Abschnitt 4.4). Im Rahmen der klinischen Entwicklung von Tipranavir gab es keine Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse.

Abnorme Laborwerte

Deutliche klinisch abnorme Laborwerte (Grad 3 oder 4), die bei mindestens 2 % der Patienten im Tipranavir mit Ritonavir-Arm der klinischen Phase-III-Studien (RESIST-1 und RESIST-2) nach 48 Wochen berichtet wurden, sind erhöhte AST (6,1 %), erhöhte ALT (9,7 %), erhöhte Amylase

(6,0 %), erhöhtes Cholesterin (4,2 %), erhöhte Triglyceride (24,9 %) sowie erniedrigte Leukozytenzahl (5,7 %).

Erhöhte CPK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse wurden im Zusammenhang mit Protease-Hemmern beobachtet, insbesondere bei einer Kombination mit nukleosidischen Reverse- Transkriptase-Hemmern.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Außerdem wurden Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) beobachtet. Der berichtete Zeitraum bis zum Auftreten der Autoimmunerkrankungen variierte stark und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). In den RESIST-Studien wurde eine Reaktivierung von Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Virusinfektionen beobachtet.

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

In einer offenen Dosisfindungs-Studie mit Tipranavir in Kombination mit Ritonavir (Studie 1182.14) erhielten 28 Kinder, die 12 Jahre oder älter waren, Aptivus Kapseln. Im Allgemeinen traten die gleichen Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen auf, mit Ausnahme von Erbrechen, Hautausschlag und Fieber, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen waren. Die mittelgradigen bis schweren Nebenwirkungen, die in den 48-Wochen-Analysen am häufigsten berichtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.

Am häufigsten berichtete mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren, die Aptivus Kapseln eingenommen hatten (berichtet bei mindestens 2 Patienten, Studie 1182.14, 48-Wochen-Analysen, Full-Analysis-Set)

1 Umfasst Bauchschmerzen (n = 1) und Dyspepsie (n = 1)

2 Hautausschlag umfasst mindestens einen der „Preferred Terms“ Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, makulöses Exanthem, papulöses Exanthem, Erythem, makulo-papulöses Exanthem, Pruritus und Urtikaria

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu Überdosierungen liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen beim Menschen vor. Es sind keine spezifischen Symptome bei Überdosierungen bekannt. Grundsätzlich sind bei Überdosierung eine Zunahme und ein höherer Schweregrad der Nebenwirkungen zu erwarten.

Es ist kein Antidot gegen eine Überdosierung von Tipranavir bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen beinhalten, darunter Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Falls indiziert, sollte noch nicht resorbiertes Tipranavir durch Erbrechen oder Magenspülung entfernt werden. Unterstützend kann auch Aktivkohle zur Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffes verabreicht werden. Da Tipranavir in hohem Maße an Protein gebunden wird, ist es unwahrscheinlich, dass Dialyse in nennenswertem Umfang zur Eliminierung des Arzneimittels beiträgt.