Methasan 5 mg Tabletten

Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit, im Rahmen eines Behandlungskonzepts, daseine medizinische, soziale und psychologische Versorgung einbezieht.

Die Substitutionsbehandlung mit Methadon sollte durch einen in der Behandlung Opiat-

/Opioidabhängiger erfahrenen Arzt erfolgen, vorzugsweise in Zentren, die sich auf die Behandlung der Opioidabhängigkeit spezialisiert haben.

Dosierung

Therapiebeginn

Die Dosierung orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden. Nach Einstellung der Dosis ist die niedrigste mögliche Erhaltungsdosis anzustreben, die alle 24 Stunden eingenommen wird.

Ist die Opiattoleranzschwelle des Patienten unsicher oder nicht bekannt, beträgt die durchschnittliche initiale Tagesdosis 20 mg Methadonhydrochlorid; bei Patienten mit bekannter Toleranzschwelle und Opiatdauergebrauch beträgt die Dosis 40 mg Methadonhydrochlorid. In extremen Einzelfällen kann die initiale Tagesdosis bis maximal 100 mg Methadonhydrochlorid betragen, wenn die Toleranzschwelle bekannt ist und die ungefähren Äquivalenzdosen berechnet wurden. Wenn so hohe Anfangsdosen angewendet werden, sollte der Patient jedoch engmaschig auf eine möglicherweise auftretende Atemdepression überwacht werden.

Bei Patienten mit niedriger oder unklarer Toleranzschwelle (z.B. nach Gefängnisentlassung) sollte die niedrigere Anfangsdosis gewählt werden, da ein Verlust der Opioidtoleranz innerhalb weniger Tage nach Absetzen/Verringern des regelmäßigen Opioidkonsums auftreten kann.

Die Anfangsdosis sollte am Morgen eingenommen werden. In einigen Fällen ist möglicherweise, abhängig von der subjektiven und objektiven Wirkung, zur Vermeidung von Entzugssymptomen am Abend des ersten Tages die Einnahme einer zusätzlichen Dosis erforderlich. Dies sollte nur unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen, gegebenenfalls unter stationärer Überwachung.

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Treten Entzugssymptome auf, sollte die Dosis schrittweise um jeweils 10-20 mg Methadonhydrochlorid erhöht werden. Zwischen den Dosisänderungen sollte eine 1-wöchige ärztliche Beobachtungszeit liegen.

Die Dosisanpassung ist beendet, sobald keine Entzugssymptome mehr auftreten. Die Grenzen der individuellen Verträglichkeit sind dabei zu beachten. Die Erhaltungsdosis kann bis zu 120 mg Methadonhydrochlorid pro Tag betragen und in einigen Fällen sogar höher liegen.

Eine Dosis von mehr als 100-120 mg Methadonhydrochlorid darf nur in begründeten Einzelfällen bei sicherem Ausschluss von Nebenkonsum eingenommen werden. Die Bestimmung der Methadon-Plasmaspiegel wird empfohlen.

Die höchste empfohlene Dosis liegt bei 150 mg Methadonhydrochlorid /Tag und sollte nur in Ausnahmefällen angewendet werden. Der Grund hierfür ist die größere Häufigkeit von QT-Verlängerung, Torsades de Pointes und von Fällen von Herzstillstand bei höheren Dosen (siehe Abschnitt 4.4).

Umstellung auf andere Arzneimittel zur Substitution

Bei einer Umstellung von Levomethadonhydrochlorid auf Methasan ist das Dosisverhältnis 1:2 (Levomethadonhydrochlorid : Methadonhydrochlorid) zu beachten, d.h.

5 mg Levomethadonhydrochlorid entsprechen in ihrer Wirkstärke 10 mg Methadonhydrochlorid,

10 mg Levomethadonhydrochlorid entsprechen in ihrer Wirkstärke 20 mg Methadonhydrochlorid,

20 mg Levomethadonhydrochlorid entsprechen in ihrer Wirkstärke 40 mg Methadonhydrochlorid.

Bei einigen Patienten kann bei der Umstellung von Levomethadonhydrochlorid auf Methadonhydrochlorid eine zusätzliche Dosisanpassung erforderlich werden.

Wenn der Patient mit einem gemischten Agonisten/Antagonisten (z.B. Buprenorphin) oder einem anderen vollständigen Opioidagonisten behandelt wurde, ist eine Umstellung auf Methadonhydrochlorid normalerweise unproblematisch. Mit der Einnahme von Methadon kann 24 Stunden nach der Einnahme von Buprenorphin begonnen werden. Die anfängliche Methadon-Dosis sollte jedoch am Morgen eingenommen werden.

Wenn die Methadonbehandlung unterbrochen und eine Umstellung auf sublinguales Buprenorphin geplant ist (vor allem in Kombination mit Naloxon), sollte die initiale Methadonhydrochlorid-Dosis auf 30-50 mg/Tag reduziert werden, um Entzugserscheinungen durch Buprenorphin/Naloxon zu vermeiden. Mit der Anwendung von Buprenorphin sollte frühestens 24 Stunden nach der Einnahme von Methadon begonnen werden, jedoch nicht vor dem Auftreten von Entzugssymptomen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes nach dem Verlauf der Substitutionstherapie und dem individuellen Empfinden des Patienten. Ziel der Behandlung ist die Drogenabstinenz. Es besteht jedoch keine Verpflichtung zur Dosisreduktion aufgrund eines erhöhten Risikos einer Opioidüberdosierung, wenn ein Patient aufgrund der chronischen Natur der Krankheit einen Rückfall erleidet. Die Dauer der Anwendung kann von einer kurzzeitigen Anwendung (z.B. zur Substitution Drogenabhängiger während notwendiger stationärer Behandlung) bis zur Dauermedikation reichen.

Abbruch der Behandlung

Ein Absetzen der Substitution muss langsam ausschleichend in kleinen Schritten über mehrere Wochen bis Monate erfolgen und orientiert sich ebenfalls am subjektiven Empfinden des Patienten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten oder Patienten in allgemein schlechtem Zustand

Methadon hat eine lange Plasmahalbwertszeit, die insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Akkumulation führen kann.

Eine Dosisreduktion wird bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung geboten, da Methadon bei diesen Patienten langsamer metabolisiert wird. Methadon sollte in einer geringeren als der normalen empfohlenen Dosis angewendet werden, und das Ansprechen des Patienten sollte als Richtlinie für die weitere erforderliche Dosierung herangezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Methadon darf bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) zwischen 10 und 50 ml/min oder bei einer GFR unter 10 ml/min sollte die Dosis entsprechend der klinischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen verringert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Patienten, die eine antiretrovirale Behandlung erhalten

Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit antiretroviralen Arzneimitteln (Arzneimittel zur Behandlung von HIV oder Hepatitis C) sollten mögliche Entzugssymptome oder Überdosierungen in Betracht gezogen werden, da antiretrovirale Substanzen den Methadonspiegel im Blut erhöhen oder senken können (siehe Abschnitt 4.5).

Auto-Induktion und Toleranzentwicklung

Patienten können eine Autoinduktion von Leberenzymen entwickeln, wodurch Methadon schneller ausgeschieden wird. Darüber hinaus entwickeln die Patienten mit der Zeit eine Toleranz. Möglicherweise sind mehrere Dosiserhöhungen erforderlich, um eine optimale Wirkung zu erzielen.

Schwangere Patientinnen

Aufgrund eines beschleunigten Metabolismus durch Enzyminduktion, verminderter Resorption sowie verstärkte Clearance kann bei schwangeren Patientinnen eine zweimal tägliche Dosierung erforderlich sein (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methadon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen wissenschaftliche Daten zur Behandlung der Opioidabhängigkeit bei Jugendlichen ab 15 Jahren vor, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten können im Ganzen oder in Wasser, Orangen- oder Apfelsaft gelöst eingenommen werden. Die Lösungen sind zur sofortigen Einnahme bestimmt.

Es muss sichergestellt werden, dass die tägliche Dosis unter Überwachung und Sichtkontrolle eingenommen wird (z.B. in einer Apotheke), entsprechend der nationalen gesetzlichen Vorgaben,

sofern es die nationalen Vorschriften nicht anders empfehlen.

Im Falle einer Take-Home-Verordnung muss der Arzt sicherstellen, dass

• die aus der Mitgabe des Substitutionsmittels resultierenden Risiken einer Selbst- oder Fremdgefährdung so weit wie möglich ausgeschlossen werden,

• der Patient das ihm verordnete Substitutionsmittel bestimmungsgemäß anwendet.

Bei missbräuchlicher, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung durch den Patienten ist die Take-Home-Verordnung sofort einzustellen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) oder innerhalb von zwei Wochen nach einer Behandlung mit diesen (siehe Abschnitt 4.5)

• Patienten mit Atemdepression, insbesondere, wenn einhergehend mit Zyanose und starker Bronchialsekretion

• schweres Asthma bronchiale und andere obstruktive Atemwegserkrankungen

• während eines akuten Asthmaanfalls

• akuter Alkoholismus

• Patienten mit QT-Verlängerung, einschließlich angeborenem langem QT-Syndrom

• paralytischer Ileus.

  Opioid-Antagonisten oder Opioid-Agonisten/Antagonisten (z.B. Pentazocin und Buprenorphin) dürfen, außer zur Behandlung einer Überdosierung, während einer Substitutionsbehandlung nicht angewendet werden.

  Wie alle Opioid-Analgetika darf dieses Arzneimittel bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden, da es bei Patienten mit schweren Leberschäden zu einer portosystemischen Enzephalopathie führen kann.

Methadon darf nur von Ärzten verordnet werden, die zur Anwendung der Methadonsubstitution zur Behandlung von Opiat-/Opioidabhängigkeit/-sucht ermächtigt sind, da bei Patienten ohne Opiattoleranz sogar die in der Substitutionsbehandlung üblichen Dosen zu schweren Intoxikationen, auch mit tödlichem Ausgang, führen können.

Im Fall einer Take-Home-Verordnung hat der Arzt dafür Sorge zu tragen, dass die aus der Mitgabe des Substitutionsmittels resultierenden Risiken einer Selbst- oder Fremdgefährdung so weit wie möglich ausgeschlossen werden, und der Patient das ihm verordnete Substitutionsmittel bestimmungsgemäß anwendet. Bei missbräuchlicher, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung durch den Patienten ist die Take-Home-Verordnung sofort einzustellen.

Hochrisiko-Patienten

Die Behandlung muss mit äußerster Vorsicht erfolgen bei

• Hochrisiko-Patienten:

  Suizidversuche mit Opiaten, vor allem in Kombination mit trizyklischen Antidepressiva, Alkohol und anderen auf das Zentralnervensystem (ZNS) wirkenden Stoffen, sind Bestandteil des klinischen Zustandsbildes der Substanzabhängigkeit.

  Individuelle Evaluierung und Behandlungsplanung, die eine stationäre Versorgung einschließen kann, sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz angemessener pharmakotherapeutischer Intervention persistierendes, stark gefährdendes Verhalten und unkontrollierten Drogenkonsum zeigen.

• Akuten abdominalen Erkrankungen.

  Die Behandlung mit Methadon kann die Diagnose oder den klinischen Verlauf bei Patienten mit akuten abdominalen Erkrankungen verschleiern. Deshalb müssen Patienten mit Anzeichen eines akuten Abdomens unter Substitutionsbehandlung engmaschig überwacht werden.

• Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolyt-Ungleichgewicht, insbesondere Hypokaliämie.

  Methadon muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit

• Hypothyreose

• Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison)

• Hypopituitarismus

• Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstriktur

• Schock

• Gallenwegserkrankungen

• obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen

• Bradykardie

• Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen I und III

• Pankreatitis

• Krankheiten, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

  Äußerste Vorsicht ist geboten, wenn Methadon bei Patienten mit einem Phäochromozytom angewendet wird, da im Zusammenhang mit Diamorphin über eine verschlimmerte Hypertonie berichtet wurde.

  Die Gabe von Methadon kann bei Patienten, deren Fähigkeit, einen normalen Blutdruck aufrechtzuerhalten, beeinträchtigt ist (z.B. bei schwerem Volumenverlust), zu einer schweren Hypotonie führen.

  Die Anwendung von Methadon bei Patienten mit Bewusstseinsverlust oder Koma sollte vermieden werden.

  Bei Patienten, die andere Opioid-Analgetika, Anästhetika, Phenothiazine, andere Tranquilizer, Sedativa, Hypnotika oder andere das Zentralnervensystem oder die Atmung dämpfende Arzneimittel (einschließlich Alkohol) gleichzeitig mit Methadon anwenden, kann es zu Atemdepression, Hypotonie, ausgeprägter Sedierung oder Koma kommen (siehe Abschnitt 4.5).

  Nebenniereninsuffizienz

  Opioid-Analgetika können eine reversible Nebenniereninsuffizienz hervorrufen, die eine Überwachung und Glukokortikoid-Ersatztherypie erfordert. Symptome der Nebenniereninsuffizienz können u. a. Folgendes umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedrigen Blutdruck.

  Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin

  Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.

  Hypoglykämie

  Im Zusammenhang mit einer Methadon-Überdosis oder Dosiseskalation ist Hypoglykämie beobachtet worden. Eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird bei der Dosiseskalation empfohlen (siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.9).

  Risiken der gleichzeitigen Anwendung mit sedierenden Arzneimitteln, wie Benzodiazepine oder verwandte Substanzen

  Die gleichzeitige Anwendung von Methasan und sedierenden Arzneimitteln, wie Benzodiazepine oder verwandte Substanzen, kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und zum Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gemeinsame Verordnung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei Patienten angebracht, für die keine geeigneten alternativen Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

  Wird die Entscheidung für eine gemeinsame Verordnung von Methasan und sedierenden Arzneimitteln getroffen, sind die niedrigsten wirksamen Dosen und die kürzestmögliche Dauer der gleichzeitigen Anwendung zu wählen. Die Patienten sind engmaschig im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihren Betreuungspersonen diese Symptome bewusst zu machen (siehe Abschnitt 4.5).

  Bei älteren Patienten kann Methadon Verwirrtheit hervorrufen, eine sorgfältige Überwachung ist daher ratsam (siehe Abschnitt 4.2).

  Die Beeinträchtigung der Sexualfunktionen bei männlichen Patienten unter Methadon ist eine bekannte Nebenwirkung. So war bei 29 Männern unter Dauertherapie mit Methadon die Sexualfunktion deutlich beeinträchtigt. Bei ihnen war das Ejakulatvolumen sowie die Seminalvesikel- und Prostatasekretion um über 50% reduziert verglichen mit 16 Heroin-Abhängigen und 43 Kontrollpersonen.

  Kopfverletzungen und intrakranieller Druck

  Die atemdepressiven Wirkungen von Methadon und sein Potential den Liquordruck zu steigern, können bei Patienten mit Kopfverletzungen, sonstigen intrakraniellen Schäden oder erhöhtem intrakraniellen Druck, deutlich verstärkt sein. Auch haben Opiode Nebenwirkungen, die den klinischen Verlauf von Kopfverletzungen verschleiern können. Methadon muss in dieser Patientengruppe mit Vorsicht und nur, wenn unbedingt erforderlich, angewendet werden.

  Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

  Methadon ist ein μ-agonistisch wirkendes Opioid mit einem morphinähnlichen Gefährdungsniveau. Methadon besitzt das Potential für Missbrauch und unerlaubte Weitergabe. Bei Patienten mit Substanzmissbrauch (einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -sucht) in der persönlichen und familiären Anamnese oder einer psychischen Erkrankung (z.B. Major Depression) ist das Risiko eines Opioidmissbrauchs erhöht. Alle Patienten, die Opioide erhalten, müssen sorgfältig auf Missbrauch überwacht werden.

  Methadon ist nur zum Einnehmen bestimmt. Die missbräuchliche intravenöse Anwendung kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, die tödlich sein können, z.B. Sepsis, Venenentzündung oder Lungenembolie.

  Wie bei anderen Opioiden können sich bei wiederholter Anwendung von Methadon Toleranz, physische und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

  Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung von Methasan kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. 5 Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angst und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese.

  Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Einnahme von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

  Toleranz und Entzug

  Ein plötzlicher Entzug oder die Beendigung der Behandlung kann zu schweren Entzugssymptomen führen, von denen einige lebensbedrohlich sein können (siehe Abschnitt 4.8).

  Im Verlauf der Erkrankung wurde Toleranz erreicht und kann kurz nach Absetzen verloren gehen, so dass zuvor tolerierte Dosen bei Fortsetzung der Behandlung eine Überdosierung auslösen können. Dies muss berücksichtigt werden, wenn die Behandlung nach einer Behandlungspause mit der gleichen Dosis wie zuvor fortgesetzt werden soll.

  Wenn die verordnete Methadon-Dosis zu niedrig ist, können während des 24-Stunden-Dosierungsintervalls Entzugssymptome auftreten (verstopfte Nase, Bauchbeschwerden, Durchfall, Muskelschmerzen, Angstzustände). Behandelnde Ärzte sollten sich der Tatsache bewusst sein, dass eine Dosisanpassung erforderlich werden kann, wenn bei Patienten Entzugssymptome auftreten.

  Auch die Gabe eines Opioid-Antagonisten führt zum Entzugssyndrom.

  Hohe Opiatdosen werden nur toleriert, wenn diese über einen längeren Zeitraum eingenommen werden. Daher muss der Patient deutlich über die Opiattoleranz und das Risiko eines Rezidivs einschließlich des Risikos einer tödlichen Überdosierung informiert werden.

  Leberschäden

  Bei Patienten mit leichten oder mäßigen Leberschäden ist Vorsicht geboten, da diese nach mehrmaligen Dosen der Gefahr erhöhter systemischer Methadonexposition ausgesetzt sein können. Bei Patienten mit stabiler chronischer Lebererkrankung kann die übliche Methadondosis angewendet werden. Im Falle einer möglichen, beeinträchtigten Leberfunktion nach einer Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder nach längerem Alkoholmissbrauch, ist die Methadondosis sorgfältig zu überwachen. Besondere Vorsicht ist bei Dosen über 50 mg geboten.

  Eingeschränkte Nierenfunktion

  Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht bei der Anwendung von Methadon geboten (siehe auch Abschnitt 4.2).

  Magen-Darm-Motilität

  Opioide einschließlich Methadon können eine störende Obstipation bewirken. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung stellt das eine besondere Gefahr dar, und Maßnahmen zur Vermeidung von Obstipation sollen frühzeitig ergriffen werden.

  Atmung

  Atemdepression

  Eine Atemdepression stellt das Hauptrisiko bei der Anwendung von Methadon dar. Obgleich eine schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Atemdepression während der Anwendung von Methadon zu jedem Zeitpunkt auftreten kann, ist das Risiko zu Beginn der Therapie oder nach einer Dosiserhöhung am größten. Die maximale atemdepressive Wirkung von Methadon tritt später ein und hält länger an als die maximale analgetische Wirkung, insbesondere während der anfänglichen Dosierungsperiode. Daher müssen die Patienten sowohl zu Beginn der Methadon-Therapie als auch nach Dosiserhöhungen engmaschig überwacht werden.

  Um das Risiko einer Atemdepression zu verringern, sind eine korrekte Dosierung und Titration von Methadon unbedingt notwendig. Eine zu hoch angesetzte Methadon-Dosis kann bei der Umstellung der Patienten von einem anderen Opioid bereits bei der ersten Dosis zu einer tödlichen Überdosis führen. Atemdepression im Zusammenhang mit der

  Anwendung von Methadon wurde sogar berichtet, wenn das Arzneimittel weder falsch noch missbräuchlich angewendet wurde.

  Methadon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit

  • Asthma

  • chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung

  • Cor pulmonale

  • erblich bedingter eingeschränkter Atemreserve

  • vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion

  • Hypoxie oder Hyperkapnie

  Selbst bei den üblichen therapeutischen Narkotikadosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt sein, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht ist.

  Bei für solche atopischen Phänomene prädisponierten Patienten kann eine Exazerbation eines bereits bestehenden Asthmas, von Hautausschlägen und Eosinophilie auftreten.

  Schlafbezogene Atemstörungen

  Opioide können schlafbezogene Atemstörungen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (CSA – central sleep apnea) und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Einnahme von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

  Herzrhythmusstörungen

  In-vivo- und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Methadon die kardialen Kaliumkanäle blockiert und die kardiale Repolarisation (d.h. das QT-Intervall) verlängert. Während der Behandlung mit Methadon wurden eine Verlängerung des QT-Intervalls und schwerwiegende Arrhythmien (Torsades de pointes) beobachtet, die bei höheren Dosen wie 100 mg Methadonhydrochlorid und mehr häufiger aufzutreten scheinen.

  Besondere Vorsicht und eine sorgfältige Überwachung werden empfohlen bei Patienten mit einem Risiko für ein verlängertes QT-Intervall (z.B. hypertrophe Kardiomyopathie, gleichzeitige Anwendung von Diuretika, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie), bei Patienten mit einer Verlängerung der kardialen Repolarisation in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die kardiale Repolarisation oder den Methadon-Metabolismus beeinflussen, und bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Arrhythmie.

  Prinzipiell müssen alle Patienten vor Therapieeinleitung zu kardialen Vorerkrankungen und ungeklärten Synkopen befragt werden. Die Patienten müssen auch über die Möglichkeit von Herzrhythmusstörungen informiert werden.

  Vor Therapiebeginn und nach 2 Behandlungswochen ist ein EKG abzuleiten, um die Wirkung von Methadon auf das QT-Intervall zu bestimmen und zu quantifizieren. Ebenso sollte vor einer Dosiserhöhung, sowie zumindest einmal jährlich eine EKG-Kontrolle durchgeführt werden. Im Fall von ungeklärten Synkopen sollte die Möglichkeit einer kardialen Ursache in Betracht gezogen werden. Bei jeder Änderung zusätzlicher Medikation muss die Möglichkeit von QT-Intervall beeinflussenden Interaktionen berücksichtigt werden.

  Die Anwendung von Methadon bei Patienten, von denen bereits bekannt ist, dass sie ein verlängertes QT-Intervall haben, ist nicht systematisch untersucht worden.

  Die Anwendung von Methadon ist bei Personen, die keine Toleranz gegenüber Opiaten haben, lebensbedrohlich und kann aufgrund eines Atemstillstands zum Tod führen.

  Gleichzeitiger Drogenmissbrauch

  Drogen-, Alkohol- und Arzneimittelmissbrauch während der Substitutionsbehandlung mit Methadon können zu lebensbedrohlichen Zwischenfällen führen und müssen unbedingt vermieden werden.

  Es sind regelmäßige Harnkontrollen durchzuführen, um einen eventuellen Drogenbeikonsum festzustellen.

  Die Anwendung von Methasan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Methasan zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

  Methasan enthält Sucrose

  Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

  Methasan enthält Lactose

  Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorpion sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Cytochrom-P450-(CYP450-) Enzymsystem

Methadon wird über verschiedene Isoenzyme des Cytochrom-P450-(CYP450-) Enzymsystems metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie CYP450-Isoenzyme beeinflussen, seine klinische Aktivität beeinträchtigen.

CYP450-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Methadon und Arzneimitteln, die CYP450-Enzyme induzieren (wie z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Johanniskraut), kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Methadon führen und unter Umständen ein Entzugssyndrom auslösen.

CYP450-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen (wie z.B. Cimetidin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Ciprofloxacin, Fusidinsäure, Kontrazeptiva), und/oder Arzneimitteln, die CYP2C9 hemmen (wie z.B. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) wie Sertralin, Fluoxetin und Fluvoxamin), kann die Methadon-Clearance verringern, was Wirksamkeit sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern und unter bestimmten Umständen eine tödlich verlaufende Atemdepression hervorrufen kann.

Grapefruitsaft kann den Abbau von Methadon verzögern und wird während der Methadonbehandlung nicht empfohlen.

Cannabis kann den Abbau von Methadon verzögern und zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Methadon führen. Dies kann Vergiftungssymptome und Atemdepressionen verursachen.

Paradoxe Wirkungen von antiretroviralen Arzneimitteln auf Methadon

Die gleichzeitige Anwendung von bestimmten Proteasehemmern mit CYP3A4-hemmender Aktivität als Monotherapie oder in Kombination, wie z.B. Abacavir, Amprenavir, Darunavir + Ritonavir, Efavirenz, Nelfinavir, Nevirapin, Ritonavir, Telaprevir, Lopinavir + Ritonavir, Saquinavir + Ritonavir und Tipranvir + Ritonavir, hat zu einer erhöhten Clearance oder verringerten Plasmaspiegeln von Methadon geführt.

Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Methadon führen und unter Umständen ein Entzugssyndrom auslösen.

Wirkungen von Methadon auf antiretrovirale Arzneimittel

Didanosin und Stavudin

Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Methadon die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die Spitzenkonzentrationen von Didanosin und Stavudin verringert, wobei die Verringerung bei Didanosin deutlicher ausfiel. Die Verteilung von Methadon änderte sich nicht wesentlich.

Zidovudin

Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Methadon die AUC von Zidovudin erhöht, was zu toxischen Wirkungen führen könnte.

Zentral dämpfende und atemdepressive Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Methadon und anderen das Zentralnervensystem dämpfenden Arzneimitteln (z.B. stark wirkende Analgetika [einschließlich andere Opiate], Sedativa, Hypnotika, Anästhetika, Antiemetika (z.B. Droperidol), Phenothiazine, andere Tranquilizer, Alkohol und Drogen) kann das Risiko für Atemdepression, Hypotonie und ausgeprägte Sedierung oder Koma erhöhen.

Patienten, die zentral dämpfende Arzneimittel und Methadon erhalten, sind auf Anzeichen einer Atemdepression zu überwachen. Wird eine solche Kombinationstherapie erwogen, muss die Anfangsdosis einer oder beider Arzneimittel verringert werden. Im Zusammenhang mit dem Missbrauch von Methadon und Benzodiazepinen wurden Todesfälle berichtet.

Sedierende Arzneimittel, wie Benzodiazepine oder verwandte Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit sedierenden Arzneimitteln, wie Benzodiazepine oder verwandte Substanzen, erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund von additiven ZNS-dämpfenden Wirkungen. Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Potentiell arrhythmogene Arzneimittel

Äußerste Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das Potential haben das QT-Intervall zu verlängern, in Verbindung mit Methadon verordnet werden (siehe Abschnitt 4.4). Wechselwirkungen können zwischen Methadon und potentiell arrhythmogenen Arzneimitteln, wie z.B. Antiarrhythmika der Klasse I und III, einigen Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva sowie Kalziumkanalblockern, auftreten.

Gleichermaßen ist Vorsicht geboten, wenn Methadon zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die Elektrolytstörungen hervorrufen können, die möglicherweise das QT-Intervall verlängern (Hypomagnesiämie, Hypokaliämie). Dazu gehören Diuretika (wie Spironolacton), Laxanzien und in seltenen Fällen Mineralokortikoid-Hormone.

Opioid-Agonisten, gemischte Agonisten/Antagonisten und partiell agonistische Opioid-Analgetika

Die Anwendung von Opioid-Agonisten, gemischten Agonisten/Antagonisten und partiell agonistischen Opioid Analgetika kann Entzugssymptome auslösen. Beispiele für solche Arzneimittel sind Naloxon, Naltrexon, Pentazocin, Nalbuphin, Butorphanol und Buprenorphin.

Buprenorphin darf frühestens 24 Stunden nach Absetzen der Methadon Substitution angewendet werden. Bei hohen Methadondosen kann eine Dosisreduktion auf 30-50 mg für einen reibungslosen Opioidwechsel angezeigt sein (siehe Abschnitt 4.2).

Antidepressiva

Serotonerge Arzneimittel

Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Methadon mit Pethidin, Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.

Monoaminoxidase-Hemmer

MAO-Hemmer wie Isocarboxazid, Moclobemid und Selegilin können die atemdepressiven Wirkungen von Methadon verlängern und verstärken. Die gemeinsame Anwendung von Opioiden und MAO-Hemmern kann Hypotonie mit Todesfolge und Koma verursachen (siehe Abschnitt 4.3).

Methadon kann als schwacher Serotonin-Wiederaufnahmehemmer angesehen werden. Eine Kombinationsbehandlung kann das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen, insbesondere bei hohen Dosen oder bei empfindlichen Patienten. Die Wirkung kann sein: Erhöhte ZNS-Hemmung, schwerwiegende Hypotonie und Atemstillstand.

Trizyklische Antidepressiva

Bei gleichzeitiger Gabe von Methadon war die Konzentration von Desipramin im Blut erhöht.

Anticholinergika

Anticholinergika oder andere Arzneimittel mit anticholinerger Aktivität können bei gleichzeitiger Anwendung mit Opioiden ein erhöhtes Risiko für eine Harnretention und/oder eine schwere Obstipation zur Folge haben, die zu einem paralytischen Ileus führen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Methadon und Anticholinergika müssen die Patienten auf Anzeichen einer Harnretention oder einer verringerten Magenmotilität überwacht werden.

Antihypertensiva

Antihypertensiva wie Clonidin, Prazosin, Reserpin und Urapidil können die Wirkung von Methadon verstärken.

Arzneimittel, die den Säuregrad des Urins beeinflussen

Arzneimittel, die den Säuregrad des Urins beeinflussen (wie Ammoniumchlorid und Ascorbinsäure) können die Wirkung von Methadon verringern, da die renale Clearance von Methadon erhöht sein kann, wenn der pH-Wert des Urins unter <6 liegt.

Die gleichzeitige Anwendung von Methadon mit Metamizol, einem Induktor von metabolisierenden Enzymen, einschließlich CYP2B6 und CYP3A4, kann zu einer Verringerung des Plasmaspiegels von Methadon, sowie zu einer möglichen Abnahme der klinischen Wirksamkeit führen.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Metamizol und Methadon gleichzeitig verabreicht werden; klinisches Ansprechen und/oder Medikamentenspiegel sollen angemessen überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) erhöht das Risiko einer Opioid-Überdosierung, Atemdepression und Tod.

Cannabidiol:

Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Methadon führen.

Schwangerschaft

Methadon passiert die Plazentaschranke.

In der Schwangerschaft darf Methadon nur bei strenger Indikationsstellung und geeigneter Überwachung, vorzugsweise in einem darauf spezialisierten medizinischen Zentrum, angewendet werden.

Eine chronische Einnahme während der Schwangerschaft kann zur Gewöhnung und Abhängigkeit des Fötus sowie nach der Geburt zu Entzugserscheinungen, Atemdepression und niedrigem Geburtsgewicht beim Neugeborenen führen.

Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Methadon wurde jedoch nicht mit angeborenen Fehlbildungen in Verbindung gebracht.

In der Schwangerschaft muss eine ausreichende Substitution und die Vermeidung von Entzugssymptomen sichergestellt werden, um eine Schädigung des Fötus zu minimieren. Aufgrund der Enzyminduktion während der Schwangerschaft kann eine Dosiserhöhung notwendig sein. Zum Wohl des Fötus kann es ratsam sein, die Tagesdosis zu teilen, um hohe Plasmaspitzenkonzentrationen zu vermeiden und den beschleunigten Abbau von Methadon zu kompensieren und so Entzugssymptomen vorzubeugen.

Eine Dosisreduktion oder ein Entzug während der Schwangerschaft ist immer unter sorgfältiger Beobachtung der Schwangeren und nur nach strenger Nutzen-/Risiko-Abwägung durchzuführen.

Der Entzug des Neugeborenen muss auf einer geeigneten Kinder-Intensivstation erfolgen, da die Behandlung mit Methadon zur Gewöhnung und Abhängigkeit beim Fötus sowie zu behandlungsbedürftigen Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen kann.

Ungefähr 60-80% der Neugeborenen müssen wegen eines neonatalen Entzugssyndroms stationär behandelt werden. Innerhalb von 1-2 Wochen nach der Geburt kann eine Dosisanpassung (insbesondere eine Dosisreduktion) notwendig sein.

Stillzeit

Methadon tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Entscheidung, das Stillen zu empfehlen, sollte den Rat klinischer Fachleute berücksichtigen und es sollten Überlegungen angestellt werden, ob die Frau unter einer stabilen Erhaltungsdosis von Methadon ist und ob sie weiterhin illegale Substanzen anwendet. Wenn das Stillen in Erwägung gezogen wird, sollte die Methadon-Dosis so niedrig wie möglich sein. Der verschreibende Arzt sollte der stillenden Frau raten, den Säugling auf Sedierung und Atemschwierigkeiten zu überwachen und sofortige medizinische Hilfe einzuholen, falls dies auftreten sollte. Obwohl die in die Muttermilch übergehende Methadonmenge nicht ausreichend ist, um Entzugssymptome bei gestillten Säuglingen vollständig zu unterdrücken, kann sie die Schwere des neonatalen Abstinenzsyndroms möglicherweise abschwächen. Wenn es erforderlich ist, das Stillen zu beenden, sollte dies schrittweise

erfolgen, da durch ein abruptes Absetzen die Entzugssymptome beim Säugling verstärkt werden könnten.

Fertilität

Methadon scheint beim Menschen die weibliche Fertilität nicht zu beeinträchtigen. Studien bei Männern in Methadonprogrammen haben gezeigt, dass Methadon die Serum-Testosteronspiegel reduziert und das Ejakulatvolumen und die Beweglichkeit der Spermien deutlich verringert. Die Spermienzahl von mit Methadon behandelten Männern war doppelt so hoch wie die der Kontrollen. Dies spiegelt jedoch die mangelnde Verdünnung mit Samenflüssigkeit wider.

Methasan hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dieses Arzneimittel kann aufgrund der Nebenwirkungen auf das zentralnervöse und periphere Nervensystem (z.B. orthostatische Hypotonie und Benommenheit) auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen beeinflussen. Es kann daher die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, die schon durch die Grunderkrankung beeinflusst ist, zusätzlich beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.

Die Entscheidung über die Fahrtüchtigkeit trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Methadon hat das gleiche Nebenwirkungsprofil wie Morphin. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, die bei 20% der Patienten auftreten, sowie Obstipation, Lethargie und Verwirrtheit. Patienten, die eine Langzeitbehandlung erhalten, entwickeln eine Toleranz gegenüber diesen Nebenwirkungen (mit Ausnahme von Obstipation). Atemdepression und Hypotonie können bei hohen Dosen auftreten.

Die im Folgenden angeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse gegliedert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Zu Beginn der Substitutionsbehandlung treten häufig Opiat-Entzugssymptome wie Angstzustände, Anorexie, unwillkürliche zuckende und stoßende Bewegungen, Gänsehaut, Depression, Diarrhö, Erbrechen, Fieber, Gähnen, Gewichtsverlust, Übelkeit, Niesen, erweiterte Pupillen, Reizbarkeit, Rhinorrhö, Somnolenz (Schläfrigkeit), körperliche Schmerzen, Schwächeanfälle, starkes Schwitzen, Darmkrämpfe, Tachykardie,

verstärkter Tränenfluss, Tremor, Unruhe, Unterleibskrämpfe und alternierender Wechsel zwischen Frösteln und Hitzewallungen auf.

Die mit einer Raute (#) gekennzeichneten Nebenwirkungen scheinen bei ambulanten Patienten und denjenigen, die eine orale Therapie erhalten, häufiger aufzutreten.

Entzugs-(Abstinenz-)syndrom: Die chronische Anwendung von Opioid-Analgetika kann mit der Entwicklung einer physischen Abhängigkeit einhergehen. Wenn die Opioidgabe plötzlich beendet wird oder Opioid-Antagonisten angewendet werden, kann ein Abstinenzsyndrom ausgelöst werden.

Nach Beendigung der Opioid-Anwendung werden möglicherweise die folgenden Entzugserscheinungen beobachtet: körperliche Schmerzen, Diarrhö, Gänsehaut, Anorexie, Nervosität oder Unruhe, Rhinorrhö, Niesen, Tremor oder Zittern, abdominale Koliken, Übelkeit, Schlafstörungen, ungewöhnlich starkes Schwitzen und Gähnen, Schwäche, Tachykardie und unerklärliches Fieber. Bei entsprechenden Dosisanpassungen und schrittweisem Entzug sind diese Symptome normalerweise leicht.

Wichtig

Nachdem die Dosis stabilisiert ist, nehmen die Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehreren Wochen in Häufigkeit und Stärke allmählich ab. Obstipation und verstärktes Schwitzen bleiben jedoch oft dauerhaft bestehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Sogar niedrigere Dosen als die normalerweise im Rahmen der Substitutionstherapie angewendeten können eine gefährliche Vergiftung hervorrufen, insbesondere bei nichttoleranten Personen (vor allem Kinder). Dies kann ab einer Dosis von ca. 1 mg bei Kindern bis zu 5 Jahren, ca. 3 mg bei älteren Kindern und ca. 20 mg bei nichttoleranten Erwachsenen auftreten.

Symptome einer Überdosierung mit Methadonhydrochlorid

Die Interaktionen zwischen der Ausbildung und dem Weiterbestehen einer Opioid-Toleranz und der Methadonhydrochlorid-Dosis können komplex sein. Eine Dosisreduktion wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Methadonhydrochlorid-Wirkung zeigen, die durch

Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl beim Stehen gekennzeichnet ist.

Symptome

Die Symptome einer Überdosierung mit Methadon ähneln denen mit anderen Opioiden:

Miosis, Lethargie, Koma und Atemdepression, blasse, feuchte Haut, Hypothermie, Hypotonie, Bradykardie, Schock, nicht-kardiogenes Lungenödem; bei hohen Dosen (> 100 mg täglich) wurde über QT-Intervallverlängerung und Torsade de pointes berichtet. Krämpfe, Rhabdomyolyse, Nierenversagen. Kardiomyopathie und Tod können bei schwerer Überdosierung auftreten.

Wenn es zu einer Asphyxie kommt, kann die Miosis durch eine Mydriasis abgelöst werden. Bei Kindern wurden Benommenheit, Schlaffheit, Stecknadelpupillen und Apnoe berichtet.

Über Hypoglykämie wurde berichtet.

Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Methadon beobachtet. Behandlung

Je nach Bedarf sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer EKG-

Überwachung, ergriffen werden.

Der spezifische Opioid-Antagonist Naloxon ist die Therapie der Wahl zur Aufhebung eines Komas und zur Wiederherstellung der Spontanatmung; Einzelheiten zur optimalen Dosierung sind der Fachliteratur zu entnehmen. Es ist zu beachten, dass eine QT-Verlängerung durch Naloxon nicht aufgehoben wird.

Bei opioidabhängigen Patienten löst die Anwendung der empfohlenen Dosis eines Opioid-Antagonisten ein akutes Entzugssyndrom aus. Die Schwere dieses Syndroms hängt vom Grad der physischen Abhängigkeit und von der Dosis des angewendeten Antagonisten ab. Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten bei diesen Personen sollte möglichst vermieden werden. Wenn er zur Behandlung einer schweren Atemdepression bei einem physisch abhängigen Patienten angewendet werden muss, sollte der Antagonist mit äußerster Vorsicht angewendet werden und die Titration mit kleineren Dosen als üblich erfolgen.

Die Patienten sollten bei einem Rückfall nach offensichtlicher Erholung mindestens 48 Stunden lang engmaschig überwacht werden, da die Wirkdauer des Antagonisten deutlich kürzer als die von Methadon sein kann.

Die Anwendung anderer Stimulantien des Atem- oder Zentralnervensystems wird nicht empfohlen.

Die Ansäuerung des Urins verstärkt die Methadon-Ausscheidung über den Urin. Methadon ist weder durch Peritoneal- noch durch Hämodialyse dialysierbar.