Donepezil-HCl 1 A Pharma® 10 mg Filmtabletten

Donepezil-HCl 1 A Pharma ist für die symptomatische Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz indiziert.

Erwachsene/Ältere Patienten

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) begonnen. Die Dosierung von 5 mg/Tag sollte mindestens einen Monat unverändert beibehalten werden, um eine Beurteilung des ersten klinischen Ansprechens auf die Behandlung und die Einstellung einer Steady-State-Konzentration von Donepezilhydrochlorid zu ermöglichen. Nach einer einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung unter 5 mg/Tag kann die Dosis auf 10 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) erhöht werden. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 10 mg. Dosen über 10 mg/Tag wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Die Behandlung sollte von einem Arzt begonnen und überwacht werden, der Erfahrung mit der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz hat. Die Diagnose sollte gemäß anerkannter Richtlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Die Therapie mit Donepezil sollte nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson vorhanden ist, die regelmäßig die Arzneimitteleinnahme des Patienten kontrolliert. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten erzielt wird. Der klinische Nutzen von Donepezil sollte daher regelmäßig beurteilt werden. Wenn kein therapeutischer Nutzen mehr nachweisbar ist, sollte die Beendigung der

Therapie in Erwägung gezogen werden. Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Donepezil kann im Einzelfall nicht vorausgesagt werden.

Nach Absetzen der Behandlung ist ein allmähliches Nachlassen der positiven Wirkungen von Donepezil zu beobachten. Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann ein ähnliches Dosierungsschema angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid durch diese Gegebenheit nicht beeinträchtigt wird.

Wegen der möglicherweise erhöhten Exposition bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2) sollte die Dosis in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit erhöht werden. Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Donepezil bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Donepezil-HCl 1 A Pharma sollte abends, kurz vor dem Schlafengehen, oral eingenommen werden.

Bei Schlafstörungen einschließlich abnormer Träume, Albträume oder Schlaflosigkeit (siehe Abschnitt 4.8) kann die morgendliche Einnahme von Donepezil-HCl 1 A Pharma in Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Piperidinderivate, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Anwendung von Donepezil bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Arten von Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht.

Es ist damit zu rechnen, dass Donepezil als Cholinesterase-Inhibitor die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ während einer Narkose verstärkt.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinesterase-Inhibitoren vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz (z. B. Bradykardie) ausüben. Die Möglichkeit einer derartigen Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom oder anderen supraventrikulären Erregungsleitungsstörungen des Herzens, wie z. B. sinuatrialem oder atrioventrikulärem Block von Bedeutung sein.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von QTc-Intervallverlängerung und Torsade de Pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestehender QTc-Verlängerung oder QTc-Verlängerung in der Familienanamnese, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanter bestehender Herzerkrankung (z. B. nicht kompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Bradyarrhythmien) oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie). Eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein.

Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Ulzera, z. B. Patienten mit Ulkusanamnese oder Patienten, die gleichzeitig mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelt werden, sollten auf entsprechende Symptome überwacht werden. In den klinischen Studien mit Donepezil war allerdings kein Anstieg der Inzidenz von peptischen Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen im Vergleich zu Placebo zu beobachten.

Obwohl in klinischen Studien mit Donepezil nicht beobachtet, können Cholinomimetika Blasenentleerungsstörungen verursachen.

Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potenzial für die Auslösung von generalisierten Krampfanfällen aufweisen. Allerdings kann die Anfallsaktivität auch als Manifestation der Alzheimer-Krankheit auftreten.

Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS): Über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, charakterisiert durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, vegetative Instabilität, Veränderungen des Bewusstseins und Erhöhung der Creatinkinase (CK), wurde sehr selten im Zusammenhang mit Donepezil berichtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Antipsychotika einnahmen. Weitere Symptome können eine Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome eines MNS entwickelt oder unklares, hohes Fieber hat ohne eine zusätzliche klinische Manifestation des MNS, muss die Behandlung abgebrochen werden.

In Anbetracht ihrer cholinomimetischen Wirkungen sind Cholinesterase-Inhibitoren bei Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese mit Vorsicht anzuwenden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Donepezil mit anderen Acetylcholinesterase-Inhibitoren oder Agonisten bzw. Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

In 3 klinischen Studien mit einer Dauer von 6 Monaten wurden Personen untersucht, die die NINDS-AIREN-Kriterien für eine wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN-Kriterien dienen zur Ermittlung von Patienten, deren Demenz allein auf vaskuläre Ursachen zurückzuführen ist, und zum Ausschluss

von Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Die Mortalitätsraten unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, Donepezilhydrochlorid 10 mg und Placebo betrugen in der ersten Studie 2/198 (1,0 %), 5/206 (2,4 %) bzw. 7/199 (3,5 %) und in der zweiten Studie 4/208 (1,9 %), 3/215 (1,4 %) bzw. 1/193 (0,5 %). In der dritten Studie wurden Mortalitätsraten von 11/648 (1,7 %) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0 %) unter Placebo registriert. Bei kombinierter Auswertung aller 3 VaD-Studien war die Mortalitätsrate für alle Gruppen unter Donepezilhydrochlorid zusammen (1,7 %) numerisch höher als die Rate für die Placebogruppen (1,1 %), doch war der Unterschied nicht statistisch signifikant. Die meisten Todesfälle bei den Patienten unter Donepezilhydrochlorid oder Placebo waren

offenbar auf verschiedene vaskuläre Ursachen zurückzuführen, die bei diesem Kollektiv älterer Patienten mit vaskulärer Grundkrankheit zu erwarten waren. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht-letalen und letalen vaskulär bedingten Ereignisse ergab keine Differenz zwischen der Donepezilhydrochlorid- und der Placebogruppe hinsichtlich der Häufigkeit derartiger Ereignisse.

In gepoolten Studien zur Alzheimer Erkrankung (n=4.146), und wenn diese Studien zur Alzheimer Erkrankung gepoolt wurden mit anderen Demenz-Studien inklusive der Studien zur vaskulären Demenz (total n=6.888), war die Mortalitätsrate in der Placebogruppe prozentual höher als in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe.

Donepezil-HCl 1 A Pharma enthält Lactose und Maisstärke (Glucosequelle). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Im Zusammenhang mit Donepezil wurden Fälle von QTc-Intervallverlängerung und Torsade de Pointes berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Donepezil in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein. Beispiele sind:

• Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin)

• Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol)

• Bestimmte Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram, Amitriptylin)

• Andere Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid, Ziprasidon)

• Bestimmte Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin)

  Weder Donepezilhydrochlorid noch einer seiner Metaboliten hemmen den Abbau von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin beim Menschen. Der Abbau von Donepezilhydrochlorid wird durch die gleichzeitige Anwendung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst. In-vitro-Studien ergaben, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und, in geringerem Maße, 2D6 am Abbau von Donepezil beteiligt sind.

  In vitro durchgeführte Arzneimittelinteraktionsstudien zeigen, dass Ketoconazol und Chinidin als Inhibitoren von CYP3A4 bzw. 2D6 den Abbau von Donepezil hemmen. Daher könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, z. B. Fluoxetin, den Abbau von Donepezil inhibieren. In einer Studie mit gesunden Probanden führte Ketoconazol zu einem Anstieg der mittleren Donepezil-Konzentration um ca. 30 %. Enzyminduktoren wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol können die Donepezil-Spiegel senken. Da die Größenordnung einer inhibierenden oder induzierenden Wirkung unbekannt ist, ist bei Anwendung derartiger Arzneimittelkombinationen Vorsicht geboten. Donepezilhydrochlorid kann potenziell die Wirkung von Arzneimitteln mit anticholinergischer Aktivität beeinflussen. Ebenso gibt es ein Potenzial für synergistische Wirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Substanzen, die die neuromuskuläre Überleitung blockieren, und cholinergen Agonisten oder Betablockern mit Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien wurde keine Teratogenität, aber peri- and postnatale Toxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Donepezil-HCl 1 A Pharma soll nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Donepezil wird bei Ratten in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, und es gibt keine Studien mit stillenden Frauen. Frauen, die mit Donepezil-HCl 1 A Pharma behandelt werden, sollten daher nicht stillen.

In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen jedoch keine entsprechenden Daten hinsichtlich der Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen vor.

Donepezil-HCl 1 A Pharma hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Demenz beeinträchtigt die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Darüber hinaus kann Donepezil, insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Dosissteigerungen, Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe verursachen. Der behandelnde Arzt sollte routinemäßig überprüfen, ob Patienten, die mit Donepezil behandelt werden, noch fähig sind, ein Fahrzeug zu lenken oder komplexe Maschinen zu bedienen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.

Die Nebenwirkungen, die häufiger als in einem Einzelfall auftraten, sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkope oder Krampfanfall, sollte an die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause gedacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

** Halluzinationen, ungewöhnliche Träume und Albträume, Erregungszustände und aggressives Verhalten verschwanden in den berichteten Fällen nach Dosisreduzierung oder Beendigung der Behandlung.

*** In Fällen nicht erklärbarer Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezil erwogen werden.

**** Berichten zufolge trat Rhabdomyolyse unabhängig von einem malignen neuroleptischen Syndrom und in engem zeitlichem Zusammenhang mit Beginn einer Donepezil-Therapie oder infolge einer Donepezil-Dosiserhöhung auf.

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen können allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlorid bei einmaliger oraler Verabreichung liegt bei Mäusen und Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was ungefähr dem 225-fachen bzw. dem 160-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen von 10 mg/Tag entspricht.

Bei Tieren wurden dosisabhängige Zeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet, darunter reduzierte Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, Atemdepression, Speichelfluss, Pupillenverengung, Faszikulation und verminderte Körperoberflächentemperatur.

Eine Überdosierung von Cholinesterasehemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krämpfe gekennzeichnet ist. Möglicherweise kommt es zu einer zunehmenden Muskelschwäche, die bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tode führen kann.

Wie bei jeder Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen anzuwenden. Tertiäre Anticholinergika wie

z. B. Atropin können bei einer Donepezil-Überdosierung als Antidot gegeben werden. Es wird empfohlen, Atropinsulfat intravenös zu verabreichen und die Dosis so lange zu steigern, bis die erwünschte Wirkung eintritt. Nach einer intravenösen Anfangsdosis von 1,0-2,0 mg werden weitere Dosen in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe anderer Cholinomimetika mit quaternären Anticholinergika wie z. B. Glykopyrrolat wurden atypische Reaktionen von Blutdruck und Herzfrequenz beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.