Carmustin Accord 100 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Carmustin wird angewendet bei Erwachsenen als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln und/oder anderen therapeutischen Maßnahmen (Strahlentherapie, chirurgischer Eingriff) bei folgenden bösartigen Neubildungen:

• Hirntumoren (Glioblastom, Hirnstammgliom, Medulloblastom, Astrozytom und Ependymom) und Hirnmetastasen

• Zweittherapie bei Non-Hodgkin-Lymphom und Morbus Hodgkin

• Tumoren des Magen-Darm-Trakts

• Malignes Melanom in Kombination mit anderen Antineoplastika

• Konditionierungsbehandlung vor einer Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen (SZT) bei malignen hämatologischen Erkrankungen (Morbus Hodgkin/Non-Hodgkin-Lymphom).

Carmustin Accord darf nur von auf dem Gebiet der Chemotherapie erfahrenen Fachärzten und unter entsprechender ärztlicher Aufsicht verabreicht werden.

Dosierung:

Anfangsdosen

Die empfohlene Dosis von Carmustin Accord allein bei bisher unbehandelten Patienten beträgt 150 bis 200 mg/m² Körperfläche intravenös alle 6 Wochen. Diese kann als Einzeldosis verabreicht oder in tägliche Infusionen von z. B. 75 bis 100 mg/m² an zwei aufeinander folgenden Tagen aufgeteilt werden.

Falls Carmustin Accord in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder bei Patienten, bei denen die Knochenmarkreserve erschöpft ist, eingesetzt wird, sollten die Dosen entsprechend dem hämatologischen Profil des Patienten (siehe unten) angepasst werden.

Überwachung und Nachdosierung

Eine erneute Gabe von Carmustin Accord sollte erst dann erfolgen, wenn die zirkulierenden Blutelemente wieder ein akzeptables Niveau erreicht haben (Thrombozyten über 100.000/mm³, Leukozyten über 4.000/mm³), in der Regel nach sechs Wochen. Die Blutwerte sollten häufig überwacht werden, und wiederholte Gaben sollten wegen der verzögerten hämatologischen Toxizität nicht vor Ablauf von sechs Wochen erfolgen

Die Dosierung nach der Anfangsdosis sollte entsprechend der hämatologischen Reaktion des Patienten auf die vorhergehende Dosis sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln angepasst werden. Die folgende Tabelle wird als Leitfaden für die Anpassung der Dosis vorgeschlagen:

Tabelle 1

Bei Fällen, in denen der Nadir nach der Anfangsdosis bei Leukozyten und Thrombozyten nicht in die gleiche Reihe fällt (z. B. Leukozyten > 4.000 und Thrombozyten < 25.000), sollte mit dem niedrigsten Prozentsatz der vorherigen Dosis begonnen werden (z. B. Thrombozyten < 25.000, Gabe maximal 50 % der vorherigen Dosis).

Für die Dauer der Anwendung der Carmustin-Therapie sind keine Grenzen festgelegt worden. Ist der Tumor nicht heilbar oder treten schwerwiegende oder unzumutbare Nebenwirkungen auf, muss die Carmustin-Therapie abgebrochen werden.

Konditionierungsschema vor einer SZT

Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen wird Carmustin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika vor einer SZT in einer Dosis von 300 – 600 mg/m² intravenös angewendet.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Carmustin Accord darf bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Im Allgemeinen sollte die Dosis bei einem älteren Patienten vorsichtig gewählt werden, normalerweise am unteren Ende des Dosisbereichs beginnend, wodurch die erhöhte Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleitkrankheiten oder Therapien mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden. Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger abnimmt, sollte die Auswahl der Dosis vorsichtig erfolgen und darauf geachtet werden, dass die glomeruläre Filtrationsrate überwacht und die Dosis entsprechend reduziert wird.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis von Carmustin Accord reduziert werden, falls die glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt ist.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung .

Bei Rekonstitution des Pulvers mit dem sterilen Lösungsmittel (Durchstechflasche mit 3 ml) wird die Lösung durch Zugabe von zusätzlich 27 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke hergestellt was eine gelbliche Stammlösung ergibt. Die Stammlösung muss mit 500 ml Natriumchlorid

9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder 500 ml Glucose (5 %) Injektionslösung weiter verdünnt werden.

Die auf diese Weise entstandene gebrauchsfertige Infusionslösung sollte dann umgehend über einen Zeitraum von ein bis zwei Stunden lichtgeschützt per Infusion verabreicht werden. Die Dauer der Infusion sollte nicht weniger als eine Stunde betragen, da es sonst zu Verbrennungen und Schmerzen im injizierten Bereich kommt. Die Injektionsstelle sollte während der Verabreichung überwacht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitrosoharnstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Schwere Knochenmarksdepression

• Schwere Nierenfunktionsstörung (Endstadium).

• Kinder und Jugendliche

• Stillzeit.

Eine pulmonale Toxizität, die durch Lungeninfiltrate und/oder Fibrose gekennzeichnet ist, tritt mit einer Häufigkeit von bis zu 30 % auf. Dies kann innerhalb der ersten 3 Jahre der Therapie auftreten und scheint dosisabhängig zu sein, wobei kumulative Dosen von 1.200–1.500 mg/m² mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Lungenfibrose einhergehen. Zu den Risikofaktoren gehören Rauchen, das Vorhandensein einer Atemwegserkrankung, bereits bestehende radiologische Anomalien, sequentielle oder begleitende Thoraxbestrahlung und die Assoziation mit anderen Wirkstoffen, die Lungenschäden verursachen. Zu Behandlungsbeginn sollten die Lungenfunktion erfasst sowie Röntgenaufnahmen der Brust erstellt werden, und während der Behandlung sind häufig Lungenfunktionstests durchzuführen. Besonders gefährdet sind Patienten mit einem Ausgangswert von < 70 % der erwarteten forcierten Vitalkapazität (FVC) oder Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO).

Es wurde über ein erhöhtes Risiko für pulmonale Toxizitäten bei Anwendung von Konditionierungsbehandlungen und einer SZT bei Frauen berichtet. Bislang ist dieses erhöhte Risiko für die Behandlung an sich beschrieben, d. h. für Konditionierungsbehandlungen ohne Carmustin (z. B. Ganzkörperbestrahlung bzw. TBI oder Busulfan/Cyclophosphamid) oder mit Carmustin (BEAM: Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan oder CBV: Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid).

Es wurde gezeigt, dass eine Hochdosistherapie mit Carmustin (insbesondere mit 600 mg/m²) vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation das Risiko für Inzidenz und Schweregrad pulmonaler Toxizitäten erhöht. Daher muss die Anwendung von Carmustin bei Patienten mit anderen Risiken für pulmonale Toxizitäten gegen die Risiken abgewogen werden.

Bei einer Hochdosistherapie mit Carmustin steigen das Risiko und der Schweregrad in Bezug auf Infektionen, kardiale, hepatische, gastrointestinale und renale Toxizität, Erkrankungen des Nervensystems und Störungen des Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypophosphatämie).

Patienten mit Begleiterkrankungen und einem schlechteren Krankheitsstatus haben ein höheres Risiko für Nebenwirkungen. Dies ist insbesondere bei älteren Patienten zu berücksichtigen.

Auch die Leber- und Nierenfunktion sollte vor der Behandlung überprüft und während der Therapie regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einer Behandlung mit Chemotherapeutika kann als therapieassoziierte Nebenwirkung eine neutropenische Enterokolitis auftreten.

Carmustin Accord ist bei Ratten und Mäusen bei einer Dosis krebserregend, die unter der empfohlenen humantherapeutischen Dosis auf Grundlage der Körperoberfläche liegt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Knochenmarktoxizität ist eine häufige und schwere toxische Nebenwirkung von Carmustin. Nach Dosisgabe sollte mindestens sechs Wochen lang häufig ein vollständiges Blutbild erstellt werden. Bei einer verminderten Anzahl von zirkulierenden Thrombozyten, Leukozyten oder Erythrozyten aufgrund einer früheren Chemotherapie oder einer anderen Ursache sollte die Dosis angepasst werden, siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2. Die Leber-, Nieren- und Lungenfunktion sollten

während der Therapie regelmäßig überprüft und überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Wiederholte Dosen von Carmustin Accord sollten nicht häufiger als alle sechs Wochen verabreicht werden. Die Knochenmarktoxizität von Carmustin ist kumulativ. Aus diesem Grund muss die Dosis auf der Basis der Nadirblutwerte bei früheren Dosen angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die direkte Verabreichung von Carmustin in die Halsschlagader wird als experimentell angesehen. Sie steht in Verbindung mit Augentoxizität.

Alkohol

Dieses Arzneimittel enthält 2,37 g Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche mit Lösungsmittel. Eine Dosis von 600 mg/m² dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 365,66 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration (BAK) von ungefähr

60,94 mg/100 ml führen kann. Zum Vergleich: Bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml. Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglykol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Epileptikern, Schwangeren, Stillenden und Alkoholkranken. Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 1–2 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

Phenytoin und Dexamethason

In Kombination mit Chemotherapeutika muss mit einer verminderten Aktivität von Antiepileptika gerechnet werden.

Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin führt zu einer verzögerten, größeren, prognostizierten, erhöhten toxischen Wirkung von Carmustin (aufgrund der Hemmung des Carmustin-Stoffwechsels).

Digoxin

Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin führt zu einer verzögerten, moderaten, prognostizierten, verminderten Wirkung von Digoxin (aufgrund der verminderten Digoxin-Resorption).

Melphalan

Die gleichzeitige Anwendung mit Melphalan erhöht das Risiko für eine Lungentoxizität.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen müssen während und bis mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Carmustin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Patienten sind anzuweisen, während und bis mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Carmustin geeignete Verhütungsmittel anzuwenden.

Schwangerschaft

Carmustin darf nicht an schwangere Patientinnen verabreicht werden. Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht erwiesen. Daher muss der Nutzen sorgfältig gegen das

Toxizitätsrisiko abgewogen werden. Carmustin ist im humantherapeutischen Dosisbereich bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und bei Ratten teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Wenn Carmustin Accord während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Carmustin Accord schwanger wird, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carmustin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene bzw. den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Carmustin Accord ist während der Stillzeit und bis zu sieben Tagen nach der Behandlung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Carmustin kann die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten über das potenzielle Risiko einer Unfruchtbarkeit aufgeklärt werden und vor Beginn der Therapie mit Carmustin eine entsprechende Beratung zur Familienplanung aufsuchen.

Carmustin Accord hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel die Fähigkeit zum Fahren und Benutzen von Maschinen beeinträchtigen kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Tabelle enthält die Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgetreten sind, aber nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen. Da klinische Studien unter sehr spezifischen Bedingungen durchgeführt werden, spiegeln die beobachteten Nebenwirkungsraten möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Häufigkeiten wider. Nebenwirkungen werden in der Regel berücksichtigt, wenn sie bei mehr als 1 % der Patienten in der Produktmonographie oder in den Zulassungsstudien beobachtet wurden und/oder sie als klinisch wichtig eingestuft wurden. Falls placebokontrollierte Studien verfügbar sind, werden diejenigen Nebenwirkungen berücksichtigt, deren Inzidenz in der Behandlungsgruppe um ≥ 5 % höher ist.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Carmustin werden in der nachstehenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10);

Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

• Bilirubin (reversible Erhöhung)

• alkalische Phosphatase (reversible Erhöhung)

• SGOT (reversible Erhöhung)

* Es wurde über ein erhöhtes Risiko für pulmonale Toxizitäten bei Anwendung von Konditionierungsbehandlungen und einer SZT bei Frauen berichtet. Bislang ist dieses erhöhte Risiko für die Behandlung an sich beschrieben, d. h. für Konditionierungsbehandlungen ohne Carmustin (z. B. Ganzkörperbestrahlung bzw. TBI oder Busulfan/Cyclophosphamid) oder mit Carmustin (BEAM: Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan oder CBV: Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelosuppression

Myelosuppression tritt sehr häufig auf und beginnt 7–14 Tage nach Verabreichung, mit einer Erholung von 42–56 Tagen nach Verabreichung. Die Myelosuppression ist dosis- und kumulativdosisabhängig und oft biphasisch.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungenfibrose (mit tödlichem Ausgang), Lungeninfiltration

Lungentoxizität wurde bei bis zu 30 % der Patienten beobachtet. In Fällen, in denen es zu einer frühen pulmonalen Toxizität (innerhalb der ersten drei Jahre der Behandlung) gekommen ist, traten Lungeninfiltrate und/oder Lungenfibrose auf, von denen einige tödlich waren. Die Patienten waren zwischen 22 Monaten und 72 Jahren alt. Zu den Risikofaktoren gehören Rauchen, Atemwegserkrankungen, bestehende Röntgenanomalien, sequentielle oder begleitende Thoraxbestrahlung sowie die Kombination mit anderen Wirkstoffen, die Lungenschäden verursachen können. Das Auftreten von Nebenwirkungen ist wahrscheinlich dosisabhängig; kumulative Dosen von 1.200–1.500 mg/m² wurden mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Lungenfibrose in Verbindung gebracht. Während der Behandlung sollten regelmäßig Lungenfunktionstests (FVC, DLCO) durchgeführt werden. Patienten mit einem Ausgangswert von

< 70 % der erwarteten forcierten Vitalkapazität oder Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität in diesen Tests sind besonders gefährdet.

Bei Patienten, die im Kindes- oder Jugendalter Carmustin erhalten haben, wurden Fälle von extrem verzögerter Lungenfibrose (bis zu 17 Jahre nach der Behandlung) beschrieben.

Die Langzeitbeobachtung von 17 Patienten, die im Kindesalter Hirntumore überlebten, zeigte, dass acht von ihnen an Lungenfibrose verstarben. Zwei dieser acht Todesfälle ereigneten sich innerhalb der ersten drei Jahre der Behandlung und sechs davon 8–13 Jahre nach der Behandlung. Das mediane Alter der Patienten, die während der Behandlung verstarben, betrug 2,5 Jahre (1-12 Jahre), das mediane Alter der Langzeitüberlebenden bei der Behandlung 10 Jahre (5-16 Jahre). Sämtliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung jünger als 5 Jahre waren, starben an Lungenfibrose; weder die Carmustindosis noch eine zusätzliche Vincristindosis oder Wirbelsäulenbestrahlung hatten einen Einfluss auf das tödliche Ergebnis.

Bei allen verbleibenden Überlebenden, die für die Nachsorge zur Verfügung standen, wurde eine Lungenfibrose diagnostiziert. Die Anwendung von Carmustin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist kontraindiziert, siehe Abschnitt 4.3.

Eine Lungentoxizität manifestierte sich auch in der Post-Marketing-Phase als Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Pneumonitis wird bei Dosen > 450 mg/m² und eine interstitielle Lungenerkrankung bei längerer Therapie und einer kumulativen Dosis > 1.400 mg/m² beobachtet.

Emetogenes Potential

Das emetogene Potential ist bei Dosen > 250 mg/m² hoch und bei Dosen ≤ 250 mg/m² hoch bis mäßig. Übelkeit und Erbrechen sind stark und beginnen innerhalb von 2–4 Stunden nach Verabreichung. Sie dauern 4–6 Stunden.

Nierentoxizität

Nierentoxizität ist selten, tritt aber bei kumulativen Dosen < 1 000 mg/m² auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Das Hauptsymptom einer Vergiftung ist Myelosuppression. Darüber hinaus können die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten: Lebernekrose, interstitielle Pneumonie, Enzephalomyelitis. Ein spezielles Gegenmittel steht nicht zur Verfügung.