Xtandi 40 mg kohlpharma Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogene, ATC-Code: L02BB04.

Wirkmechanismus

Das Prostatakarzinom ist bekanntermaßen ein androgensensitiver Tumor und spricht auf eine Inhibition des Androgenrezeptors an. Trotz niedriger bzw. nicht mehr nachweisbarer Konzentrationen an Serumandrogenen schreitet die Krankheit über den Androgenrezeptor-Signalweg fort. Die Stimulation des Tumorzellwachstums über den Androgenrezeptor erfordert die nukleäre Translokation und die Bindung an die DNA. Enzalutamid ist ein starker Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs, der mehrere Schritte in diesem Signalweg blockiert. Enzalutamid hemmt kompetitiv die Androgenbindung an Androgenrezeptoren und hemmt infolgedessen die Translokation aktivierter Rezeptoren in den Nukleus sowie die Bindung an die DNA, sogar bei Überexpression von Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinomzellen, die resistent gegenüber Antiandrogenen sind. Die Behandlung mit Enzalutamid verringert das Wachstum der Prostatakarzinomzellen und kann den Zelltod der Krebszellen und eine Tumorregression induzieren. In präklinischen Studien zeigte Enzalutamid keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor.

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer klinischen Phase-III-Studie (AFFIRM) mit Patienten, bei denen eine vorangegangene Chemotherapie mit Docetaxel versagt hatte, war bei 54 % der mit Enzalutamid behandelten Patienten ein Rückgang der PSA-Werte um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert zu verzeichnen. Im Placebo-Arm war dies dagegen nur bei 1,5 % der Patienten der Fall.

In einer weiteren klinischen Phase-III-Studie (PREVAIL) mit Chemotherapie-naiven Patienten zeigten die Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikant höhere Gesamt-PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten,

78,0 % gegenüber 3,5 % (Differenz = 74,5 %, p < 0,0001).

In einer klinischen Phase-II-Studie (TERRAIN) mit Chemotherapie-naiven Patienten, zeigten die Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikant höhere Gesamt-PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), verglichen mit Patienten, die Bicalutamid erhielten, 82,1 % gegenüber 20,9 % (Differenz = 61,2 %, p < 0,0001).

In einer einarmigen Studie (9785-CL-0410) mit Patienten, die zuvor mindestens 24 Wochen mit Abirateron (plus Prednison) behandelt wurden, war bei 22,4 % eine Reduktion der PSA-Werte um

≥ 50 % vom Ausgangswert zu verzeichnen. Bezüglich vorangegangener Chemotherapie in der Anamnese zeigten 22,1 % der Patientengruppe ohne vorangegangene Chemotherapie eine ≥ 50 % Reduktion der PSA-Werte und 23,2 % nach vorangegangener Chemotherapie.

In der klinischen Studie MDV3100-09 (STRIVE) zu nicht metastasiertem und metastasiertem CRPC zeigten die Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikant höhere bestätigte Gesamt-PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), verglichen mit Patienten, die Bicalutamid erhielten: 81,3 % gegenüber 31,3 % (Differenz = 50,0 %, p < 0,0001).

In der klinischen Studie MDV3100-14 (PROSPER) zu nicht metastasiertem CRPC zeigten die Patienten, die Enzalutamid erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, eine signifikant höhere bestätigte PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert): 76,3 % gegenüber 2,4 % (Differenz = 73,9 %, p < 0,0001).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Enzalutamid wurde in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] bei Patienten mit progredientem Prostatakarzinom nach Progression der Erkrankung unter Androgenentzugstherapie [LHRH-Analogon oder nach bilateraler Orchiektomie] nachgewiesen. Die PREVAIL-Studie schloss Chemotherapie-naive Patienten mit metastasiertem CRPC ein, wohingegen die AFFIRM-Studie Patienten mit metastasiertem CRPC einschloss, die vorher Docetaxel erhalten hatten, und die PROSPER-Studie Patienten mit nicht metastasiertem CRPC einschloss. Die Wirksamkeit bei Patienten mit mHSPC wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie [9785-CL-0335 (ARCHES)] nachgewiesen. In einer weiteren randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie [MDV3100-13 (EMBARK)] wurde die Wirksamkeit bei Patienten mit nmHSPC BCR mit hohem Risiko nachgewiesen. Alle Patienten erhielten eine Therapie mit LHRH-Analoga oder hatten eine bilaterale Orchiektomie, sofern nicht anders angegeben.

In den aktiven Behandlungsarmen wurde Xtandi oral in einer Dosierung von 160 mg täglich gegeben. In den fünf klinischen Studien (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM und PREVAIL) erhielten die Patienten im Kontrollarm Placebo und es war nicht erforderlich, dass die Patienten Prednison einnehmen.

Änderungen in der PSA-Konzentration im Serum sind unabhängig betrachtet nicht immer ein Hinweis auf einen klinischen Nutzen. Aus diesem Grund wurde in den fünf Studien empfohlen, die Patienten mit ihrer Studienmedikation weiter zu behandeln, bis die Kriterien zum Aussetzen oder Absetzen, wie für jede Studie unten angegeben, erfüllt waren.

Studie MDV3100-13 (EMBARK) (Patienten mit nicht metastasiertem HSPC BCR mit hohem Risiko)

In der Studie EMBARK wurden 1.068 Patienten mit nmHSPC BCR mit hohem Risiko aufgenommen und im Verhältnis 1:1:1 der Behandlung mit Enzalutamid zum Einnehmen bei einer Dosis von 160 mg einmal täglich mit gleichzeitiger Androgenentzugstherapie (N = 355), der Behandlung mit Enzalutamid zum Einnehmen bei einer Dosis von 160 mg einmal täglich als unverblindete Monotherapie (N = 355) oder der Behandlung mit Placebo zum Einnehmen einmal täglich mit gleichzeitiger Androgenentzugstherapie (N = 358) zugewiesen (Androgenentzugstherapie definiert als Leuprorelin). Alle Patienten hatten zuvor eine lokale Therapie mit radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (einschließlich Brachytherapie) erhalten oder beides, mit kurativer Absicht. Die Patienten mussten eine durch eine verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (blinded independent central review, BICR) bestätigte nicht metastasierte Krankheit sowie ein BCR mit hohem Risiko (definiert als PSA-Verdopplungszeit ≤ 9 Monate) aufweisen. Die Patienten mussten zudem PSA-Werte von ≥ 1 ng/ml aufweisen, wenn sie zuvor eine radikale Prostatektomie (mit oder ohne Strahlentherapie) als Primärbehandlung ihres Prostatakarzinoms erhalten hatten, oder PSA-Werte von mindestens 2 ng/ml über dem Nadir, wenn sie zuvor nur eine Strahlentherapie erhalten hatten.

Patienten nach erfolgter Prostatektomie, die gemäß Beurteilung des Prüfarztes auch geeignete Kandidaten für eine Salvagestrahlentherapie waren, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden nach folgenden Kriterien stratifiziert: PSA-Wert zum Screening-Zeitpunkt

(≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), PSA-Verdopplungszeit (≤ 3 Monate vs. > 3 Monate bis ≤ 9 Monate) und vorherige Hormontherapie (vorherige Hormontherapie vs. keine vorherige Hormontherapie). Bei Patienten mit nicht nachweisbaren PSA-Werten (< 0,2 ng/ml) in Woche 36 wurde die Behandlung in Woche 37 ausgesetzt und dann wieder fortgesetzt, wenn die PSA-Werte auf ≥ 2,0 ng/ml für Patienten nach erfolgter Prostatektomie oder ≥ 5,0 ng/ml für Patienten ohne vorherige Prostatektomie gestiegen

waren. Bei Patienten mit nachweisbaren PSA-Werten in Woche 36 (≥ 0,2 ng/ml) wurde die Behandlung ohne Aussetzung fortgesetzt, bis die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erfüllt waren. Die Behandlung wurde dauerhaft abgesetzt, wenn die Entwicklung einer radiologischen Progression durch die zentrale Beurteilung nach erster lokaler Auswertung bestätigt wurde.

Die demographischen und Ausgangscharakteristika waren zu Beginn der Studie zwischen den drei Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das mediane Gesamtalter bei Randomisierung betrug 69 Jahre (Bereich: 49,0–93,0). Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren weiß (83,2 %), 7,3 % waren asiatisch und 4,4 % waren Schwarz. Die mediane PSA-Verdopplungszeit lag bei 4,9 Monaten. Vierundsiebzig Prozent (74 %) der Patienten hatten zuvor eine lokale Therapie mit radikaler Prostatektomie, 75 % der Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie (einschließlich Brachytherapie) und 49 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit beidem. Zweiunddreißig Prozent (32 %) der Patienten hatten einen Gleason-Score von ≥ 8. Der Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) betrug bei Studienbeginn bei 92 % der Patienten 0 und bei 8 % der Patienten 1.

Der primäre Endpunkt war das metastasenfreie Überleben (metastasis-free survival, MFS) bei Patienten, die zu Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie randomisiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die zu Placebo plus Androgenentzugstherapie randomisiert wurden. Das metastasenfreie Überleben war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiologischen Progression oder bis zum Tod während der Studie, je nachdem, was zuerst eintrat.

Zu den auf Multiplizität geprüften sekundären Endpunkten zählten die Zeit bis zur PSA-Progression, die Zeit bis zur ersten Anwendung einer antineoplastischen Therapie sowie das Gesamtüberleben. Ein weiterer auf Multiplizität geprüfter sekundärer Endpunkt war das MFS bei Patienten, die zu Enzalutamid als Monotherapie randomisiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die zu Placebo plus Androgenentzugstherapie randomisiert wurden.

Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie und als Monotherapie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des MFS gegenüber Placebo plus Androgenentzugstherapie. Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten in der Studie EMBARK, die entweder mit Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie, Placebo plus Androgenentzugstherapie oder Enzalutamid als Monotherapie behandelt wurden (Intent-to-Treat-Analyse)

n.e. = nicht erreicht.

1. Mediane Nachbeobachtungszeit 61 Monate.

2. Basierend auf dem frühesten beitragenden Ereignis (radiologische Progression oder Tod).

3. Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.

4. Die Hazard Ratio basiert auf einem Cox-Regressionsmodell, das nach PSA-Wert zum Screening-Zeitpunkt, PSA-Verdopplungszeit und nach erfolgter Hormontherapie stratifiziert ist.

5. Der zweiseitige p-Wert basiert auf einem Log-Rang-Test, der nach PSA-Wert zum Screening-Zeitpunkt, PSA-Verdopplungszeit und nach erfolgter Hormontherapie stratifiziert ist.

6. Basierend auf PSA-Progression gemäß Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2.

7. Basierend auf der ersten Anwendung antineoplastischer Therapie gegen Prostatakarzinom nach Studienbeginn.

In der finalen Analyse (medianer Nachbeobachtungszeitraum von 94,0 Monaten) zeigte Enzalutamid plus ADT eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo plus ADT [HR = 0,60, (95-%-KI: 0,44; 0,80), p = 0,0006]. Der Median für das Gesamtüberleben wurde im Behandlungsarm Enzalutamid plus ADT nicht erreicht, und betrug 117,5 Monate (95-%-KI: 109,8; n.e.) im Behandlungsarm Placebo plus ADT (Abbildung 3). Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied mit Enzalutamid als Monotherapie im Vergleich zu Placebo plus ADT beobachtet (HR = 0,83; 95- %- KI: 0,63;1,10) (Abbildung 4).

Risikopatienten

Risikopatienten

358

Placebo + Androgenentzugstherapie

Enzalutamid + Androgenentzugstherapie 355

Anzahl Teilnehmer

Behandlung

Metastasenfreies Überleben (%)

Metastasenfreies Überleben (%)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für das MFS in den Behandlungsarmen Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie vs. Placebo plus Androgenentzugstherapie in der Studie EMBARK (Intent-to-Treat-Analyse)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für das MFS in den Behandlungsarmen Enzalutamid als Monotherapie vs. Placebo plus Androgenentzugstherapie in der Studie EMBARK (Intent-to-Treat-Analyse)

Gesamtüberleben (%)

ENZA+LA

PBO+LA

Behandlung

ENZA+LA PBO+LA

Stratifizierter Log-Rang-Test: p = 0,0006

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI): 0,597 (0,444, 0,804)

Anzahl Teilnehmer

zensiert

282 (79 %)

247 (69 %)

Ereignis Median 95-%-KI

73 (21 %) HR [HR, HR]

111 (31 %) 117,5 [109,8, HR]

Gesamtüberleben (Monate)

Riskikopatienten

PBO+LA

Ereignis/Cum Envt

Riiskiikopattiientten

ENZA+LA

Ereignis/Cum Envt

ENZA

PBO+LA

Behandlung

ENZA: PBO+LA

Stratifizierter Log-Rang-Test: p = 0,1867

Anzahl der Patienten

zensiert

262 (74 %)

247 (69 %)

Ereignis 93 (26 %)

111 (31 %)

Median 95-%-KI

117,1 [117,1, HR]

117,5 [109,8, HR]

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI): 0,830 (0,630 1,095)

Gesamtüberleben (Monate)

ENZA:

Ereignis/Cum Envt Risikopatienten PBO+LA:

Ereignis/Cum Envt Risikopatienten

Gesamtüberleben (%)

Gesamtüberleben (%)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in den Behandlungsarmen Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie vs. Placebo plus Androgenentzugstherapie in der Studie EMBARK (Intent-to-Treat-Analyse)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in den Behandlungsarmen Enzalutamid als Monotherapie vs. Placebo plus Androgenentzugstherapie in der Studie EMBARK (Intent-to-Treat-Analyse)

Nach Verabreichung von Androgenentzugstherapie als Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie oder Placebo plus Androgenentzugstherapie sanken die Testosteronwerte schnell auf Kastrationsniveau ab und blieben bis zur Behandlungsunterbrechung in Woche 37 niedrig. Nach der Unterbrechung stiegen die Testosteronwerte allmählich wieder auf ein Niveau nahe der Werte zu Beginn der Studie an. Nach Wiederaufnahme der Behandlung, fielen sie wieder auf Kastrationsniveau ab. Im Arm mit Enzalutamid als Monotherapie stiegen die Testosteronwerte nach Einleitung der Behandlung und kehrten nach Unterbrechung der Behandlung wieder in die Nähe der Werte zu Beginn der Studie zurück. Sie stiegen wieder, nachdem die Behandlung mit Enzalutamid wieder aufgenommen wurde.

Studie 9785-CL-0335 (ARCHES) (Patienten mit metastasiertem HSPC)

In die ARCHES-Studie wurden 1.150 Patienten mit mHSPC eingeschlossen, welche im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden, um eine Behandlung mit Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie oder Placebo plus Androgenentzugstherapie (Androgenentzugstherapie war definiert als LHRH-Analogon oder bilaterale Orchiektomie) zu erhalten. Die Patienten erhielten 160 mg Enzalutamid einmal täglich (N = 574) oder Placebo (N = 576).

Für die Teilnahme geeignet waren Patienten, deren metastasiertes Prostatakarzinom durch einen positiven Befund im Knochenszintigramm (bei Knochenläsionen) oder metastatische Läsionen im CT-oder MRT-Scan (bei Weichteilläsionen) dokumentiert war. Nicht geeignet waren Patienten, deren Erkrankungsprogression regional auf die Becken-Lymphknoten begrenzt war. Patienten, die bis zu

6 Zyklen einer Chemotherapie mit Docetaxel erhalten hatten, deren letzte Verabreichung bis 2 Monate vor Tag 1 beendet war, und bei denen während oder nach Beendigung der Chemotherapie mit Docetaxel keine Progression der Erkrankung festgestellt wurde, konnten teilnehmen. Ausgeschlossen waren Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen oder aktiver leptomeningealer Erkrankung oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder einer Erkrankung, die eine Krampfanfallsneigung bedingen könnte.

Die demografischen und Ausgangscharakteristika waren zu Beginn der Studie zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug in beiden Behandlungsgruppen 70 Jahre. Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren Kaukasier (80,5 %), 13,5 % waren Asiaten und 1,4 % Schwarze. Der Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) betrug bei Studienbeginn bei 78 % der Patienten 0 und bei 22 % der Patienten 1. Die Patienten wurden nach niedriger oder hoher Tumorlast (low-volume disease oder high-volume disease) und vorheriger Chemotherapie mit Docetaxel für das Prostatakarzinom stratifiziert. Siebenunddreißig Prozent der Patienten hatten eine niedrige Tumorlast und 63 % der Patienten hatten eine hohe Tumorlast. Zweiundachtzig Prozent der Patienten hatten keine vorherige Chemotherapie mit Docetaxel erhalten, 2 % erhielten 1-5 Zyklen und 16 % erhielten 6 Zyklen vorab. Eine gleichzeitige Behandlung mit Docetaxel war nicht erlaubt.

Das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS), basierend auf einer unabhängigen zentralen Bewertung, war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten objektiven Nachweis einer radiologischen Krankheitsprogression oder bis zum Tod (aufgrund jeglicher Ursache vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 24 Wochen nach Absetzen der Studienmedikation), je nachdem, was zuerst eintrat.

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos eines rPFS-Ereignisses um 61 % [HR = 0,39 (95 %-KI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Übereinstimmende rPFS-Ergebnisse wurden beobachtet bei Patienten mit hoher oder niedriger Tumorlast und Patienten mit oder ohne vorherige Chemotherapie mit Docetaxel. Die mediane Zeit bis zu einem rPFS-Ereignis wurde im Enzalutamid-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 19,0 Monate (95 %-KI: 16,6; 22,2).

Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die im Rahmen der ARCHES-Studie entweder mit Enzalutamid oder Placebo behandelt wurden (Intent-to-Treat-Analyse)

1. Berechnet unter Verwendung der Methode nach Brookmeyer und Crowley.

2. Stratifiziert nach Tumorlast (niedrig oder hoch) und vorheriger Anwendung von Docetaxel (ja oder nein).

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des rPFS in der ARCHES-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Wichtigste in der Studie beurteilte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeit bis zur PSA-Progression, die Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie, die Rate nicht nachweisbarer PSA-Werte (Rückgang auf < 0,2 µg/l) und die objektive Ansprechrate (RECIST 1.1 laut unabhängiger Bewertung). Für all diese sekundären Endpunkte wurden statistisch

signifikate Verbesserungen für mit Enzalutamid behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo gezeigt.

Ein weiterer wichtiger in der Studie beurteilter sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Bei der zuvor geplanten abschließenden Analyse des Gesamtüberlebens, die nach 356 beobachteten Todesfällen durchgeführt wurde, zeigte sich eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos um 34 % in der Gruppe, die zur Behandlung mit Enzalutamid randomisiert worden war, im Vergleich zu der Gruppe, die zur Behandlung mit Placebo randomisiert worden war [HR = 0,66, (95 %-KI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Die mediane Zeit für das Gesamtüberleben wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die geschätzte mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 44,6 Monate (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in der ARCHES-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Studie MDV3100-14 (PROSPER) (Patienten mit nicht metastasiertem CRPC)

Die PROSPER-Studie schloss 1.401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem Hochrisiko-CRPC ein, die ihre Androgenentzugstherapie (definiert als LHRH-Analogon oder vorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) von

≤ 10 Monate, einen PSA-Wert von ≥ 2 ng/ml und die Bestätigung einer nicht metastasierten Erkrankung mittels einer verblindeten unabhängigen zentralen Bewertung aufweisen.

Patienten mit leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I oder II) in der Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnahmen, die zu einer Senkung der Krampfschwelle führen können, waren erlaubt. Folgende Patienten waren ausgeschlossen: Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte, mit einer Erkrankung, die sie für Krampfanfälle prädisponieren könnte, oder mit bestimmten vorangegangenen Therapien zur Behandlung des Prostatakarzinoms (d. h. Chemotherapie, Ketoconazol, Abirateronacetat, Aminoglutethimid und/oder Enzalutamid).

Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Enzalutamid in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (N = 933) oder Placebo (N = 468). Die Patienten wurden nach der PSADT (< 6 Monate oder ≥ 6 Monate) und der Anwendung von gezielt in den Knochen wirkenden Arzneimitteln (ja oder nein) stratifiziert.

Die demografischen und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71 %) in der Studie waren Kaukasier, 16 % waren Asiaten und 2 % Schwarze. Einundachtzig Prozent (81 %) der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 und 19 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.

Das metastasenfreie Überleben (MFS) war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit ab der Randomisierung bis zu radiologischer Progression oder Tod innerhalb von 112 Tagen nach Absetzen der Behandlung ohne Nachweis einer radiologischen Progression, je nachdem, was zuerst eintrat.

Wichtigste in der Studie beurteilte sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur PSA-Progression, Zeit bis zur ersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapie (TTA) und Gesamtüberleben (OS).

Weitere sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie und Chemotherapie-freies Überleben. Ergebnisse siehe unten (Tabelle 4).

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos von radiologischer Progression oder Tod um 71 % [HR = 0,29 (95 %-KI: 0,24; 0,35),

p < 0,0001]. Das mediane MFS betrug 36,6 Monate (95 %-KI: 33,1; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 14,7 Monate (95 %-KI: 14,2; 15,0) im Placebo-Arm. Übereinstimmende MFS-Ergebnisse wurden auch in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet, zu denen die nach der PSADT (< 6 Monate oder ≥ 6 Monate), nach der demografischen Region (Nordamerika, Europa, Rest der Welt), nach dem Alter (< 75 oder ≥ 75) und nach der vorangegangenen Anwendung von gezielt in den Knochen wirkenden Arzneimitteln (ja oder nein) Subgruppen gehörten (siehe Abbildung 7).

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse in der PROSPER-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

1 Auf Basis von Kaplan-Meier-Schätzungen.

2 Die HR basiert auf einem Cox-Regressionsmodell (mit Behandlung als einziger Kovariate), stratifiziert nach

PSA-Verdopplungszeit und vorangegangener oder aktueller Anwendung eines gezielt in den Knochen wirkenden Arzneimittels. HR ist relativ zu Placebo mit < 1 zugunsten von Enzalutamid.

3 Der p-Wert basiert auf einem nach PSA Verdopplungszeit (< 6 Monate, ≥ 6 Monate) und vorangegangener oder aktueller Anwendung eines gezielt in den Knochen wirkenden Arzneimittels (ja, nein) stratifizierten Log-Rank-Tests.

4 Basierend auf einer zuvor geplanten Zwischenauswertung mit Datenstichtag 15. Oktober 2019.

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven des metastasenfreien Überlebens in der PROSPER-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Bei der abschließenden Analyse des Gesamtüberlebens nach 466 Todesfällen ergab sich für die Patienten, die zur Behandlung mit Enzalutamid randomisiert worden waren, eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Patienten, die zur Behandlung mit Placebo randomisiert worden waren, mit einer Verringerung des Sterberisikos um 26,6 %

[HR = 0,734, (95 %-KI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (siehe Abbildung 8). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 48,6 bzw. 47,2 Monate für die Enzalutamid- bzw. Placebo-Gruppe. Dreiunddreißig Prozent der mit Enzalutamid behandelten Patienten und 65 % der mit Placebo behandelten Patienten erhielten mindestens eine nachfolgende antineoplastische Therapie, welche das Gesamtüberleben verlängern kann.

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in der PROSPER-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos einer PSA-Progression um 93 % [HR = 0,07 (95 %-KI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95 %-KI: 33,1; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 3,9 Monate (95 %-KI: 3,8; 4,0) im Placebo-Arm.

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verzögerung der Zeit bis zur ersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapie [HR = 0,21 (95 %-KI: 0,17; 0,26),

p < 0,0001]. Die mediane Zeit bis zur ersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapie betrug 39,6 Monate (95 %-KI: 37,7; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 17,7 Monate

(95 %-KI: 16,2; 19,7) im Placebo-Arm (siehe Abbildung 9).

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zur ersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapie in der PROSPER-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Studie MDV3100-09 (STRIVE) (Chemotherapie-naive Patienten mit nicht metastasiertem/metastasiertem CRPC)

Die STRIVE-Studie schloss 396 Patienten mit nicht metastasiertem oder metastasiertem CRPC und serologischer oder radiologischer Krankheitsprogression trotz primärer Androgenentzugstherapie ein. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Enzalutamid in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (N = 198) oder Bicalutamid in einer Dosis von 50 mg einmal täglich (N = 198). PFS war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum frühesten objektiven Nachweis von radiologischer Progression, PSA-Progression oder Tod während der Studie. Das mediane PFS betrug 19,4 Monate (95 %-KI: 16,5; nicht erreicht) in der Enzalutamid-Gruppe versus 5,7 Monate (95 %-KI:

5,6; 8,1) in der Bicalutamid-Gruppe [HR = 0,24 (95 %-KI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. In allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen wurde hinsichtlich des PFS ein übereinstimmender Vorteil von Enzalutamid gegenüber Bicalutamid beobachtet. In der Subgruppe mit nicht metastasiertem CRPC

(N = 139) hatten insgesamt 19 der 70 (27,1 %) mit Enzalutamid behandelten Patienten und 49 der 69 (71,0 %) mit Bicalutamid behandelten Patienten PFS-Ereignisse (insgesamt 68 Ereignisse). Die Hazard Ratio betrug 0,24 (95 %-KI: 0,14; 0,42). Die mediane Zeit bis zu einem PFS-Ereignis wurde in der Enzalutamid-Gruppe nicht erreicht und betrug in der Bicalutamid-Gruppe 8,6 Monate (siehe Abbildung 10).

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens in der STRIVE-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Studie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (Chemotherapie-naive Patienten mit metastasiertem CRPC)

In die TERRAIN-Studie wurden 375 Chemo- und Antiandrogen-Therapie-naive Patienten mit metastasiertem CRPC eingeschlossen, welche randomisiert wurden, um entweder Enzalutamid in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (N = 184) oder Bicalutamid in einer Dosis von 50 mg einmal täglich (N = 191) zu erhalten. Das mediane PFS betrug 15,7 Monate bei mit Enzalutamid behandelten Patienten verglichen mit 5,8 Monaten bei mit Bicalutamid behandelten Patienten [HR = 0,44

(95 %-KI: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war definiert als objektiver Nachweis einer radiologischen Progression mittels einer unabhängigen, zentralen Bewertung, skelettbezogene Ereignisse, Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, welches Ereignis zuerst aufgetreten ist. Ein konsistenter Vorteil bezüglich des PFS wurde über alle vordefinierten Patienten-Subgruppen hinweg beobachtet.

Studie MDV3100-03 (PREVAIL) (Chemotherapie-naive Patienten mit metastasiertem CRPC)

Insgesamt wurden 1.717 asymptomatische oder mild symptomatische Chemotherapie-naive Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enzalutamid oral in einer Dosierung von

160 mg einmal täglich (N = 872) oder Placebo oral einmal täglich (N = 845). Patienten mit viszeralen Erkrankungen sowie Patienten mit leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I oder II) in der Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die Krampfschwelle herabsetzen, wurden zugelassen. Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Umständen, die zu Krampfanfällen prädisponieren, und Patienten mit mäßigen oder starken Schmerzen, verursacht durch das Prostatakarzinom, wurden ausgeschlossen. Die Studienmedikation wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung (bestätigte radiologische Progression, Auftreten eines skelettbezogenen Ereignisses oder klinische Progression) und dem Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie oder der Therapie mit einem in der klinischen Prüfung befindlichen Wirkstoff oder bis zu inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Die Patienten wurden, bezogen auf ihre demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale, zu Beginn der Studie gleichmäßig auf die beiden Behandlungsarme verteilt. Das mediane Alter betrug

71 Jahre (Bereich 42-93 Jahre) und die Aufteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war 77 % Kaukasier, 10 % Asiaten, 2 % Schwarze und 11 % andere oder Patienten unbekannter ethnischer Zugehörigkeit. Achtundsechzig Prozent (68 %) der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 und 32 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1. Die Schmerzintensität, bewertet wie im Brief Pain Inventory Short Form definiert (stärkste Schmerzen während der letzten 24 Stunden auf einer Skala von 0 bis 10), betrug zu Beginn der Studie 0-1 (ohne Symptome) bei 67 % der Patienten und 2-3 (leichte Symptome) bei 32 % der Patienten. Ungefähr 45 % der Patienten hatten messbare

Weichteilerkrankungen bei Eintritt in die Studie und 12 % der Patienten hatten viszerale (Lunge und/oder Leber) Metastasen.

Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben und radiologisch progressionsfreies Überleben (rPFS). Zusätzlich zu den co-primären Endpunkten wurde der Nutzen ebenfalls unter Berücksichtigung der Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie, des besten Gesamtansprechens des Weichteilgewebes, der Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis, des PSA-Ansprechens (≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), der Zeit bis zur PSA-Progression und der Zeit bis zum Abfall des FACT-P-Gesamtscores (Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate) bewertet.

Die radiologische Progression wurde mittels sequenzieller bildgebender Verfahren, wie durch die Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2)-Kriterien (für Knochen-Läsionen) und/ oder durch die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1)-Kriterien (für Weichteilläsionen) definiert, beurteilt. Für die Analyse des rPFS wurde eine zentral geprüfte Bewertung der radiologischen Progression herangezogen.

In der zuvor geplanten Zwischenauswertung des Gesamtüberlebens nach 540 Todesfällen zeigte die Behandlung mit Enzalutamid eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo mit einer Verringerung des Sterberisikos um 29,4 % [HR = 0,71, (95 %-KI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Nach 784 Todesfällen wurde eine aktualisierte Auswertung des Überlebens durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung waren mit denen der Zwischenauswertung (Tabelle 5) konsistent. In der aktualisierten Auswertung hatten 52 % der mit Enzalutamid behandelten

Patienten und 81 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine nachfolgende Therapie für metastasiertes CRPC erhalten, welche das Gesamtüberleben verlängern kann.

Eine abschließende Analyse der 5-Jahres-Daten aus der Studie PREVAIL zeigte den Erhalt einer statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens bei den mit Enzalutamid behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo [HR = 0,835 (95 %-KI: 0,75; 0,93); p-Wert = 0,0008], obwohl 28 % der Patienten unter Placebo zu Enzalutamid gewechselt waren. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 26 % für den Enzalutamid-Arm und 21 % für den Placebo-Arm.

Tabelle 5: Gesamtüberleben der Patienten, die in der PREVAIL-Studie entweder Enzalutamid oder Placebo erhielten (Intent-to-Treat-Analyse)

1 p-Wert berechnet mit einem nicht-stratifizierten Log-Rank-Test

2 Hazard Ratio nach einem nicht-stratifizierten Proportional-Hazards-Modell; Hazard Ratio < 1 zugunsten von Enzalutamid

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens, basierend auf der 5-Jahres-Überlebensanalyse in der PREVAIL-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Abbildung 12: 5-Jahres-Auswertung des Gesamtüberlebens nach Subgruppe: Hazard Ratio und 95-%-Konfidenzintervall in der PREVAIL-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Die zuvor geplante rPFS-Analyse zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung zwischen den beiden Behandlungsgruppen bei einer Reduktion des Risikos einer radiologischen Progression oder zu versterben um 81,4 % [HR = 0,19 (95 %-KI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Bei 118 mit Enzalutamid behandelten Patienten (14 %) und 321 Patienten (40 %), die Placebo erhielten, trat ein Ereignis auf.

Das mediane rPFS wurde bei der mit Enzalutamid behandelten Gruppe nicht erreicht (95 %-KI: 13,8; nicht erreicht) und betrug 3,9 Monate (95 %-KI: 3,7; 5,4) in der Gruppe, die Placebo erhielt (Abbildung 13). Ein konsistenter Vorteil bezüglich des rPFS wurde über alle vordefinierten

Patienten-Subgruppen hinweg beobachtet (z. B. Alter, ECOG-Leistungsstatus bei Studienbeginn, PSA- und LDH-Wert bei Studienbeginn, Gleason-Score zum Zeitpunkt der Diagnose und viszerale Erkrankungen beim Screening). Eine zuvor definierte Folgeuntersuchung basierend auf der Beurteilung der radiologischen Progression durch den Prüfarzt zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung zwischen den beiden Behandlungsgruppen mit einer Reduktion des Risikos einer radiologischen Progression oder zu versterben um 69,3 % [HR = 0,31 (95 %-KI: 0,27; 0,35),

p < 0,0001]. Das mediane rPFS betrug 19,7 Monate in der Enzalutamid-Gruppe und 5,4 Monate in der Placebo-Gruppe.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse waren 1.633 Patienten randomisiert.

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven des radiologisch progressionsfreien Überlebens in der PREVAIL-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Zusätzlich zu den co-primären Wirksamkeitsendpunkten wurde eine statistisch signifikante Verbesserung auch bei den folgenden prospektiv definierten Endpunkten gezeigt.

Der mediane Zeitraum bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie betrug 28,0 Monate für Patienten, die Enzalutamid erhielten, und 10,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,35; (95 %-KI: 0,30; 0,40), p < 0,0001].

Der Anteil von mit Enzalutamid behandelten Patienten mit nachweisbarer Erkrankung zu Beginn der Studie, die ein objektives Ansprechen des Weichteilgewebes zeigten, betrug 58,8 % (95 %-KI: 53,8; 63,7) verglichen mit 5,0 % (95 %-KI: 3,0; 7,7) der Patienten, die Placebo erhielten. Die absolute Differenz in Bezug auf das objektive Ansprechen des Weichteilgewebes zwischen dem Enzalutamid-Arm und dem Placebo-Arm betrug 53,9 % (95 %-KI: 48,5; 59,1, p < 0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 19,7 % der mit Enzalutamid behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 1,0 % der Patienten, die Placebo erhielten, und partielles Ansprechen wurde für 39,1 % der mit Enzalutamid behandelten Patienten berichtet gegenüber für 3,9 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Enzalutamid reduzierte signifikant das Risiko für das erste skelettbezogene Ereignis um 28 % [HR = 0,72 (95 %-KI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Ein skelettbezogenes Ereignis war definiert als Knochenbestrahlung oder chirurgischer Eingriff am Knochen aufgrund des Prostatakarzinoms, pathologische Knochenfraktur, Rückenmarkkompression oder Änderung der antineoplastischen

Therapie, um Knochenschmerzen zu behandeln. Die Analyse schloss 587 skelettbezogene Ereignisse ein, von denen es sich bei 389 Ereignissen (66,3 %) um Knochenbestrahlung, bei 79 Ereignissen (13,5 %) um Rückenmarkkompression, bei 70 Ereignissen (11,9 %) um pathologische Frakturen, bei 45 Ereignissen (7,6 %) um Änderungen der antineoplastischen Therapie zur Behandlung der Knochenschmerzen und bei 22 Ereignissen (3,7 %) um chirurgische Eingriffe am Knochen handelte.

Patienten, die Enzalutamid erhielten, zeigten insgesamt eine signifikant höhere PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert) von 78,0 % im Vergleich zu 3,5 % bei Patienten, die Placebo erhielten (Unterschied = 74,5 %, p < 0,0001).

Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien betrug 11,2 Monate bei Patienten, die mit Enzalutamid behandelt wurden, und 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,17, (95 %-KI: 0,15; 0,20), p < 0,0001].

Die Behandlung mit Enzalutamid verringerte das Risiko einer Verschlechterung des

FACT-P-Gesamtscores um 37,5 % im Vergleich zu Placebo (p < 0,0001). Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P-Gesamtscores betrug 11,3 Monate in der Enzalutamid-Gruppe und 5,6 Monate in der Placebo-Gruppe.

Studie CRPC2 (AFFIRM) (Patienten mit metastasiertem CRPC, die zuvor Chemotherapie erhalten hatten)

In einer randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Enzalutamid bei Patienten mit metastasiertem CRPC untersucht. Diese Patienten waren vorher mit Docetaxel behandelt worden und erhielten ein LHRH-Analogon oder hatten sich bereits einer Orchiektomie unterzogen. Insgesamt wurden 1.199 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten oral entweder Enzalutamid 160 mg einmal täglich (N = 800) oder einmal täglich Placebo (N = 399). Die Einnahme von Prednison (Tageshöchstdosis von 10 mg Prednison oder einem Äquivalent) war erlaubt, aber nicht vorgeschrieben. Bei den randomisierten Patienten beider Gruppen wurde die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung (definiert als bestätigte radiologische Progression oder als Auftreten eines skelettbezogenen Ereignisses) und zur Einleitung einer neuen systemischen antineoplastischen Therapie bzw. bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zum Studienabbruch durchgeführt.

Die folgenden demografischen Merkmale der Patienten und ihre Krankheitsmerkmale waren zu Studienbeginn gleichmäßig auf die beiden Behandlungsgruppen verteilt. Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich 41-92 Jahre) und die Aufteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war wie folgt: 93 % Kaukasier, 4 % Schwarze, 1 % Asiaten und 2 % andere. 91,5 % der Patienten hatten einen

ECOG-Leistungsstatus von 0-1 und 8,5 % der Patienten von 2; bei 28 % der Patienten lag der mittlere Score im Brief Pain Inventory bei ≥ 4 (Mittelwert der von den Patienten angegebenen stärksten Schmerzen innerhalb der letzten 24 Stunden in den 7 Tagen vor der Randomisierung). Die meisten Patienten (91 %) hatten Knochenmetastasen und 23 % viszerale Lungen- und/oder Lebermetastasen. Bei Studieneintritt war bei 41 % der randomisierten Patienten nur eine PSA-Progression, bei 59 % der Patienten eine radiologische Progression beobachtet worden. Bei Studienbeginn wurden 51 % der Patienten mit Bisphosphonaten behandelt.

Aus der AFFIRM-Studie wurden folgende Patienten ausgeschlossen: Für einen Krampfanfall prädisponierte Patienten (siehe Abschnitt 4.8) und Patienten, die eine Behandlung mit Arzneimitteln erhielten, die die Krampfschwelle herabsetzen, sowie Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, wie z. B. nicht kontrolliertem Bluthochdruck, kürzlichem Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA)-Stadium III oder IV (außer bei einer Auswurffraktion ≥ 45 %), klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien oder AV-Block (ohne dauerhaften Herzschrittmacher).

Die im Protokoll zuvor festgelegte Zwischenanalyse nach 520 Todesfällen zeigte bei den mit Enzalutamid behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit im Hinblick auf das Gesamtüberleben (Tabelle 6 und Abbildungen 14 und 15).

Tabelle 6: Gesamtüberleben der Patienten, die in der AFFIRM-Studie entweder mit Enzalutamid oder Placebo behandelt wurden (Intent-to-Treat-Analyse)

1 p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-Leistungsstatus (0-1 vs. 2) und mittlerem Schmerzscore (< 4 vs. ≥ 4)

2 Hazard Ratio nach einem stratifizierten Proportional-Hazards-Modell; Hazard Ratio < 1 zugunsten von Enzalutamid

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in der AFFIRM-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory Short Form; PSA: prostataspezifisches Antigen

Abbildung 15: Gesamtüberleben nach Subgruppe in der AFFIRM-Studie – Hazard Ratio und 95-%-Konfidenzintervall

Zusätzlich zur beobachteten Verbesserung des Gesamtüberlebens fielen die wichtigsten sekundären Endpunkte (PSA-Progression, radiologisch progressionsfreies Überleben und Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis) zugunsten von Enzalutamid aus und waren nach Anpassung für multiples Testen statistisch signifikant.

Das radiologisch progressionsfreie Überleben, das durch den Prüfarzt nach den RECIST-Kriterien (V1.1) für Weichteilläsionen und das Auftreten von 2 oder mehr Knochenläsionen im Knochenszintigramm bestimmt wurde, betrug 8,3 Monate für die mit Enzalutamid behandelten Patienten und 2,9 Monate für die Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,40 (95 %-KI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. Die Analyse schloss 216 Todesfälle ohne eine dokumentierte Progression und

645 dokumentierte Progressionen ein, von denen 303 (47 %) das Weichteilgewebe, 268 (42 %) Knochenläsionen und 74 (11 %) beide, d. h. Weichteilläsionen und Knochenläsionen, betrafen.

Ein Rückgang des PSA-Werts um 50 % bzw. 90 % wurde bei 54,0 % bzw. 24,8 % der mit Enzalutamid behandelten Patienten bestätigt und bei 1,5 % bzw. 0,9 % der Patienten, die Placebo erhielten. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 8,3 Monate für die Patienten im Enzalutamid-Arm und 3,0 Monate für die Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,25 (95 %-KI: 0,20; 0,30), p < 0,0001].

Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines skelettbezogenen Ereignisses betrug 16,7 Monate bei den mit Enzalutamid behandelten Patienten und 13,3 Monate bei den Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,69 (95 %-KI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. Ein skelettbezogenes Ereignis war definiert als Knochenbestrahlung oder chirurgischer Eingriff am Knochen, pathologische Fraktur, Rückenmarkkompression oder Wechsel in der antineoplastischen Therapie, um die Knochenschmerzen zu behandeln. Im Rahmen der Analyse wurden 448 skelettbezogene Ereignisse untersucht; dabei handelte es sich in 277 Fällen (62 %) um eine Knochenbestrahlung, in 95 Fällen

(21 %) um eine Rückenmarkkompression, in 47 Fällen (10 %) um pathologische Frakturen, in

36 Fällen (8 %) um einen Wechsel in der antineoplastischen Therapie und in 7 Fällen (2 %) um einen chirurgischen Eingriff am Knochen.

Studie 9785-CL-0410 (Enzalutamid nach Abirateron bei Patienten mit metastasiertem CRPC)

Die Studie war eine einarmige Studie mit 214 Patienten mit fortschreitendem metastasiertem CRPC, die nach mindestens 24 Wochen Behandlung mit Abirateronacetat plus Prednison, Enzalutamid

(160 mg einmal täglich) erhielten. Das mediane rPFS (radiologisch progressionsfreies Überleben, der primäre Endpunkt der Studie) betrug 8,1 Monate (95 %-KI: 6,1; 8,3). Das mediane OS wurde nicht erreicht. Das PSA-Ansprechen (definiert als ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert) betrug 22,4 % (95 %-KI: 17,0; 28,6).

Für die 69 Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, betrug das mediane rPFS 7,9 Monate (95 %-KI: 5,5; 10,8). Das PSA-Ansprechen betrug 23,2 % (95 %-KI: 13,9; 34,9).

Für die 145 Patienten, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, betrug das mediane rPFS 8,1 Monate (95 %-KI: 5,7; 8,3). Das PSA-Ansprechen betrug 22,1 % (95 %-KI: 15,6; 29,7).

Obwohl es bei einigen Patienten ein begrenztes Ansprechen auf die Behandlung mit Enzalutamid nach Abirateron gab, ist der Grund für diesen Befund derzeit unbekannt. Das Studiendesign konnte weder die Patienten identifizieren, die wahrscheinlich profitieren, noch die Reihenfolge, in der Enzalutamid und Abirateron optimal nacheinander eingesetzt werden sollten.

Ältere Patienten

Von den 5.110 Patienten in den kontrollierten klinischen Studien, die Enzalutamid erhielten, waren 3.988 Patienten (78 %) 65 Jahre alt oder älter und 1.703 Patienten (33 %) waren 75 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen diesen älteren Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Xtandi eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Prostatakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Enzalutamid ist schlecht wasserlöslich. Die Wasserlöslichkeit von Enzalutamid wurde durch Caprylocaproyl-Macrogolglyceride als Emulgator/Tensid erhöht. In präklinischen Studien war die Resorption von Enzalutamid erhöht, wenn es in Caprylocaproyl-Macrogolglyceriden gelöst wurde.

Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde bei Patienten mit Prostatakarzinom und bei gesunden ^{männlichen Probanden untersucht. Die mittlere terminale Halbwertszeit (t}1/2^{) von Enzalutamid bei} Patienten beträgt nach einer oralen Einzelgabe 5,8 Tage (2,8–10,2 Tage), und der Steady State wird nach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Einnahme akkumuliert Enzalutamid auf ca. das 8,3-Fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Die Tagesschwankungen der Plasmakonzentration sind gering (Peak-to-Trough-Quotient 1,25). Die Ausscheidung von Enzalutamid erfolgt primär über den Metabolismus in der Leber, bei der ein aktiver Metabolit gebildet wird, der genauso wirksam wie Enzalutamid ist und im Blut etwa die gleiche Plasmakonzentration aufweist wie Enzalutamid.

Resorption

Die Resorption von Enzalutamid Filmtabletten wurde bei gesunden männlichen Probanden nach oraler Gabe einer 160 mg-Einzeldosis von Xtandi Filmtabletten untersucht. Zur Vorhersage des pharmakokinetischen Profils im Steady State wurden pharmakokinetisches Modelling und Simulation verwendet. Auf Grundlage dieser Vorhersagen sowie anderer unterstützender Daten beträgt die ^{mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Enzalutamid (C}max⁾

2 Stunden (Bereich 0,5 bis 6 Stunden) und die pharmakokinetischen Profile von Enzalutamid und seinen Metaboliten im Steady State sind bei der Filmtabletten- und Weichkapselformulierung von Xtandi vergleichbar. Nach oraler Gabe der Weichkapselformulierung (Xtandi 160 mg täglich) an

^{Patienten mit metastasiertem CRPC beträgt der mittlere C}max^{-Wert für Enzalutamid plus seinen aktiven} Metaboliten im Steady State 16,6 μg/ml (23 % Variationskoeffizient [CV]) bzw. 12,7 μg/ml

(30 % CV).

Basierend auf einer Massenbilanzstudie am Menschen wird die Resorption von Enzalutamid auf mindestens 84,2 % geschätzt. Enzalutamid ist kein Substrat der Effluxtransporter P-gp oder BCRP.

Nahrung hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf das Ausmaß der Resorption. In klinischen Studien wurde Xtandi ohne Berücksichtigung der Nahrungseinnahme gegeben.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Enzalutamid bei Patienten nach einer oralen Einzelgabe beträgt 110 l (29 % CV). Das Verteilungsvolumen von Enzalutamid ist größer als das Volumen des Gesamtkörperwassers, sodass von einer ausgeprägten extravasalen Verteilung auszugehen ist. Aus Studien an Nagern geht hervor, dass Enzalutamid und sein aktiver Metabolit die Bluthirnschranke passieren können.

Die Plasmaproteinbindung von Enzalutamid beträgt 97 % bis 98 %, wobei vor allem die Bindung an Albumin eine Rolle spielt. Der aktive Metabolit ist zu 95 % an Plasmaproteine gebunden. Es fand

in vitro keine gegenseitige Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung zwischen Enzalutamid und anderen stark proteingebundenen Arzneimitteln (Warfarin, Ibuprofen und Salicylsäure) statt.

Biotransformation

Enzalutamid wird in großem Ausmaß metabolisiert. Die beiden Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma sind N-Demethyl-Enzalutamid (aktiv) und ein Carboxylsäure-Derivat (inaktiv). Enzalutamid wird vor allem über CYP2C8 verstoffwechselt und in geringerem Maße über CYP3A4/5 (siehe Abschnitt 4.5), die beide bei der Bildung des aktiven Metaboliten eine Rolle spielen. In vitro wird

N-Demethyl-Enzalutamid durch Carboxylesterase 1, die auch eine untergeordnete Rolle in der Metabolisierung von Enzalutamid zum Carboxylsäure-Metaboliten spielt, zum

Carboxylsäure-Metaboliten verstoffwechselt. N-Demethyl-Enzalutamid wurde in vitro nicht durch CYP metabolisiert.

Im klinischen Gebrauch ist Enzalutamid ein starker Induktor von CYP3A4, ein moderater Induktor von CYP2C9 und CYP2C19 und hat keine klinisch relevante Wirkung auf CYP2C8 (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) von Enzalutamid reicht bei Patienten von 0,520 bis 0,564 l/h.

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-Enzalutamid wurden 77 Tage nach Einnahme der Dosis 84,6 % der Radioaktivität gemessen: 71,0 % der radioaktiven Dosis im Urin (hauptsächlich als inaktiver Metabolit mit Spuren von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten) und 13,6 % in den Fäzes (0,39 % der Dosis als unverändertes Enzalutamid).

In-vitro-Daten zeigen, dass Enzalutamid kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1 und N-Demethyl-Enzalutamid kein Substrat von P-gp oder BCRP ist.

In-vitro-Daten zeigen, dass Enzalutamid und seine Hauptmetaboliten in klinisch relevanten Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf die folgenden Transporter zeigen: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 oder OAT1.

Linearität

Es wurden keine größeren Abweichungen von der Dosislinearität im Dosisbereich von 40 bis 160 mg beobachtet. Der Cmin-Wert von Enzalutamid und seinem aktiven Metaboliten im Steady State blieb bei jenen Patienten konstant, bei denen länger als ein Jahr eine chronische Therapie durchgeführt wurde. Dies zeigt, dass eine lineare Pharmakokinetik vorliegt, sobald der Steady State erreicht ist.

Nierenfunktionsstörung

Bisher wurde noch keine formale Studie mit Enzalutamid bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung abgeschlossen. Patienten mit einem Serumkreatinin > 177 μmol/l (2 mg/dl) wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse muss bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (berechnet nach der

Cockcroft-Gault-Formel) keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Enzalutamid wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht, weshalb diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden sollten. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch intermittierende Hämodialyse oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse vollständig eliminiert wird.

Leberfunktionsstörung

Eine Leberfunktionsstörung hatte keine ausgeprägte Auswirkung auf die Gesamtexposition gegenüber Enzalutamid oder seinem aktiven Metaboliten. Die Halbwertszeit von Enzalutamid war jedoch bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe doppelt so lang (10,4 Tage versus 4,7 Tage), möglicherweise bedingt durch eine Zunahme der Verteilung ins Gewebe.

Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde bei Probanden, die bei Studienbeginn eine leichte

(N = 6), mäßige (N = 8) oder schwere (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) aufwiesen, sowie bei 22 Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleich zu gesunden Probanden stiegen nach oraler Einmalgabe von 160 mg Enzalutamid die AUC und die Cmax von Enzalutamid bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 5 % bzw. 24 % an, während bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung die AUC um 29 % anstieg und die Cmax um 11 % abnahm bzw. bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung die AUC von Enzalutamid um 5 % anstieg und die Cmax von Enzalutamid um 41 % abnahm. Im Vergleich zu gesunden Probanden stiegen für die Gesamtheit von ungebundenem Enzalutamid plus ungebundenem aktivem Metaboliten die AUC und die Cmax bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 14 % bzw. 19 % an, während bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung die AUC um 14 % anstieg und die Cmax um 17 % abnahm bzw. bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die AUC um 34 % anstieg und die Cmax um 27 % abnahm.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Mehrheit der Patienten in den kontrollierten klinischen Studien (> 75 %) waren Kaukasier. Ausgehend von den pharmakokinetischen Daten aus Studien mit japanischen und chinesischen Patienten mit Prostatakarzinom gibt es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen den Populationen. Es stehen keine ausreichenden Daten zur Bewertung potenzieller Unterschiede in der Pharmakokinetik von Enzalutamid in anderen ethnischen Gruppen zur Verfügung.

Ältere Patienten

In der populationspharmakokinetischen Analyse mit älteren Personen wurde kein klinisch relevanter Effekt des Alters auf die Pharmakokinetik von Enzalutamid festgestellt.

Tablettenkern Hypromelloseacetatsuccinat Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat

Tablettenüberzug Hypromellose Talkum

Macrogol (8000)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

40 mg Filmtabletten

Walletkartonage (Wallet), die eine PVC/PCTFE/Aluminium-Blisterpackung mit 28 Filmtabletten enthält. Jeder Umkarton enthält 112 Filmtabletten (4 Wallets).

80 mg Filmtabletten

Walletkartonage (Wallet), die eine PVC/PCTFE/Aluminium-Blisterpackung mit 14 Filmtabletten enthält. Jeder Umkarton enthält 56 Filmtabletten (4 Wallets).

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Xtandi darf nicht von Personen außer den Patienten oder ihren Pflegekräften gehandhabt werden. Aufgrund seines Wirkmechanismus und der bei Mäusen beobachteten embryofetalen Toxizität kann Xtandi einem sich entwickelnden Fetus schaden. Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, sollten zerbrochene oder beschädigte Xtandi-Tabletten nicht ohne Schutz, z. B. durch Handschuhe, handhaben. Siehe Abschnitt 5.3, Präklinische Daten zur Sicherheit. Die Filmtabletten dürfen nicht zerkaut, zerbrochen oder zerkleinert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.