Voriconazol PUREN 200 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Voriconazol ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungs-gebiete bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:

Behandlung der invasiven Aspergillose.

Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten.

Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch C. krusei).

Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und

Fusarium spp.

Voriconazol PUREN sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicher-weise lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämato-poetischer Stammzelltransplantation (HSZT).

Dosierung

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektro-lythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrol-liert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Voriconazol PUREN beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1 bis 3 Stunden.

Voriconazol PUREN ist auch als 50 mg- und 200 mg-Filmtabletten zum Einnehmen erhältlich.

Behandlung

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdo-sis von Voriconazol PUREN begonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plas-maspiegel wie im Steady State erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Biover-fügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dauer der Behandlung

Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nut-zen-Risiko- Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Klinische Daten, die die Si-

cherheit des intravenös verabreichten Hydroxypropylbetadex bei Langzeitbehand-lung beweisen, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassung (Erwachsene)

Sollte der Patient eine intravenöse Behandlung mit 4 mg/kg KG zweimal täglich nicht vertragen, muss die Dosis auf 3 mg/kg KG zweimal täglich verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhal-tungsdosis bei oraler Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg)

Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Vo-riconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immun-geschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren.

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale An-schlusstherapie sollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Ver-besserung eingetreten ist. Es ist zu berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Do-sis von 9 mg/kg.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhän-gig vom Körpergewicht)

Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und < 50 kg])

Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die i.v.-Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden. Sollte der Patient die Therapie nicht vertra-gen, kann die i.v.-Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden.

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Le-ber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreicht werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Im-munsuppression, so kurz wie möglich sein. Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen.

Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist nicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als

180 Tage (6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Ab-schnitte 4.4 und 5.1). Klinische Daten, die die Sicherheit des intravenös verabreich-ten Hydroxypropylbetadex bei Langzeitbehandlung beweisen, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.2).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophyla-xe

Dosisanpassung

Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wir-kungsverlust oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei be-handlungsbedingten Nebenwirkungen sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden (siehe Abschnit-

te 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation

Rifabutin oder Phenytoin können gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG intravenös zweimal täg-lich erhöht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhal-tungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf 300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die The-rapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavi-renz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Ab-schnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

< 50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels Hydroxypro-pylbetadex. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die Nutzen-Risiko- Bewertung bei einem derartigen Pati-enten die intravenöse Gabe von Voriconazol begründet. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden und im Falle eines An-stiegs sollte der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Do-sisanpassung zu rechtfertigen.

Das intravenöse Vehikel Hydroxypropylbetadex wird mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min hämodialysiert.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von Voriconazol bei Patien-ten mit erhöhten Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht, und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen hin-sichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwacht werden (siehe Ab-schnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von Voriconazol bei Kindern unter

2 Jahren wurden nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfeh-lungen gemacht werden.

Klinische Daten, die die Sicherheit des intravenös verabreichten Hydroxypropylbe-tadex bei Langzeitbehandlung beweisen, sind begrenzt.

Art der Anwendung

Voriconazol PUREN muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe Ab-schnitt 6.6), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird. Nicht als Bolus inji-zieren.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol ist kontraindiziert bei Arzneimitteln, deren Metabolismus stark von CYP3A4 abhängig ist und bei denen erhöhte Plasma-konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind (siehe Abschnitt 4.5):

• Terfenadin, Astemizol

• Cisaprid

• Pimozid, Lurasidon

• Quinidin

• Ivabradin

• Ergot-Alkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin)

• Sirolimus

• Naloxegol

• Tolvaptan

• Finerenon

• Venetoclax: Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert zu Beginn und während der Titrationsphase der Venetoclax-Dosis.

  Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol ist kontraindiziert mit Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren und die Voriconazol-Plasmakonzentrationen signifikant senken:

• Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten wie Phenobarbital und Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

• Efavirenz:

  Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontra-indiziert (siehe Abschnitt 4.5). Siehe Abschnitt 4.4 für Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und niedrigeren Dosen von Efavi-renz.

• Ritonavir:

  Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Siehe Abschnitt

Überempfindlichkeit

Voriconazol darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Behandlungsdauer

Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.3).

Herz-Kreislauf-System

Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung ge-bracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter Voriconazol in seltenen Fäl-len zu Torsade de pointes.

Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

• kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung

• Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz

• Sinusbradykardie

• bestehenden symptomatischen Arrhythmien

• Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

  Infusionsbedingte Reaktionen

  Bei Anwendung der intravenösen Form von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen - vor allem Flush und Übelkeit - beobachtet. Je nach Schwere der Symp-tome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

  Lebertoxizität

  In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstö-rungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang). Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologi-schen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, ein-schließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

  Kontrolle der Leberfunktionsparameter

  Patienten, die mit Voriconazol behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizi-tät überwacht werden. Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der Voriconazol-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunk-tionswerte ergeben.

  Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit Voricona-zol abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine Weiterführung.

  Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

  Schwere Nebenwirkungen der Haut

  • Phototoxizität

    Unter Voriconazol kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudo-porphyrie. Es besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hautreaktio-nen/-toxizitäten bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Licht-empfindlichkeit erhöhen (z. B. Methotrexat, usw.). Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit Vorico-nazol Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entspre-chende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

  • Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)

    Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxi-scher Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von Vori-conazol sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe sollten er-wogen werden. Wird die Therapie mit Voriconazol trotz vorliegender phototo-xisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig ei-ne dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne Läsio-nen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls präma-ligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte Voriconazol abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter „Lang-zeittherapie“).

  • Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen

    Unter Anwendung von Voriconazol wurden schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), to-xische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophi-lie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet, die lebens-bedrohlich oder tödlich verlaufen können. Falls ein Patient einen Hautaus-schlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und Voriconazol muss ab-gesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

    Nebenwirkungen der Nebennieren

    Reversible Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die Azole, einschließlich Voriconazol, erhielten. Bei Patienten, die Azole mit oder ohne begleitenden Kortikosteroiden erhielten, wurde über Nebenniereninsuffizienz berich-tet. Bei Patienten, die Azole ohne Kortikosteroide erhalten, ist die Nebenniereninsuf-fizienz auf die direkte Hemmung der Steroidgenese durch Azole zurückzuführen. Bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, kann die durch Voriconazol verursachte Hemmung ihres CYP3A4-Stoffwechsels zu einem Kortikosteroidüberschuss und ei-ner Nebennierensuppression führen (siehe Abschnitt 4.5). Ein Cushing-Syndrom mit und ohne nachfolgende Nebenniereninsuffizienz wurde auch bei Patienten berichtet, die Voriconazol gleichzeitig mit Kortikosteroiden erhielten.

    Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und Kortikosteroiden (einschließ-lich inhalativer Kortikosteroide, z. B. Budesonid, und intranasale Kortikosteroide) sollten sowohl während der Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voricona-zol sorgfältig auf Funktionsstörungen der Nebennierenrinde überwacht werden (sie-he Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend ärztliche Hil-fe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptome eines Cushing-Syndroms oder einer Nebenniereninsuffizienz entwickeln.

    Langzeittherapie

    Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte da-her die Notwendigkeit einer Begrenzung der Voriconazol-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

    Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit Voricona-zol berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

    Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Pa-tient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von Voriconazol nach multidisziplinä-rer Konsultation erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

    Nebenwirkungen am Auge

    Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwomme-nen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

    Nebenwirkungen an den Nieren

    Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenver-sagen beobachtet. Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Ein-schränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).

    Kontrolle der Nierenfunktionsparameter

    Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, ein-schließen.

    Überwachung der Pankreasfunktion

    Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. auf-grund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltrans-plantation (HSCT)) müssen während einer Behandlung mit Voriconazol engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

    Kinder und Jugendliche

    Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei Kindern und Jugendlichen wurden häufiger er-höhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle der Leberfunk-tionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt

    werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol emp-fohlen.

  • Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)

Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendli-chen höher. Da eine Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kin-dern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach Abbruch der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe

Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhalten-de Sehstörungen und Periostitis), müssen der Abbruch der Behandlung mit Vorico-nazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Vori-conazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Glasdegib (CYP3A4-Substrat)

Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol die Plasma-konzentrationen von Glasdegib und das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht ver-mieden werden kann, wird eine engmaschige EKG-Überwachung empfohlen.

Tyrosinkinasehemmer (CYP3A4-Substrat)

Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Tyrosin-kinasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, die Plasmakonzentration der Tyrosinkinasehemmer und das Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion des Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische Überwachung empfoh-len (siehe Abschnitt 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss ver-mieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Ri-siko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da er-wartet wird, dass Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situa-tion vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Ne-benwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden (siehe Ab-schnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Al-fentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammen mit Vorico-nazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxyco-don und anderen durch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten

(z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)

Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voricona-zol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht.

Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Natrium

Voriconazol PUREN enthält 88,74 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 4,44 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimittels entspricht 26,62 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.

Voriconazol PUREN ist reich an Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Cyclodextrine

Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von Cyclodextrinen (CDs) bei Kindern unter 2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den Patienten abzuwägen.

Bei Kindern unter 2 Jahren kann die verringerte glomeruläre Funktion vor einer rena-len Toxizität schützen, kann jedoch zu höheren Blutspiegeln der Cyclodextrine füh-ren.

Bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen.

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. In-duktoren dieser Isoenzyme könnten die Plasmakonzentrationen von Voriconazol je-weils erhöhen bzw. erniedrigen und Voriconazol kann möglicherweise die Plasma-konzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme me-tabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen, die durch CYP3A4 meta-bolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wobei der Anstieg der AUC substratabhängig ist (siehe untenstehende Tabelle).

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männli-chen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täg-lich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hin-aus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Ivabradin), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kont-raindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle

In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln nach therapeutischen Klassen geordnet aufgeführt. Die Rich-tung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓) oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wech-selseitige Interaktion hin. AUCτ, AUCt und AUC0-∞ stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Schwangerschaft

Es sind keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Voriconazol bei Schwangeren verfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Ab-schnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Voriconazol darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol muss abgestillt werden.

Fertilität

In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten kei-ne Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Voriconazol hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Verände-rungen der Sehfähigkeit, einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/ ver-stärkter visueller Wahrnehmung und/ oder Photophobie, führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammen-gefasster Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwach-senen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht-neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests, Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei 1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach Organsystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde

** Die Häufigkeitskategorie basiert auf einer Beobachtungsstudie mit Verwendung realer Daten aus sekundären Datenquellen in Schweden.

1 Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.

2 Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.

3 Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.

4 Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enze-phalopathie.

5 Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.

6 Siehe Absatz „Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.

7 Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Ab-schnitt 4.4.

8 Siehe Abschnitt 4.4.

9 Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.

10 Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozel-lulärer Schädigung und Hepatotoxizität.

11 Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehverschlechterungen

In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwomme-nen Sehens, Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen, Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillieren-den Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig. Diese Sehver-schlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechte-rungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen stehen mög-licherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusam-menhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie mit gesunden Probanden, bei der der Einfluss von Vorico-nazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Ab-nahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Das ERG misst elektri-sche Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol voll-ständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen

Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten entwickelten schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, Gelegent-lich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Selten), Arzneimittelexanthem mit Eo-sinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom, Selten) sowie Erythema multiforme (Selten), unter der Behandlung mit Voriconazol (siehe Abschnitt 4.4).

Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und Voriconazol muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschä-den kommt. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, ein-schließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (sie-he Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die Voriconazol über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen); der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests

Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 x ULN (nicht notwendigerweise ein un-erwünschtes Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) der erwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Pa-tienten, die zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken mit Voriconazol be-handelt wurden, beobachtet. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicher-weise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisan-passung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelb-sucht, Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion

Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Juckreiz und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itra-conazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wur-de der dauerhafte Abbruch der Anwendung von Voriconazol aufgrund von Neben-wirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 % der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führ-ten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Pro-banden (21,4 %), die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) unter-sucht. 183 dieser pädiatrischen Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt. Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jah-ren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicher-heitsprofil von Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwach-senen. Jedoch wurde in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer höheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Le-berenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet (Transaminasen erhöht:

14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen). Die Er-fahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (beson-ders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammen-hang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: vermehrte

Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem

(1). Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Pati-enten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Pho-tophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenö-se Vehikel, Hydroxypropylbetadex, wird mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und Hydroxypropylbetadex unterstützend wirken.