Levofloxacin Kabi 5 mg/ml Infusionslösung, KabiPac 50 ml
Laktose: Nein
Levofloxacin Kabi Infusionslösung ist ange- zeigt bei Erwachsenen zur Behandlung der folgenden Infektionen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):
-
Akute Pyelonephritis und komplizierte
Tabelle 1: Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
> 50 ml/min)
Indikation Tagesdosierung(entsprechend dem Schweregrad) Behandlungsdauer1 (entsprechend dem Schweregrad) Ambulant erworbene Pneumonie 500 mg ein- oder zweimal täglich 7 – 14 Tage Akute Pyelonephritis 500 mg einmal täglich 7 – 10 Tage Komplizierte Harnwegsinfektionen 500 mg einmal täglich 7 – 14 Tage Chronische bakterielle Prostatitis 500 mg einmal täglich 28 Tage Komplizierte Haut- und Weichteil- infektionen 500 mg ein- oder zweimal täglich 7 – 14 Tage Lungenmilzbrand 500 mg einmal täglich 8 Wochen 1 Die Behandlungsdauer umfasst sowohl die intravenöse als auch die orale Therapie. Der Zeit- punkt des Wechsels von intravenöser auf orale Gabe hängt vom Zustand des Patienten ab, liegt aber normalerweise bei 2 bis 4 Tagen nach Behandlungsbeginn.
Tabelle 2: Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min)
Dosierungsschema 250 mg/24 Stunden 500 mg/24 Stunden 500 mg/12 Stunden Kreatinin-Clearance Erstdosis: 250 mg Erstdosis: 500 mg Erstdosis: 500 mg 50 – 20 ml/min dann:125 mg/24 Stunden dann:250 mg/24 Stunden dann:250 mg/12 Stunden 19 – 10 ml/min dann:125 mg/48 Stunden dann:125 mg/24 Stunden dann:125 mg/12 Stunden < 10 ml/min (ein- schließlich Hämodia- lyse und CAPD)1 dann:125 mg/48 Stunden dann:125 mg/24 Stunden dann:125 mg/24 Stunden 1 Nach Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zu- sätzlichen Dosen erforderlich.
Harnwegsinfektionen (siehe Abschnitt 4.4)
-
Chronische bakterielle Prostatitis
-
Lungenmilzbrand: zur Prophylaxe nach einer Exposition und als kurative Be- handlung (siehe Abschnitt 4.4).
Bei unten genannten Infektionen sollte Le- vofloxacin Kabi Infusionslösung nur ange- wendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die Behandlung dieser Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für un- geeignet erachtet werden.
-
ambulant erworbene Pneumonie,
-
komplizierte Haut- und Weichteilinfektio- nen
Die offiziellen Empfehlungen zum ange- messenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden.
Levofloxacin Kabi Infusionslösung wird ein- oder zweimal täglich langsam intravenös infundiert. Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und der Emp- findlichkeit des vermuteten ursächlichen Erregers. Eine Behandlung mit Levofloxacin Kabi kann nach der intravenösen Initialbe- handlung umgestellt werden auf eine orale Darreichungsform, je nach Zustand des Patienten. Aufgrund der Bioäquivalenz der parenteralen und oralen Formen kann die gleiche Dosis verwendet werden.
April 2021
Dosierung
Für Levofloxacin Kabi können folgende Do- sierungsempfehlungen gegeben werden:
Siehe Tabelle 1
Spezielle Patientengruppen
Siehe Tabelle 2
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, da Levofloxacin nicht nennenswert in der Leber metabolisiert und vorwiegend renal ausgeschieden wird.
Ältere Patienten
Neben der Beachtung der Nierenfunktion ist bei älteren Patienten keine weitere Dosisan- passung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4
„Tendinitis und Sehnenruptur“ sowie „QT-In- tervallverlängerung“).
Kinder und Jugendliche
Levofloxacin Kabi ist kontraindiziert bei Kin- dern und Jugendlichen in der Wachstums- phase (siehe Abschnitt 4.3).
Art der Anwendung
Levofloxacin Kabi Infusionslösung ist nur zur langsamen intravenösen Infusion vor- gesehen und wird ein- oder zweimal täglich angewendet. Die Infusionsdauer für 250 mg Levofloxacin muss mindestens 30 Minuten und für 500 mg Levofloxacin mindestens 60 Minuten betragen (siehe Abschnitt 4.4).
Zu Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2 und zur Kompatibilität mit anderen Infusions- lösungen siehe Abschnitt 6.6.
Levofloxacin Kabi Infusionslösung darf nicht angewendet werden:
-
bei Patienten mit Überempfindlichkeit ge- gen Levofloxacin oder andere Chinolone
oder einen der in Abschnitt 6.1 genann-
ten sonstigen Bestandteile,
-
bei Patienten mit Epilepsie,
-
bei Patienten mit anamnestisch bekann- ten Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von Fluorchinolonen,
-
bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase,
-
während der Schwangerschaft,
-
während der Stillzeit.
Die Anwendung von Levofloxacin sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Ne- benwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Arznei- mitteln auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung dieser Patienten mit Levoflox- acin sollte nur dann begonnen werden, wenn keine alternativen Behandlungsmög- lichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (siehe auch Abschnitt 4.3).
Aortenaneurysma und Aortendissek- tion und Herzklappenregurgitation/
-insuffizienz
In epidemiologischen Studien wird von einem erhöhten Risiko für Aortenaneurys- ma und Aortendissektion, insbesondere bei älteren Patienten, und von Aorten- und Mit- ralklappenregurgitation nach der Anwen- dung von Fluorchinolonen berichtet. Fälle von Aortenaneurysma und Aortendissektion, manchmal durch Rupturen kompliziert (ein- schließlich tödlicher Fälle), sowie Regurgi-
tation/Insuffizienz einer der Herzklappen wurden bei Patienten berichtet, die Fluor- chinolone erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Daher sollten Fluorchinolone nur nach sorg- fältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder angeborenen Herzklappenfehlern oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/ oder diagnostizierter Aortendissektion oder einem diagnostizierten Herzklappenfehler oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen
-
sowohl für Aortenaneurysma und Aor- tendissektion und Herzklappenregurgita- tion/ -insuffizienz (z. B. Bindegewebser- krankungen wie das Marfan-Syndrom oder Ehlers-Danlos-Syndrom, Turner- Syndrom, Morbus Behçet, Hypertonie, rheumatoide Arthritis) oder zusätzlich
-
für Aortenaneurysma und Aortendissek- tion (z. B. Gefäßerkrankungen wie Ta- kayasu-Arteriitis oder Riesenzellarteriitis oder bekannte Artherosklerose oder Sjögren-Syndrom), oder zusätzlich
-
für Herzklappenregurgitation/ -insuffi- zienz (z. B. infektiöse Endokarditis)
angewendet werden.
Das Risiko von Aortenaneurysmen und Aor- tendissektionen sowie ihrer Ruptur kann auch bei Patienten erhöht sein, die gleich- zeitig mit systemischen Kortikosteroiden be- handelt werden.
Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rücken- schmerzen sollten die Patienten angewie- sen werden, sofort einen Arzt in der Not- aufnahme aufzusuchen.
Patienten sollten unverzüglich medizinische Hilfe aufsuchen, im Fall von Atemnot, neu auftretendem Herzklopfen oder der Ent- wicklung von Ödemen am Bauch oder den unteren Extremitäten.
Risiken in Zusammenhang mit Resistenzen
Methicillin-resistente S.aureus besitzen wahrscheinlich eine Koresistenz gegen Fluorchinolone (einschließlich Levofloxacin). Bei bekannter oder vermuteter MRSA- Infektion wird Levofloxacin daher nicht für die Behandlung empfohlen, es sei denn, die Laborergebnisse bestätigen eine Empfind- lichkeit des Erregers gegen Levofloxacin (und üblicherweise für die Behandlung von MRSA empfohlene Antibiotika werden als nicht indiziert erachtet).
Die Resistenz von E.coli – der häufigste Er- reger von Harnwegsinfektionen – gegen Fluorchinolone ist innerhalb der Europäi- schen Union unterschiedlich ausgeprägt. Die Ärzte sollten bei der Verordnung die lokale Prävalenz der Resistenz von E.coli gegen Fluorchinolone berücksichtigen.
Lungenmilzbrand
Lungenmilzbrand: die Anwendung bei Men- schen beruht auf In-vitro-Empfindlichkeits- daten für Bacillus anthracis und auf experi- mentellen Daten bei Tieren zusammen mit begrenzten Daten bei Menschen. Bei der Behandlung von Milzbrand sollten sich die behandelnden Ärzte auf nationale oder in- ternationale Konsensus-Papiere beziehen.
Infusionszeit
Die empfohlene Infusionszeit von mindes- tens 30 Minuten für 250 mg Levofloxacin und von mindestens 60 Minuten für 500 mg Levofloxacin sollte eingehalten werden. Für Ofloxacin ist bekannt, dass während der Infusion Tachykardien und vorübergehende Blutdruckabfälle auftreten können. In selte- nen Fällen kann es infolge eines starken Blutdruckabfalls zum Kreislaufkollaps kom- men. Sollte es während der Infusion von Levofloxacin (L-Isomer von Ofloxacin) zu einem deutlichen Blutdruckabfall kommen, ist die Infusion umgehend zu unterbrechen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 177 mg Natrium pro 50 ml, entsprechend 8,85 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohle- nen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Anhaltende, die Lebensqualität beein- trächtigende und potenziell irreversible schwerwiegende Nebenwirkungen
In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Chinolone und Fluorchinolone erhielten, von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beein- trächtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen be- richtet, die verschiedene, manchmal auch mehrere, Körpersysteme betrafen (Bewe- gungsapparat, Nerven, Psyche und Sinnes- organe), unabhängig vom Alter und bereits bestehenden Risikofaktoren. Levofloxacin sollte bei den ersten Anzeichen oder Symp- tomen einer schwerwiegenden Nebenwir- kung sofort abgesetzt werden und die Pa- tienten sollten angewiesen werden, ihren verschreibenden Arzt zu Rate zu ziehen.
Tendinitis und Sehnenruptur
Tendinitis und Sehnenruptur (insbesondere, aber nicht beschränkt auf die Achillesseh- ne), manchmal beidseitig, können bereits während der ersten 48 Stunden nach Be- handlungsbeginn mit Chinolonen und Fluor- chinolonen auftreten, wobei ein Auftreten auch noch mehrere Monate nach Absetzen der Behandlung berichtet wurde. Das Risi- ko einer Tendinitis und Sehnenruptur ist erhöht bei Patienten mit Tagesdosen von
-
mg Levofloxacin, bei älteren Patien- ten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach Transplantation solider Or- gane und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroi- den sollte daher vermieden werden.
Beim ersten Anzeichen einer Tendinitis (z. B. schmerzhafte Schwellung, Entzündung) sollte die Behandlung beendet und eine alternati- ve Behandlung erwogen werden. Die be- troffenen Gliedmaßen sollten angemessen behandelt werden (z. B. Ruhigstellen). Bei Anzeichen einer Tendinopathie sollten Kor- tikosteroide nicht angewendet werden.
Durch Clostridium difficile hervorgeru- fene Erkrankungen
Diarrhö, insbesondere wenn sie schwer, an- haltend und/oder blutig während oder nach der Behandlung (einschließlich mehrerer Wochen nach Behandlungsende) mit Levo- floxacin Kabi auftritt, kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgeru-
fene Erkrankung (CDAD) sein. Der Schwe- regrad einer CDAD kann von einer milden Verlaufsform bis zu deren schwerster (le- bensbedrohlicher) Form, der pseudomem- branösen Kolitis, reichen (siehe Ab- schnitt 4.8). Daher ist es wichtig, diese Di- agnose in Betracht zu ziehen, wenn sich bei Patienten während oder nach der Behand- lung mit Levofloxacin eine schwere Diarrhö entwickelt. Bei vermuteter oder bestätigter CDAD muss die Behandlung mit Levoflox- acin Kabi sofort beendet und eine ange- messene Behandlung eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in solchen Fällen kontraindiziert.
Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen
Chinolone können die Krampfschwelle he- rabsetzen und Krampfanfälle auslösen. Le- vofloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Epilepsie (siehe Abschnitt 4.3) und sollte, wie andere Chinolone auch, nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden bei Prädisposition für epileptische Anfälle oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arz- neimitteln, die die Krampfschwelle herab- setzen, wie beispielsweise Theophyllin (sie- he Abschnitt 4.5). Bei Auftreten konvulsiver Krämpfe (siehe Abschnitt 4.8) sollte die Be- handlung mit Levofloxacin abgebrochen werden.
Patienten mit Glukose-6-Phosphat- Dehydrogenasemangel
Patienten mit latentem oder bestehendem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenaseman- gel neigen möglicherweise zu hämolyti- schen Reaktionen, wenn sie mit Chinolo- nen behandelt werden. Deshalb sollte bei Behandlung solcher Patienten mit Levoflox- acin das mögliche Auftreten einer Hämolyse genau überwacht werden.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion
Da Levofloxacin vorwiegend renal ausge- schieden wird, sollte die Dosis bei Patien- ten mit eingeschränkter Nierenfunktion an- gepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Levofloxacin kann schwerwiegende, poten- ziell lebensbedrohliche Überempfindlich- keitsreaktionen (z. B. Angioödeme bis hin zum anaphylaktischen Schock) hervorrufen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt informieren, der an- gemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.
Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen
Im Zusammenhang mit einer Levofloxacin- Behandlung wurde über schwere arznei- mittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich toxischer epidermaler Nekro- lyse (TEN, auch bekannt als Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Arz- neimittelreaktion mit Eosinophilie und sys- temischen Symptomen (DRESS), die le- bensbedrohlich oder tödlich verlaufen kön- nen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patien- ten sollten zum Zeitpunkt der Verschrei- bung auf Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen hingewiesen und engma- schig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome, die diese Reaktionen ver- muten lassen, auftreten, sollte Levofloxacin
sofort abgesetzt und eine alternative Be- handlung in Betracht gezogen werden. Hat der Patient eine schwerwiegende Reaktion wie SJS, TEN oder DRESS unter Levoflo- xacin entwickelt, darf eine Levofloxacin-Be- handlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
Dysglykämie
Wie bei allen Chinolonen sind Abweichun- gen der Blutglucosewerte (einschließlich Hyper- und Hypoglykämien) berichtet wor- den, die häufig bei älteren Patienten, übli- cherweise bei Diabetikern auftraten, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behan- delt wurden. Es sind Fälle von hypoglykä- mischem Koma bekannt. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwa- chung der Blutzuckerwerte empfohlen (sie- he Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Levofloxacin Kabi sollte sofort abgesetzt und eine alternative antibiotische Behand- lung ohne Fluorchinolon in Betracht gezo- gen werden, wenn ein Patient von Abwei- chungen der Blutglucosewerte berichtet.
Prävention der Photosensibilisierung
Unter Levofloxacin ist eine Photosensibilität berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass sich Patienten wäh- rend und bis zu 48 Stunden nach der Be- handlung nicht unnötig starker Sonnenbe- strahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z. B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilität zu vermeiden.
Patienten unter Behandlung mit Vitamin- K-Antagonisten
Wegen möglicher Erhöhung der Gerin- nungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin und Vita- min K-Antagonisten (z. B. Warfarin) in Kom- bination behandelt werden, sollten die Ge- rinnungswerte überwacht werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Psychotische Reaktionen
Unter der Behandlung mit Chinolonen, ein- schließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen bei Patienten berichtet worden. Sehr selten entwickelten sie sich zu suizi- dalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten – manchmal schon nach einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (siehe Ab- schnitt 4.8). Falls ein Patient solche Reak- tionen entwickelt, ist Levofloxacin sofort bei deren ersten Anzeichen oder Symptomen abzusetzen und Patienten sollten angewie- sen werden ihren verschreibenden Arzt zu Rate zu ziehen. Eine alternative antibioti- sche Behandlung ohne Fluorchinolon in Be- tracht zu ziehen und es sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Vorsicht ist ange- zeigt, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder solchen mit psychiatrischen Erkrankungen in ihrer Krankengeschichte angewendet wird.
QT-Intervallverlängerung
April 2021
Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten an- gewendet werden, die bekannte Risikofak- toren für eine Verlängerung des QT-Inter- valls aufweisen, wie zum Beispiel:
– angeborenes Long-QT-Syndrom,
-
gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhyth- mika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika),
-
unkorrigierte Störungen des Elektrolythaus- haltes (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesi- ämie),
-
Herzerkrankung (Herzinsuffizienz, Myokard- infarkt, Bradykardie).
-
Ältere Patienten und Frauen reagieren mög- licherweise empfindlicher auf QT-verlän- gernde Arzneimittel. Deshalb sollten Fluor- chinolone, einschließlich Levofloxacin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 „Ältere Pa- tienten“, 4.5, 4.8 und 4.9).
Periphere Neuropathie
Fälle sensorischer oder sensomotorischer Polyneuropathie, die zu Parästhesie, Hyp- ästhesie, Dysästhesie oder Schwäche führ- ten, wurden bei Patienten berichtet, die Chinolone oder Fluorchinolone erhielten. Mit Levofloxacin behandelte Patienten soll- ten angewiesen werden, ihren Arzt vor dem Fortsetzen der Behandlung zu informieren, wenn Symptome einer Neuropathie wie
z. B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taub- heitsgefühl oder Schwäche auftreten, um der Entwicklung einer potenziell irreversi- blen Schädigung vorzubeugen (siehe Ab- schnitt 4.8).
Leber- und Gallenerkrankungen
Unter Levofloxacin wurden Fälle von Leber- nekrosen bis hin zum letalen Leberversa- gen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grund-/Begleiterkrankungen,
z. B. Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Pa- tienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt konsultieren sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung ent- wickeln wie z. B. Appetitlosigkeit, Gelb- sucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckschmerz im Bauch.
Exazerbation einer Myasthenia gravis
Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, können eine neuromuskuläre Blockade aus- lösen und eine Muskelschwäche bei Patien- ten mit Myasthenia gravis verschlimmern. Schwere Nebenwirkungen nach Marktein- führung (einschließlich Tod oder Beatmungs- pflicht) werden mit der Anwendung von Flu- orchinolonen bei Patienten mit Myasthenia gravis in Zusammenhang gebracht. Daher wird Levofloxacin für Patienten mit bekann- ter Myasthenia gravis nicht empfohlen.
Sehstörungen
Falls es zu Sehstörungen oder anderen Wirkungen auf die Augen kommt, sollte unverzüglich ein Augenspezialist konsultiert werden (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).
Superinfektion
Bei längerer Behandlung mit Levofloxacin kann es zu einem übermäßigen Wachstum von unempfindlichen Organismen kommen. Im Falle einer Superinfektion sollten geeig- nete Maßnahmen unternommen werden.
Beeinträchtigung von Laborergebnissen
Unter Behandlung mit Levofloxacin kann bei Patienten der Opiatnachweis im Urin falsch positiv ausfallen. Positive Ergebnisse
müssen gegebenenfalls durch spezifischere Methoden bestätigt werden.
Levofloxacin kann das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis hemmen und so zu falsch negativen Ergebnissen in der bakteriologischen Tuberkulose-Diagnostik führen.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levo- floxacin Kabi
Theophyllin, Fenbufen oder vergleich- bare nichtsteroidale Antiphlogistika
In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch möglicherweise zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampf- schwelle kommen, wenn Chinolone gleich- zeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Anti- phlogistika oder anderen Substanzen ge- geben werden, die die zerebrale Krampf- schwelle herabsetzen. Die Levofloxacin- Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation ca. 13 % höher als bei alleiniger Gabe.
Probenecid und Cimetidin
Probenecid und Cimetidin hatten einen sta- tistisch signifikanten Effekt auf die Elimina- tion von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Se- kretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie geteste- ten Dosen unwahrscheinlich, dass die sta- tistisch signifikanten kinetischen Unter- schiede klinisch relevant sind.
Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die tubuläre renale Sekretion beeinflus- sen, z. B. Probenecid, Cimetidin, sollte Levofloxacin vorsichtig angewendet wer- den. Dies gilt besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz.
Weitere Hinweise
In klinisch-pharmakologischen Studien zeig- te sich keine klinisch relevante Beeinflus- sung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Arzneimit- tel: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibencla- mid, Ranitidin.
Wirkungen von Levofloxacin Kabi auf andere Arzneimittel
Ciclosporin
Die Halbwertszeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 % verlängert.
Vitamin-K-Antagonisten
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levoflox- acin und Vitamin K-Antagonisten (z. B. War- farin) behandelt wurden, wurde über eine Erhöhung der Gerinnungswerte und/oder Blutungen, welche schwer sein können, be- richtet. Deshalb sollten die Gerinnungswer- te (PT/INR) bei Patienten, die mit Vitamin K-Antagonisten behandelt werden, über- wacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
Wie andere Fluorchinolone auch, sollte Levofloxacin nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die bekannterma- ßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiar- rhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika) (siehe Abschnitt 4.4 QT-Intervallverlänge- rung).
Weitere Hinweise
Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass Levofloxacin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Theophyllin (ein Test- Substrat für CYP1A2) ausübt; ein Hinweis, dass Levofloxacin kein CYP1A2-Inhibitor ist.
Schwangerschaft
Es gibt nur wenige Daten über den Einsatz von Levofloxacin bei Schwangeren. Tierex- perimentelle Studien ergaben keine Hinwei- se auf direkte oder indirekte gesundheits- schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Dennoch darf Levofloxacin Kabi Infusions- lösung bei Schwangeren nicht angewendet werden, da Studien am Menschen fehlen und tierexperimentelle Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpel- gewebe belasteter Gelenke durch Fluorchi-
Tabelle 3
nolone bei heranwachsenden Tieren hin- weisen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).
Stillzeit
Levofloxacin Kabi ist kontraindiziert wäh- rend der Stillzeit. Es gibt nicht genügend Informationen über die Ausscheidung von Levofloxacin in die menschliche Mutter- milch. Allerdings weiß man von anderen Fluorchinolonen, dass sie in die Muttermilch übergehen. Aufgrund fehlender Studien am Menschen und weil tierexperimentelle Da- ten auf ein Risiko einer möglichen Schädi- gung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke bei heranwachsenden Tieren durch Fluor- chinolone schließen lassen, darf Levoflox- acin Kabi Infusionslösung bei stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).
Fertilität
Levofloxacin verursachte keine Beeinträch- tigung der Fertilität oder der Reproduktivität bei Ratten.
Einige unerwünschte Wirkungen (z. B. Be- nommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Seh- störungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beein- trächtigen und können somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer
Bedeutung sind (z. B. Auto fahren, Bedie- nen von Maschinen), ein Risiko darstellen.
Die nachfolgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als
8.300 Patienten und auf umfangreicher Er- fahrung nach Markteinführung.
Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Kon- vention definiert:
| Sehr häufig | ≥ 1/10 |
| häufig | ≥ 1/100 bis < 1/10 |
| gelegentlich | ≥ 1/1.000 bis < 1/100 |
| selten | ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 |
| sehr selten | < 1/10.000 |
| nicht bekannt | Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie wer- den die Nebenwirkungen nach abnehmen- dem Schweregrad sortiert.
Siehe Tabelle 3
Andere Nebenwirkungen, die unter Fluor- chinolonen auftraten:
– Porphyrie-Attacken bei Patienten mit Porphyrie.
Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen
| Systemorganklasse | Häufig(≥ 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) | Selten(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) | Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Pilzinfektion, einschließlich Candida-Infektion,Erreger-Resistenz | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukopenie, Eosinophilie | Thrombozytopenie, Neutropenie | Panzytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Angioödem, Überempfind- lichkeitsreaktionen(siehe Abschnitt 4.4) | anaphylaktischer Schocka, anaphylaktoider Schocka (siehe Abschnitt 4.4) | ||
| Endokrine Erkrankungen | Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiureti- schen Hormons (SIADH) | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Anorexie | Hypoglykämie, insbeson- dere bei Diabetikern, hy- poglykämisches Koma (siehe Abschnitt 4.4) | Hyperglykämie (siehe Ab- schnitt 4.4) | |
| Psychiatrische Erkrankungen* | Schlaflosigkeit | Angstzustände, Verwirrt- heit, Nervosität | psychotische Reaktionen (mit z. B. Halluzinationen, Paranoia), Depression, Agitation, abnorme Träu- me, Albträume, Delirium, | psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten einschließlich suizidaler Ge- danken und Handlungen (siehe Abschnitt 4.4) |
| Erkrankungen des Nervensystems* | Kopfschmerzen, | Schläfrigkeit, Tremor, | Krampfanfälle (siehe Ab- | periphere sensorische Neuro- |
| Benommenheit | Geschmacksstörungen | schnitte 4.3 und 4.4), Pa- | pathie (siehe Abschnitt 4.4), | |
| rästhesien, eingeschränk- | periphere sensomotorische | |||
| tes Erinnerungsvermögen | Neuropathie (siehe Ab- | |||
| schnitt 4.4), Geruchsstörun- | ||||
| gen, einschließlich Geruchs- | ||||
| verlust, Dyskinesie, extrapyra- | ||||
| midale Störungen, Ageusie, | ||||
| Synkopen, benigne intrakra- | ||||
| nielle Hypertonie |
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-
Fortsetzung Tabelle auf Seite 5
Fortsetzung Tabelle
Systemorganklasse Häufig
Gelegentlich
Selten
Häufigkeit nicht bekannt
(≥ 1/100 bis < 1/10)
(≥ 1/1.000 bis < 1/100)
(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) (auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Augenerkrankungen* Sehstörungen wie ver-
schwommen sehen (siehe Abschnitt 4.4)
vorübergehender Sehverlust (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths*
Vertigo Tinnitus Hörverlust, Hörstörungen
Herzerkrankungen** Tachykardie, Palpitationen ventrikuläre Tachykardie, die zum Herzstillstand führen kann, ventrikuläre Arrhythmien und Torsade de pointes (vor- wiegend berichtet bei Patien- ten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung), EKG QT- Verlängerung (siehe Abschnit- te 4.4 und 4.9)
Gefäßerkrankungen** (nur nach i. v. Ap- plikation): Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Hypotonie
Dyspnoe Bronchospasmus, allergische
Pneumonitis
Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts
Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit
Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Obstipation
hämorrhagische Diarrhö, wel- che in sehr seltenen Fällen ein Hinweis auf eine Enterokolitis, einschließlich pseudomembra- nöse Kolitis, sein kann (siehe Abschnitt 4.4), Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Leberen-
zymwerte (ALT/AST, alkalische Phospha- tase, GGT)
Erhöhte Bilirubinwerte Gelbsucht und schwere Leber- schäden, einschließlich Fälle von letalem akutem Leberver- sagen, insbesondere bei Pa- tienten mit schweren Grund- erkrankungen (siehe Ab- schnitt 4.4), Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebesb
Exanthem, Pruritus, Urtikaria, Hyperhidrose
Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemi-
toxische epidermale Nekro- lyse, Stevens-Johnson Syn-
schen Symptomen (DRESS) drom, Erythema multiforme,
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
(siehe Abschnitt 4.4), fixes Arzneimittelexanthem
Arthralgie, Myalgie Sehnenbeschwerden (sie-
Photosensibilitätsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4), leuko- zytoklastische Vaskulitis, Stomatitis
Rhabdomyolyse, Sehnenriss
und Knochenerkrankungen*
he Abschnitte 4.3 und 4.4), (z. B. Achillessehne) (siehe Ab-
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
erhöhte Serumkreatinin- werte
einschließlich Tendinitis
(z. B. Achillessehne), Mus- kelschwäche, die bei Pa- tienten mit Myasthenia gravis von besonderer Bedeutung sein kann (siehe Abschnitt 4.4)
akutes Nierenversagen (z. B. bei interstitieller Nephritis)
schnitte 4.3 und 4.4), Bänder- riss, Muskelriss, Arthritis
Allgemeine Erkrankungen und Be- schwerden am Verabreichungsort*
(nur nach i. v. Ap- plikation): Reaktionen an der Infusionsstelle (Schmerzen, Rötung)
Asthenie Fieber Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten)
a Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können schon nach der ersten Dosis auftreten.
b Mukokutane Reaktionen können schon nach der ersten Dosis auftreten.
April 2021
* In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die ver- schiedene, manchmal mehrere, Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschließlich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gangstörung, Neuropathien mit einhergehender Parästhesie, Depression, Ermüdung, eingeschränk- tes Erinnerungsvermögen, Schlafstörungen sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen un- abhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).
** Fälle von Aortenaneurysma und Aortendissektion, manchmal durch Rupturen kompliziert (einschließlich tödlicher Fälle), sowie Regurgitation/ Insuffizienz einer der Herzklappen wurden bei Patienten berichtet, die Fluorchinolone erhielten (siehe Abschnitt 4.4).
liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Gemäß tierexperimentellen Toxizitätsstudien bzw. klinisch-pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen sind die wich- tigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Levofloxacin Kabi Infusionslösung zentralnervöse Symp- tome wie Verwirrtheit, Benommenheit, Be- wusstseinsstörungen und Krampfanfälle so- wie Verlängerungen des QT-Intervalls.
ZNS-Effekte (einschließlich Verwirrtheit, Krampfanfällen, Halluzinationen und Tremor) wurden nach Markteinführung beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung sollte auf- grund des möglichen Auftretens einer QT- Intervallverlängerung durchgeführt werden. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdia- lyse und CAPD, können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren. Ein spezifisches Anti- dot existiert nicht.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolo- ne, Fluorchinolone, ATC-Code: J01MA12
Bei Levofloxacin handelt es sich um ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone. Es ist das S-(–)-Enan- tiomer des Racemates Ofloxacin.
Wirkmechanismus
Als Fluorchinolon-Antibiotikum wirkt Levo- floxacin auf den DNS-/DNS-Gyrase-Kom- plex und die Topoisomerase IV.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (Cmax) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen inhibitorischen Konzentration (MHK).
Resistenzmechanismus
Resistenz gegen Levofloxacin wird erwor- ben durch schrittweise Mutationen an der Angriffsstelle in beiden Typ-II-Topoisomera- sen, der DNA-Gyrase und der Topoisome- rase IV. Andere Resistenzmechanismen wie beispielsweise Durchtrittsbarrieren (häufig bei Pseudomonas aeruginosa) und Aus- schleusungsmechanismen können ebenso Einfluss auf die Empfindlichkeit gegenüber Levofloxacin ausüben.
Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen beobachtet. Aufgrund des Wirkmechanis- mus besteht im Allgemeinen keine Kreuzre- sistenz zwischen Levofloxacin und anderen Antibiotikaklassen.
Grenzwerte für die Empfindlichkeits- testung
Die von EUCAST empfohlenen MHK-Grenz- werte von Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär emp- findlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle zur MHK-Testung (in mg/l) angegeben:
Klinische MHK-Grenzwerte für Levofloxacin gemäß EUCAST (Version 10.0, 2020-01-
01):
| Erreger | Sensibel | Resistent |
| Enterobacte- riales | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| Pseudomonas spp. | ≤ 0,001 mg/l | > 1 mg/l |
| Acinetobacter spp. | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| Staphylococ- cus spp.S.aureus Coagulase- negative sta- phylococci | ≤ 0,001 mg/l≤ 0,001 mg/l | > 1 mg/l> 1 mg/l |
| S.pneumoniae | ≤ 0,001 mg/l | > 2 mg/l |
| Streptococ- cus A,B,C,G | ≤ 0,001 mg/l | > 2 mg/l |
| H.influenzae | ≤ 0,06 mg/l | > 0,06 mg/l |
| M.catarrhalis | ≤ 0,125 mg/l | > 0,125 mg/l |
| H.pylori | ≤ 1 mg/l | > 1 mg/l |
| A.sanguinicola und urinae1 (nur unkompli- zierte HWI) | ≤ 2 mg/l | > 2 mg/l |
| K.kingae | ≤ 0,125 mg/l | > 0,125 mg/l |
| Nicht spezies- spezifische Grenzwerte | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
1 Die Empfindlichkeit kann aus der Emp- findlichkeit gegenüber Ciprofloxacin ab- geleitet werden.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbeson- dere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Levofloxacin mindestens bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.
Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe grampositive Bakterien
Bacillus anthracis Staphylococcus aureus Methicillin-sensibel Staphylococcus saprophyticus Streptokokken, Gruppe C und G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes
| Aerobe gramnegative BakterienEikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri |
| Anaerobe BakterienPeptostreptococcus |
| AndereChlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum |
| Spezies, bei denen erworbene Resis- tenz ein Problem darstellen könnte |
| Aerobe grampositive Bakterien Enterococcus faecalis Staphylococcus aureusMethicillin-resistent#Koagulase-negative Staphylococcus spp |
| Aerobe gramnegative Bakterien Acinetobacter baumannii Citrobacter freundiiEnterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae Escherichia coliKlebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens |
| Anaerobe BakterienBacteroides fragilis |
| Von Natur aus resistente Stämme |
| Aerobe grampositive BakterienEnterococcus faecium |
# Methicilin-resistente S.aureus besitzen sehr wahrscheinlich eine Koresistenz ge- gen Fluorchinolone (einschließlich Levo- floxacin).
Resorption
Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maxi- malen Plasmakonzentrationen werden in- nerhalb von etwa 1 bis 2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 99 bis 100 %.
Die Nahrungsaufnahme hat nur einen ge- ringen Effekt auf die Resorption von Levo- floxacin.
Ein Steady State wird innerhalb von 48 Stunden erreicht bei einer Dosierung von 500 mg 1- bis 2-mal täglich.
Verteilung
Ungefähr 30 – 40 % von Levofloxacin sind an Serumproteine gebunden.
Das mittlere Verteilungsvolumen liegt unge- fähr bei 100 l nach einzelner und wieder-
holter Gabe von 500 mg Levofloxacin und zeigt eine hohe Verteilung in die Körperge- webe an.
Penetration in Gewebe und Körperflüssig- keiten
Levofloxacin penetriert in Bronchialmukosa, Oberflächenfilm der Lunge, Alveolarmakro- phagen, Lungengewebe, Haut (Blasenflüs- sigkeit), Prostatagewebe und Urin. Die Pe- netration von Levofloxacin in die Cerebro- spinalflüssigkeit dagegen ist gering.
Biotransformation
Levofloxacin wird nur in geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten Desmethylle- vofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid stellen weniger als 5 % der mit dem Urin ausge- schiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist ste- reochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.
Elimination
Nach oraler und intravenöser Verabrei- chung von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t½ = 6 – 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (> 85 % der verabreichten Dosis).
Die mittlere scheinbare Clearance von Levofloxacin nach einer einzelnen Gabe von 500 mg lag bei 175 ± 29,2 ml/min.
Es gibt keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levo- floxacin nach intravenöser oder oraler Ver- abreichung, was darauf schließen lässt, dass der orale und intravenöse Verabrei- chungsweg austauschbar sind.
Linearität
Levofloxacin zeigt im Dosisbereich von 50 bis 1.000 mg eine lineare Pharmakokinetik.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion
Die Pharmakokinetik von Levofloxacin ist bei Nierenfunktionsstörungen beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeiten erhöht (siehe Tabelle).
Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz nach einer Einzeldosis von 500 mg:
| ClCR (ml/min) | < 20 | 20 – 49 | 50 – 80 |
| ClR (ml/min) | 13 | 26 | 57 |
| t1/2 (h) | 35 | 27 | 9 |
Ältere Patienten
Es gibt keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik zwischen jungen und älteren Patienten, außer denen, die mit einer veränderten Kreatinin-Clea- rance verbunden sind.
Geschlechtsunterschiede
April 2021
Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen zeigte kleine bis unbedeutende Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschie- de klinisch relevant sind.