Privigen 100 mg/ml Infusionslösung, 25ml
Laktose: Nein
Substitutionstherapie bei Erwachsenen so- wie Kindern und Jugendlichen (0 – 18 Jahre) bei:
-
Primären Immunmangelsyndromen (PID) mit eingeschränkter Antikörperbildung (siehe Abschnitt 4.4).
November 2020
-
Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten, mit schweren oder wieder- kehrenden Infektionen, ineffektiver anti- mikrobieller Behandlung und entweder nachgewiesenem ungenügendem An- stieg von Impfantikörpern (PSAF*) oder IgG-Serumspiegel von < 4 g/l.
* PSAF = Ausbleiben eines mindestens 2-fachen Anstiegs der IgG-Antikörper- konzentration auf Pneumokokken-Poly- saccharid- und Polypeptid-Antigen-Impf- stoff (PSAF = proven specific antibody failure).
Immunmodulation bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0 – 18 Jahre) mit:
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Primärer Immunthrombozytopenie (ITP) bei hohem Blutungsrisiko oder zur Kor- rektur der Thrombozytenzahlen vor Ope- rationen.
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Guillain-Barré-Syndrom.
-
Kawasaki-Syndrom (zusammen mit Ace- tylsalicylsäure; siehe Abschnitt 4.2.).
-
Chronischer inflammatorischer demyelini- sierender Polyneuropathie (CIDP). Es lie- gen nur begrenzte Erfahrungen über die Anwendung intravenöser Immunglobuline bei Kindern mit CIDP vor.
-
Multifokaler motorischer Neuropathie
-
Die Substitutionstherapie sollte unter Auf- sicht eines Arztes mit Erfahrung in der Be- handlung von Immunmangelzuständen be- gonnen und von diesem überwacht werden.
Dosierung
Dosierung und Verabreichungsschema sind von der Indikation abhängig.
Bei der Substitutionstherapie muss die Dosis abhängig vom klinischen Anspre- chen für jeden Patienten individuell be- stimmt werden. Die anhand des Körper- gewichts berechnete Dosis muss bei un- tergewichtigen oder übergewichtigen Pa- tienten möglicherweise angepasst wer- den.
Die folgenden Verabreichungsschemata sol- len als Richtlinien dienen.
Substitutionstherapie bei primären Immunmangelsyndromen (PID)
Das Verabreichungsschema sollte einen IgG-Talspiegel (vor der nächsten Infusion bestimmt) von mindestens 6 g/l oder im Normal- bzw. Referenzbereich der entspre- chenden Altersgruppe ergeben. Nach Be- handlungsbeginn werden drei bis sechs Monate benötigt, um ein Gleichgewicht (Steady-State) einzustellen.
Die empfohlene Anfangsdosis besteht in der einmaligen Gabe von 0,4 bis 0,8 g/kg Körpergewicht (KG), gefolgt von mindestens 0,2 g/kg KG alle 3 bis 4 Wochen.
Um einen IgG-Talspiegel von 6 g/l zu errei- chen, ist eine Dosis im Bereich von 0,2 bis 0,8 g/kg KG/Monat erforderlich. Nach Er- reichen des Steady-State beträgt das Do- sisintervall 3 bis 4 Wochen.
Die IgG-Talspiegel sollten bestimmt und in Verbindung mit dem Auftreten von Infektio- nen beurteilt werden. Um das Auftreten von bakteriellen Infektionen zu reduzieren, kann es erforderlich sein die Dosis zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben.
Sekundäre Immundefekte (wie in 4.1 definiert):
Das Verabreichungsschema sollte einen IgG-Talspiegel (vor der nächsten Infusion bestimmt) von mindestens 6 g/l oder im Normal- bzw. Referenzbereich der entspre- chenden Altersgruppe ergeben.
Die empfohlene Dosis beträgt 0,2 – 0,4 g/ kg KG alle drei bis vier Wochen.
IgG Talspiegel sollten gemessen und in Zu- sammenhang mit der Inzidenz von Infektio- nen bewertet werden. Die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden, um einen opti- malen Schutz vor Infektionen zu erreichen.
Eine Dosiserhöhung kann bei Patienten mit persistierenden Infektionen erforderlich sein; eine Verringerung der Dosis kann in Be- tracht gezogen werden, wenn der Patient infektfrei bleibt.
Primäre Immunthrombozytopenie (ITP) Es gibt zwei alternative Behandlungssche- mata:
-
0,8 bis 1 g/kg KG an Tag 1; diese Dosis kann einmal innerhalb von 3 Tagen wie- derholt werden
-
0,4 g/kg KG täglich über 2 bis 5 Tage Im Falle eines Rezidivs kann die Behand- lung wiederholt werden.
Guillain-Barré-Syndrom
0,4 g/kg KG/Tag über 5 Tage (bei Rezidiv ist eine Wiederholung dieses Dosierungs- schemas möglich).
Kawasaki-Syndrom
Es sollten 2,0 g/kg KG als Einzeldosis ver- abreicht werden.
Die Patienten sollten begleitend Acetylsali- cylsäure erhalten.
Chronisch inflammatorische demyelini- sierende Polyneuropathie (CIDP)*
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 g/ kg Körpergewicht, verteilt über 2 bis 5 auf- einander folgende Tage, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 1 g/kg Körpergewicht über 1 bis 2 aufeinander folgende Tage alle 3 Wochen.
Der Behandlungseffekt sollte nach jedem Zyklus beurteilt werden; wird nach 6 Mona- ten kein Behandlungseffekt festgestellt, sollte die Behandlung abgebrochen wer- den.
Wenn die Behandlung wirksam ist, sollte die Notwendigkeit einer Langzeitbehand- lung vom Arzt auf Basis des Ansprechens des Patienten auf die Erhaltungstherapie beurteilt werden. Die Dosierung und die In- tervalle müssen eventuell an den individuel- len Krankheitsverlauf angepasst werden.
Multifokale motorische Neuropathie (MMN)
Anfangsdosis: 2 g/kg Körpergewicht über 2 bis 5 aufeinanderfolgende Tage.
Erhaltungsdosis: 1 g/kg KG alle 2 bis 4 Wo- chen oder 2 g/kg KG alle 4 bis 8 Wochen. Der Behandlungseffekt sollte nach jedem Zyklus beurteilt werden. Wird nach 6 Mo- naten eine unzureichende Wirkung der Be- handlung festgestellt, sollte die Behand- lung abgebrochen werden.
Wenn die Behandlung wirksam ist, sollte die Notwendigkeit einer Langzeitbehand- lung vom Arzt auf Basis des Ansprechens des Patienten beurteilt werden. Die Dosie- rung und die Intervalle müssen eventuell an den individuellen Krankheitsverlauf ange- passt werden.
Die Tabelle auf Seite 2 bietet einen Über- blick über die Dosierungsempfehlungen.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Kindern und Jugendli- chen (0 – 18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der bei Erwachsenen, da sich die Do- sierung für jedes Anwendungsgebiet nach dem Körpergewicht richtet und dem klini- schen Verlauf der genannten Krankheiten angepasst wird.
| Anwendungsgebiet | Dosis | Häufigkeit der Injektionen |
| Substitutionstherapie | ||
| Primärer Immundefekt (PID) | Anfangsdosis: 0,4 – 0,8 g/kg KG | |
| Erhaltungsdosis: 0,2 – 0,8 g/kg KG | alle 3 bis 4 Wochen, um IgG-Tal- spiegel von mindestens 6 g/l zu erreichen | |
| Sekundärer Immundefekt | 0,2 – 0,4 g/kg KG | alle 3 bis 4 Wochen, um IgG- Talspiegel von mindestens 6 g/l zu erreichen |
| Immunmodulation | ||
| Primäre Immunthrombozytopenie (ITP) | 0,8 – 1 g/kg KG oder | an Tag 1, kann innerhalb von 3 Tagen einmal wiederholt werden |
| 0,4 g/kg KG/Tag | über 2 bis 5 Tage | |
| Guillain-Barré-Syndrom | 0,4 g/kg KG/Tag | über 5 Tage |
| Kawasaki-Syndrom | 2 g/kg KG | als Einzeldosis zusammen mit Ace- tylsalicylsäure |
| Chronisch inflammatorische de- myelinisierende Polyneuropathie (CIDP)* | Anfangsdosis: 2 g/kg KG | in geteilten Dosen über 2 bis 5 Tage |
| Erhaltungsdosis 1 g/kg KG | alle 3 Wochen über 1 bis 2 Tage | |
| Multifokale motorische Neuro- pathie | Anfangsdosis: 2 g/kg KG | über 2 bis 5 aufeinanderfolgende Tage |
| Erhaltungsdosis: 1 g/kg KGoder | alle 2 bis 4 Wochen | |
| 2 g/kg KG | alle 4 bis 8 Wochen über 2 bis 5 Tage | |
* Die Dosis basiert auf der Dosierung, die in den mit Privigen durchgeführten klinischen Stu- dien verwendet wurde. Die Dauer der Behandlung über 25 Wochen hinaus sollte im Er- messen des Arztes liegen und auf dem Ansprechen des Patienten und dessen langfristigem Ansprechen auf die Erhaltungstherapie basieren. Die Dosierung und Intervalle sind mög- licherweise dem individuellen Krankheitsverlauf entsprechend anzupassen.
ten, oder in seltenen Fällen, wenn das Präparat gewechselt wird oder wenn die vorherige Infusion lange Zeit zurückliegt.
Potentielle Komplikationen lassen sich häu- fig vermeiden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten:
-
nicht für normales Immunglobulin vom Menschen sensibilisiert sind, indem das Präparat zunächst sehr langsam infun- diert wird (0,3 ml/kg KG/h),
-
über den gesamten Infusionszeitraum hinweg sorgfältig im Hinblick auf mögli- che Symptome überwacht werden. Ins- besondere sollten Patienten, die norma- les Immunglobulin vom Menschen zum ersten Mal erhalten, bei Präparatewech- sel, oder nach einer längeren Therapie- unterbrechung, für die Dauer der Erstin- fusion und während der ersten Stunde nach der Erstinfusion überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu bemer- ken. Alle übrigen Patienten sollten nach der Verabreichung mindestens 20 Minu- ten überwacht werden.
Bei Auftreten von Nebenwirkungen muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit re- duziert oder die Infusion gestoppt werden. Die erforderliche Behandlung ist von Art und Schweregrad der Nebenwirkungen ab- hängig.
Bei allen Patienten erfordert die Verabrei- chung von IVIg:
-
ausreichende Hydrierung vor Beginn der IVIg-Infusion
-
Überwachung der Diurese
-
Überwachung der Kreatinin-Serumspiegel
-
Vermeidung der gleichzeitigen Anwen- dung von Schleifendiuretika (siehe Ab- schnitt 4.5).
Leberfunktionsstörung
Es liegen keine Hinweise auf die Notwen- digkeit einer Dosisanpassung vor.
Nierenfunktionsstörung
Keine Dosisanpassung, sofern nicht kli- nisch notwendig; siehe Abschnitt 4.4.
Ältere Patienten
Keine Dosisanpassung, sofern nicht kli- nisch notwendig; siehe Abschnitt 4.4.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Privigen wird als intravenöse Infusion mit einer initialen Infusionsgeschwindigkeit von 0,3 ml/kg KG/h über etwa 30 Minuten ver- abreicht. Bei guter Verträglichkeit (siehe Abschnitt 4.4) kann die Verabreichungsge- schwindigkeit schrittweise auf 4,8 ml/kg KG/h erhöht werden.
Bei Patienten mit primären Immunmangel- syndromen (PID), die die Infusionsrate von 4,8 ml/kg KG/h gut vertragen haben, kann die Rate schrittweise weiter bis zu maximal 7,2 ml/kg KG/h erhöht werden.
Falls vor der Infusion eine Verdünnung er- wünscht ist, kann Privigen mit einer 5%igen Glukoselösung auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml (5 %) verdünnt werden. Die Anleitung finden Sie in Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Immunglobuline vom Menschen) oder
einen der in Abschnitt 6.1 genannten sons- tigen Bestandteile (siehe auch Ab- schnitt 4.4).
Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die Antikörper gegen IgA gebildet haben, da die Anwendung eines IgA enthaltenden Produkts zu einer Anaphylaxie führen kann. Patienten mit Hyperprolinämie Typ I oder II.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arz- neimittels eindeutig dokumentiert werden.
Bestimmte schwere unerwünschte Wirkun- gen können von der Infusionsgeschwindig- keit abhängen. Die unter Abschnitt 4.2 emp- fohlene Infusionsgeschwindigkeit ist genau zu befolgen. Die Patienten müssen über den gesamten Zeitraum der Infusion engmaschig überwacht und sorgfältig auf Symptome hin beobachtet werden.
Bestimmte unerwünschte Wirkungen kön- nen in den folgenden Situationen häufiger auftreten:
-
bei hoher Infusionsgeschwindigkeit,
-
bei Patienten mit Hypogammaglobulin- ämie oder Agammaglobulinämie mit oder ohne IgA-Mangel,
-
bei Patienten, die zum ersten Mal norma- les Immunglobulin vom Menschen erhal-
Bei Patienten, die unter Diabetes mellitus leiden und eine niedrigere Konzentration von Privigen benötigen, muss die im emp- fohlenen Verdünnungsmittel vorhandene Glukose berücksichtigt werden.
Überempfindlichkeit
Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können bei Patienten mit Anti- IgA-Antikörpern auftreten.
IVIg ist nicht angezeigt bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel, wenn dies der ein- zige relevante Befund ist.
Selten kann normales Immunglobulin vom Menschen einen Abfall des Blutdrucks mit anaphylaktischen Reaktionen bewirken, selbst bei Patienten, die eine Behandlung mit normalem menschlichen Immunglobu- lin zuvor vertragen hatten.
Bei Schocksymptomen ist die standard- mäßige medizinische Schockbehandlung einzuleiten.
Hämolytische Anämie
IVIg-Produkte können Blutgruppenantikör- per enthalten, die als Hämolysine wirken können und eine In-vivo-Beschichtung der roten Blutkörperchen mit Immunglobulin bewirken, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) und selten eine Hämolyse hervorgerufen wird. Nach IVIg-Therapie kann sich aufgrund er- höhter Sequestration der roten Blutkörper- chen eine hämolytische Anämie entwickeln. Zum Herstellungsprozess von Privigen ge- hört eine Immunoaffinitätschromatographie
(IAC), mit der gezielt Antikörper gegen Blut- gruppe A und B (Isoagglutinin A und B) re- duziert werden. Klinische Daten zu Privigen, das unter Einsatz der IAC hergestellt wur- de, zeigen eine statistisch signifikante Re- duktion von hämolytischen Anämien (siehe Abschnitt 4.8, Abschnitt 5).
Es sind Einzelfälle von Hämolyse-bedingter Nierenfunktionsstörung/Niereninsuffizienz oder disseminierter intravasaler Gerinnung und Tod aufgetreten.
Die Entwicklung einer Hämolyse ist mit fol- genden Risikofaktoren assoziiert: hohe Do- sen, verabreicht als Einzeldosis oder in Teil- dosen über mehrere Tage verteilt; andere Blutgruppe als Gruppe 0; zugrundeliegen- de Entzündung. Da diese Fälle häufig ge- meldet wurden bei Patienten mit einer an- deren Blutgruppe als Gruppe 0, die hohe Dosen aufgrund anderer Indikationen als PID erhalten, wird erhöhte Aufmerksamkeit empfohlen. Bei Patienten, die eine Substi- tutionstherapie wegen PID erhielten, wurde nur selten eine Hämolyse beobachtet.
IVIg-Empfänger sollten auf klinische Zei- chen und Symptome von Hämolyse über- wacht werden. Wenn Zeichen und/oder Symptome einer Hämolyse während oder nach einer IVIg-Infusion auftreten, sollte der behandelnde Arzt in Betracht ziehen, die IVIg-Therapie zu unterbrechen (siehe auch Abschnitt 4.8).
Aseptisches Meningitissyndrom (AMS)
In Verbindung mit einer IVIg-Behandlung wurde über das Auftreten eines aseptischen Meningitissyndroms berichtet.
Das Syndrom beginnt in der Regel wenige Stunden bis 2 Tage nach der Behandlung mit IVIg. Liquoruntersuchungen sind häufig positiv und zeigen eine Pleozytose von bis zu mehreren 1000 Zellen pro mm3, über- wiegend aus der Reihe der Granulozyten, sowie erhöhte Proteinspiegel bis zu meh- reren 100 mg/dl.
Ein AMS kann in Verbindung mit hochdo- sierter IVIg Behandlung (2 g/kg KG) häufiger auftreten.
Bei Patienten mit solchen Zeichen und Symptomen sollte eine gründliche neurolo- gische Untersuchung, einschließlich Li- quoruntersuchung, durchgeführt werden, um andere Ursachen einer Meningitis aus- zuschließen.
Das Absetzen der IVIg-Therapie führte in- nerhalb einiger Tage zur Remission des AMS ohne Folgeerscheinungen.
Thromboembolien
November 2020
Es gibt klinische Hinweise auf einen Zu- sammenhang zwischen der Verabreichung von IVIg und thromboembolischen Ereig- nissen wie Myokardinfarkt, zerebrovasku- lären Ereignissen (einschließlich Schlag- anfall), Lungenembolie und tiefen Venen- thrombosen. Es wird angenommen, dass diese Ereignisse bei Patienten mit erhöhtem Risiko im Zusammenhang mit einer relati- ven Zunahme der Blutviskosität stehen, die durch den ausgeprägten Einstrom von Im- munglobulinen verursacht wird. Bei der Verordnung und Infusion von IVIg an adipö- se Patienten und Patienten mit vorbeste- henden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Lebens- alter, Hypertonie, Diabetes mellitus und Gefäßerkrankungen oder thrombotischen Episoden in der Vorgeschichte, Patienten mit erworbener oder vererbter Thrombo-
philie, Patienten mit längerfristiger Immobi- lisierung, Patienten mit ausgeprägter Hypo- volämie, Patienten mit Erkrankungen, die die Blutviskosität erhöhen) ist Vorsicht ge- boten.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für throm- boembolische Nebenwirkungen sollten IVIg- Präparate gemäß klinischer Einschätzung möglichst langsam und in möglichst niedri- ger Dosis verabreicht werden.
Akute Niereninsuffizienz
Bei Patienten, die eine IVIg-Therapie erhal- ten, wurden Fälle von akuter Niereninsuffizi- enz berichtet. In den meisten Fällen be- standen Risikofaktoren wie chronische Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypo- volämie, Übergewicht, Begleittherapie mit nephrotoxischen Arzneimitteln oder Lebens- alter über 65 Jahren.
Die Nierenwerte sollten vor der Infusion von IVIg insbesondere bei den Patienten kon- trolliert werden, bei denen ein potenziell er- höhtes Risiko für die Entwicklung einer akuten Niereninsuffizienz besteht, sowie mit Wiederholungen in geeigneten Abständen.
Bei Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist zu erwägen, die IVIg-Therapie zu unterbre- chen.
Obwohl die Berichte über Nierenfunktions- störungen und akute Niereninsuffizienz vie- le der zugelassenen IVIg-Präparate mit ver- schiedenen sonstigen Bestandteilen wie Saccharose, Glukose und Maltose betra- fen, machten diejenigen Präparate, die als Stabilisator Saccharose enthielten, einen überproportional hohen Anteil an der Ge- samtzahl der Fälle aus. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko sollte die Verwendung von IVIg-Präparaten erwogen werden, die keine Saccharose enthalten. Privigen enthält we- der Saccharose noch Maltose oder Glukose. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine akute Niereninsuffizienz sollten IVIg-Präpa- rate gemäß klinischer Einschätzung mög- lichst langsam und in möglichst niedriger Dosis verabreicht werden.
Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuf- fizienz (TRALI)
Bei mit IVIg behandelten Patienten wurden einige Fälle von akutem nicht-kardiogenem Lungenödem [transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)] berichtet. TRALI ist gekennzeichnet durch schwere Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie. Die Symptome von TRALI treten typischerweise während oder innerhalb von 6 Stunden nach einer Transfusion auf, häu- fig innerhalb von 1 – 2 Stunden.
IVIg-Empfänger müssen daher auf pulmo- nale Nebenwirkungen überwacht werden, und die IVIg-Infusion muss bei pulmonalen Nebenwirkungen sofort gestoppt werden. TRALI ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die unverzüglich intensivmedi- zinisch behandelt werden muss.
Auswirkungen auf serologische Unter- suchungen
Nach der Injektion von Immunglobulinen kann der vorübergehende Anstieg der ver- schiedenen passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu irreführenden posi- tiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen führen.
Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozyten-Antigene wie z. B. A, B, D kann einige serologische Tests auf Ery- throzyten-Antikörper verfälschen, z. B. den direkten Antiglobulin-Test (DAT, Coombs- Test).
Übertragbare Krankheitserreger Standardmaßnahmen zur Vermeidung von Infektionskrankheiten, die im Rahmen der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auf- treten können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spen- de und jedes Plasmapools auf spezifische Marker für Infektionen sowie die Einbezie- hung effektiver Herstellungsschritte zur In- aktivierung/Eliminierung von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der An- wendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte Viren und andere Pathogene.
Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren wie
z. B. Human-Immunschwäche-Virus (HIV), Hepatitis -B-Virus (HBV) und Hepatitis-C- Virus (HCV) und für die nicht umhüllten Vi- ren wie Hepatitis-A-Virus (HAV) und Parvo- virus B19.
Immunglobuline werden nicht in Zusam- menhang gebracht mit Hepatitis A oder Parvovirus B19 Infektionen. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörper- gehalt einen wichtigen Beitrag zur virologi- schen Sicherheit leistet.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 2,3 mg Natrium pro 100 ml, entsprechend 0,12 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.
Kinder und Jugendliche
Obwohl nur begrenzte Daten verfügbar sind, wird erwartet, dass die gleichen War- nungen, Vorsichtsmaßnahmen und Risiko- faktoren für Kinder und Jugendliche gelten. In Berichten seit der Markteinführung wird beobachtet, dass Indikationen für hohe IVIg-Dosen bei Kindern, insbesondere Kin- dern mit Kawasaki-Krankheit, im Vergleich zu anderen IVIg-Indikationen bei Kindern mit einer erhöhten Melderate hämolytischer Reaktionen verbunden sind.
Impfungen mit abgeschwächten Virus- Lebend-Impfstoffen
Die Gabe von Immunglobulinen kann für einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten die Wirksamkeit von Imp- fungen mit Virus-Lebend-Impfstoffen wie
z. B. gegen Masern, Röteln, Mumps und Varizellen beeinträchtigen. Nach Verabrei- chung dieses Arzneimittels sollte ein Ab- stand von mindestens 3 Monaten vor der Impfung mit Virus-Lebend-Impfstoffen ein- gehalten werden. Im Falle von Masern kann die Beeinträchtigung bis zu 1 Jahr anhal- ten. Deshalb sollten Patienten, die Masern- impfungen erhalten, ihren Antikörperstatus prüfen lassen.
Schleifendiuretika
Die gleichzeitige Anwendung von Schlei- fendiuretika ist zu vermeiden.
Kinder und Jugendliche
Obwohl nur begrenzte Daten verfügbar sind, wird erwartet, dass die für Erwachsene auf- geführten Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ebenfalls auftreten können.
Schwangerschaft
Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Stu- dien vor. Daher ist bei der Verabreichung des Arzneimittels an schwangere und stil- lende Frauen Vorsicht geboten. IVIg-Pro- dukte sind besonders während des letzten Drittels der Schwangerschaft, plazentagän- gig. Die klinische Erfahrung mit Immunglo- bulinen lässt erkennen, dass keine gesund- heitsschädlichen Wirkungen auf den Ver- lauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.
Bei experimentellen Tierstudien mit dem Bestandteil L-Prolin wurde keine direkte oder indirekte Toxizität festgestellt, die Ein- fluss auf die Schwangerschaft oder die em- bryonale oder fötale Entwicklung haben könnte.
Stillzeit
Immunglobuline werden in die Muttermilch ausgeschieden und können zum Schutz des Neugeborenen vor Erregern mit Ein- trittspforte über die Schleimhäute beitragen.
Fertilität
Die klinische Erfahrung mit Immunglobuli- nen lässt erkennen, dass keine schädigen- de Wirkung auf die Fertilität zu erwarten ist.
Privigen hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, u. a. Benom- menheit (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen unter der Behandlung Neben- wirkungen auftreten, sollten erst wieder ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedie- nen, wenn die Nebenwirkungen abgeklun- gen sind.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Kopf- schmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthral- gien, niedriger Blutdruck und mittelstarke Rückenschmerzen können im Zusammen- hang mit der intravenösen Gabe von menschlichem Immunglobulin auftreten.
In seltenen Fällen kann normales Immun- globulin vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfall und in Einzelfällen einen anaphylaktischen Schock auslösen, und zwar auch dann, wenn der Patient bei einer früheren Verabreichung keine Überemp- findlichkeit gezeigt hat.
Unter normalem Immunglobulin vom Men- schen wurden Fälle von reversibler asepti-
scher Meningitis und seltene Fälle von vorü- bergehenden kutanen Reaktionen (ein- schließlich kutanem Lupus erythematodes – Häufigkeit nicht bekannt) beobachtet.
Reversible hämolytische Reaktionen unter einer immunmodulatorischen Behandlung wurden insbesondere bei Patienten mit Blutgruppe A, B und AB beobachtet. In seltenen Fällen kann sich nach IVIg-Be- handlungen mit hohen Dosen eine hämoly- tische Anämie entwickeln, die eine Trans- fusion erforderlich macht (siehe Ab- schnitt 4.4).
Es wurden ein Anstieg des Kreatinin-Se- rumspiegels und/oder eine akute Nierenin- suffizienz beobachtet.
Sehr selten: Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) und thrombo- embolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Es wurden sieben klinische Studien zu Privigen durchgeführt, die Patienten mit PID, ITP und CIDP einschlossen. In der PID-Hauptstudie wurden 80 Patienten ein- geschlossen und mit Privigen behandelt. Davon schlossen 72 die 12-monatige Therapie ab. In die Erweiterungsstudie zu PID wurden 55 Patienten aufgenommen und mit Privigen behandelt. Eine weitere klinische Studie umfasste 11 PID-Patienten in Japan. Zwei ITP-Studien schlossen je- weils 57 Patienten und zwei CIDP Studien 28 beziehungsweise 207 Patienten ein.
Die meisten in den sieben klinischen Stu- dien beobachteten unerwünschten Arznei- mittelwirkungen waren leichter bis mittel- schwerer Natur.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die in den sieben Studien beschriebe- nen unerwünschten Arzneimittelwirkungen, kategorisiert nach der MedDRA-Systemor- ganklassifikation (SOC), bevorzugtem Begriff (PT) und Häufigkeit. Die Häufigkeitsanga- ben entsprechen den folgenden Konventio- nen: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100,
< 1/10), Gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100), Selten (≥1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000). Für spontane Nebenwirkun- gen, die nach der Markteinführung von Privigen auftraten, wird die Häufigkeit als unbekannt angegeben.
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Frequenz sortiert.
Siehe Tabelle auf Seite 5
Informationen zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Erreger und weitere Einzel- heiten zu Risikofaktoren siehe Abschnitt 4.4.
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien mit Privigen an pädiat- rischen Patienten unterschied sich die Häu- figkeit, Art und Schwere der Nebenwirkun- gen nicht von denen erwachsener Patien- ten. In Berichten seit der Markteinführung wird beobachtet, dass der Anteil an auftre- tenden Hämolysefällen im Vergleich zu allen Fallberichten bei Kindern etwas höher als bei Erwachsenen ist. Siehe Abschnitt 4.4 für Einzelheiten zu Risikofaktoren und Überwachungsempfehlungen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedi- zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen,
Telefon: +49 6103 770, Telefax: +49 6103
77 1234, Webseite: www.pei.de anzuzeigen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immun- sera und Immunglobuline: Immunglobuline, human, unspezifisch, zur intravasalen An- wendung, ATC-Code: J06BA02.
Normales Immunglobulin vom Menschen enthält vorwiegend Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.
Normales Immunglobulin vom Menschen enthält die in der Normalbevölkerung auf- tretenden IgG-Antikörper. Es wird üblicher- weise aus gepooltem Plasma von nicht weniger als 1.000 Spendern hergestellt. Die Verteilung der Immunglobulin-G-Sub- klassen entspricht nahezu der von nativem Humanplasma. Eine adäquate Dosierung dieses Arzneimittels kann unphysiologisch niedrige Immunglobulin-G-Spiegel in den Normbereich anheben und so gegen Infek- tionen helfen.
Der Wirkmechanismus bei anderen Indika- tionen als der Substitution wurde nicht voll- ständig aufgeklärt, jedoch spielen immun- modulierende Effekte eine Rolle.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Privigen wurde in 7 prospektiven, unverblindeten, einarmigen multizentrischen Studien beur- teilt, die in Europa (ITP-, PID- und CIDP- Studien), Japan (PID- und CIDP-Studien) und den USA (PID- und CIDP-Studien) durchgeführt wurden.
Weitere Daten zur Sicherheit wurden in einer nichtinterventionellen Unbedenklich- keitsprüfung nach Zulassung (PASS), einer in den USA durchgeführten multizentri- schen Beobachtungsstudie an Patienten mit unterschiedlichen immunologischen Er- krankungen, erhoben.
PID
An der PID-Zulassungsstudie nahmen ins- gesamt 80 Patienten im Alter zwischen 3 und 69 Jahren teil. 19 Kinder (3 bis 11 Jah-
re), 12 Jugendliche (12 bis 16 Jahre) und
49 Erwachsene wurden 12 Monate lang mit Privigen behandelt. Es wurden 1038 In- fusionen verabreicht, 272 (bei 16 Patienten)
-nach dem 3-wöchigen Verabreichungs- schema und 766 (bei 64 Patienten) nach dem 4-wöchigen Verabreichungsschema.
MedDRA-Systemorganklasse (SOC)
Unerwünschte Wirkung Häufigkeit pro
Patient
Häufigkeit pro Infusion
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Aseptische Meningitis Gelegentlich Selten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie, Hämolyse (einschließlich hämolytische Anämie) β, Leukopenie
Häufig Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems
Anisozytose (einschließlich Mikrozytose) Gelegentlich Gelegentlich
Thrombozytose Gelegentlich Selten
Erniedrigte Neutrophilenzahl Unbekannt Unbekannt
Überempfindlichkeit Häufig Gelegentlich
Anaphylaktischer Schock Unbekannt Unbekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen (einschließlich Sinus-Kopfschmerzen, Migräne, Beschwerden im Kopfbereich, Spannungskopfschmerzen)
Sehr häufig Sehr häufig
Herzerkrankungen
Benommenheit (einschließlich Schwindel) Häufig Gelegentlich
Somnolenz Gelegentlich Gelegentlich
Tremor Gelegentlich Selten
Palpitationen, Tachykardie Gelegentlich Selten
Gefäßerkrankungen
Hypertonie, Hautrötung mit Hitzegefühl (einschließlich hyperämisches Hitzegefühl)
Häufig Gelegentlich
Hypotonie Häufig Selten
Thromboembolische Ereignisse, Vaskulitis (einschließlich periphere Gefäßerkrankung)
Gelegentlich Selten
Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz Unbekannt Unbekannt
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe (einschließlich Schmerzen im Brustraum, Beklem- mungsgefühl in der Brust, Schmerzen beim Atmen)
Häufig Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Leber- und Gallenerkrankungen
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Häufig Häufig
Bauchschmerzen Häufig Gelegentlich
Hyperbilirubinämie Häufig Selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Hauterkrankungen (einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, makulopapulöser Ausschlag, Erythem, Hautabschuppung)
Myalgie (einschließlich Muskelspasmen, Steifheit des Bewegungsapparates, Schmerzen im Bewegungsapparat)
Häufig Häufig
Häufig Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Proteinurie (erhöhter Serumkreatininspiegel) Gelegentlich Selten
Akutes Nierenversagen Unbekannt Unbekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Schmerzen (einschließlich Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Gelenkschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen im Gesicht), Fieber (einschließlich Schüttelfrost), grippeähnliche Symptome (einschließlich Nasopharyngitis, Halsschmerzen, Bläschen im Hals, Engegefühl im Halsbereich)
Sehr häufig Häufig
Müdigkeit Häufig Häufig
Schwäche (einschließlich muskuläre Schwäche) Häufig Gelegentlich Schmerzen an der Injektionsstelle (einschließlich Beschwerden an Gelegentlich Selten
der Injektionsstelle)
Untersuchungen Erniedrigtes Hämoglobin (einschließlich erniedrigte rote Blutzellen, erniedrigter Hämatokrit), positiver (direkter) Coombs-Test, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Blutlaktatdehydrogenase
Häufig Gelegentlich
β Die Häufigkeit wurde auf der Grundlage von Studien berechnet, die vor der Implementierung der Immunoaffinitätschromatographie zur Reduzie- rung der Isoagglutinine (IAC) bei der Herstellung von Privigen abgeschlossen wurden. In einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach Zulassung (Post-Authorisation Safety Study, PASS): „Anwendung von Privigen und hämolytische Anämie bei Erwachsenen und Kindern sowie Sicherheitsprofil von Privigen bei Kindern mit CIDP – eine krankenhausbasierte Kohorten-Beobachtungsstudie in den USA“, in der 7.759 mit Privigen behandelte Patienten nach Einführung der IAC mit 4 Fällen von hämolytischer Anämie ausgewertet wurden, im Vergleich zu
November 2020
9.439 mit Privigen behandelten Patienten vor Einführung der IAC (Baseline) mit 47 Fällen von hämolytischer Anämie, konnte eine statistisch si- gnifikante Reduktion der Gesamtrate wahrscheinlicher hämolytischer Anämien um 89 % gezeigt werden, basierend auf einem Inzidenzratenver- hältnis von 0,11, adjustiert für ambulantes/stationäres Setting, Alter, Geschlecht, Privigen-Dosis und Indikation für die Anwendung von Privigen (einseitiger p-Wert < 0,01). Wahrscheinliche Fälle hämolytischer Anämie waren definiert durch einen für hämolytische Anämie spezifischen ICD-9- bzw. ICD-10-Code (International Classification of Diseases). Mögliche Fälle hämolytischer Anämie umfassten nicht näher spezifizierte Transfusionsreaktionen, die anhand des ICD-9- bzw. ICD-10-Codes oder durch Sichtung der Hospital Charge Descriptions identifiziert wurden, und die in zeitlichem Zusammenhang mit einer Haptoglobinbestimmung oder einem direkten oder indirekten Coombs-Test zur Abklärung einer hämolytischen Anämie standen.
Die medianen Dosen, die gemäß den 3-wö- chigen und 4-wöchigen Behandlungssche- mata verabreicht wurden, waren fast iden- tisch (428,3 vs. 440,6 mg IgG/kg KG).
An der PID-Erweiterungsstudie nahmen ins- gesamt 55 Patienten im Alter zwischen 4 und 81 Jahren teil. 13 Kinder (3 bis 11 Jah-
re), 8 Jugendliche (12 bis 15 Jahre) und 34 Erwachsene wurden 29 Monate lang mit Privigen behandelt. Es wurden 771 Infusio- nen verabreicht und die mediane verab- reichte Dosis betrug 492,3 mg IgG/kg Kör- pergewicht.
ITP
In der ITP-Zulassungsstudie wurden ins- gesamt 57 Patienten im Alter zwischen 15 und 69 Jahren mit 2 Infusionen Privigen be- handelt (insgesamt 114 Infusionen). Die ge- plante Dosis von 1 g/kg KG pro Infusion wurde bei allen Patienten (Medianwert 2 g IgG/kg KG) genau eingehalten.
In der zweiten ITP Studie wurden 57 Pa- tienten mit ITP (Ausgangswert der Throm- bozytenzahlen ≤ 30 × 109/l) mit Privigen behandelt. Die Patienten waren zwischen 18 und 65 Jahre alt und erhielten 1 g/kg KG Privigen. An Tag 3 konnten die Patien- ten eine zweite Dosis von 1 g/kg KG be- kommen. Für Patienten mit einer Thrombo- zytenzahl von < 50 × 109/l an Tag 3 war diese zweite Dosis obligatorisch. Insgesamt erhöhte sich die Thrombozytenzahl bei 42 Patienten (74 %) mindestens einmal auf
≥ 50 × 109/l innerhalb von 6 Tagen nach der ersten Infusion, was im erwarteten Be- reich lag. Eine zweite Dosis, die Patienten mit einer Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109
/l nach der ersten Dosis gegeben wurde, erbrachte einen relevanten zusätzlichen Nutzen, indem im Vergleich zu einer Einzel- dosis stärkere und länger anhaltende Er- höhungen der Thrombozytenzahlen erreicht wurden. Unter den Patienten mit Thrombo- zytenzahlen von < 50 × 109/l nach der ers- ten Dosis, zeigten 30 % ein Ansprechen mit einer Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l nach der obligatorischen zweiten Dosis.
CIDP
In der ersten CIDP Studie, einer prospekti- ven, multizentrischen offenen Studie (PRI- MA-Studie zur Auswirkung von Privigen auf Mobilität und Autonomie), wurden 28 Pa- tienten (13 Patienten mit und 15 Patienten ohne IVIG Vorbehandlung) mit einer Privigen-Anfangsdosis von 2 g/kg KG über 2 – 5 Tage behandelt, gefolgt von 6 Erhal- tungsdosen von 1 g/kg KG über 1 – 2 Tage alle drei Wochen. Bei vorbehandelten Pa- tienten wurde IVIG bis zu einer bestätigten Verschlechterung vor Beginn der Behand- lung mit Privigen abgesetzt. Auf der ange- passten 10-Punkte-INCAT-Skala (Inflam- matory Neuropathy Cause and Treatment) wurde eine klinisch relevante Verbesserung von mindestens 1 Punkt im Vergleich zum Ausgangswert bis Woche 25 der Behand- lung bei 17 von 28 Patienten beobachtet. Die INCAT-Ansprechrate betrug 60,7 % (95-%-Konfidenzintervall [42,41, 76,4]). 9 Patienten sprachen nach Erhalt der ers- ten Induktionsdosis bis Behandlungswo- che 4 an, 16 Patienten sprachen bis Wo- che 10 an.
Die Muskelkraft, gemessen durch den MRC- Wert (Medical Research Council), verbes- serte sich bei allen Patienten um 6,9 Punk- te (95-%-Konfidenzintervall [4,11, 9,75], bei zuvor behandelten Patienten um 6,1 Punkte (95-%-Konfidenzintervall [2,72, 9,44]) und bei unbehandelten Patienten um 7,7 Punkte (95-%-Konfidenzintervall [2,89, 12,44]). Die MRC-Responder-Rate, eine Steigerung von mindestens 3 Punkten, betrug 84,8 % und war bei zuvor behandelten (81,5 % [58,95, 100,00]) und unbehandelten (86,7 %
[69,46, 100,00]) Patienten ähnlich.
Bei Patienten, die als INCAT-Non-Responder definiert waren, verbesserte sich die Mus- kelkraft um 5,5 Punkte (95-%-Konfidenzin- tervall [0,6, 10,2]) im Vergleich zu INCAT- Respondern (7,4 Punkte (95-%-Konfidenz- intervall [4,0, 11,7])
In einer zweiten klinischen Studie, der pro- spektiven, multizentrischen, randomisier- ten, Placebo-kontrollierten PATH-Studie [Polyneuropathy and Treatment with Hizen- tra], wurden 207 Patienten mit CIDP in der Prä-Randomisierungsphase mit Privigen behandelt. Patienten mit einer vorangehen- den IVIg-Behandlung von mindestens 8 Wochen, bei denen eine IVIg-Abhängig- keit durch klinisch evidente Verschlechte- rung in einer bis zu 12-wöchigen IVIg-Ab- setzphase bestätigt wurde, erhielten eine Initialdosis von 2 g/kg KG Privigen, gefolgt von bis zu 4 Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG Privigen alle 3 Wochen über einen Zeit- raum von bis zu 13 Wochen.
Im Anschluss an die klinische Verschlechte- rung in der IVIg-Absetzphase wurde eine klinische Verbesserung der CIDP primär als Rückgang um ≥ 1 Punkt im adjustierten INCAT-Score definiert. Als weitere Kriterien für eine Verbesserung der CIDP-Sympto- matik galten ein um ≥ 4 Punkte höherer RODS-Wert (Rasch-built Overall Disability Scale), eine durchschnittliche Zunahme der Griffstärke um ≥ 8 kPa oder ein Anstieg im MRC-Summenscore (Medical Research Council) um ≥ 3 Punkte. Insgesamt kam es bei 91 % der Patienten (188 Patienten) bis Woche 13 zu einer Verbesserung in min- destens einem der oben genannten Krite- rien.
Im adjustierten INCAT-Score betrug die An- sprechrate bis Woche 13 72,9 % (151 von
207 Patienten). Dabei sprachen 149 Pa- tienten bereits bis Woche 10 auf die Privigen-Behandlung an. Insgesamt er- reichten 43 der 207 Patienten gemäß ad- justiertem INCAT Score besseren CIDP- Status als zu Studienbeginn.
Die mittlere Verbesserung am Ende der Privigen-Behandlung im Vergleich zum Sta- tus bei Behandlungsbeginn betrug 1,4 Punkte in der PRIMA-Studie (1,8 Punk- te bei IVIg-vorbehandelten Patienten) und 1,2 Punkte in der PATH-Studie.
In der PRIMA-Studie betrug die Rate der Responder im MRC-Summenscore (defi- niert als Anstieg um ≥ 3 Punkte) 85 % (87 % bei den Patienten ohne IVIg-Vorbe- handlung und 82 % bei den Patienten mit IVIg-Vorbehandlung); in der PATH-Studie war die Rate 57 %. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen im MRC-Sum- menscore betrug 6 Wochen in der PRIMA- Studien (6 Wochen bei den Patienten ohne
IVIg-Vorbehandlung und 3 Wochen bei den Patienten mit IVIg-Vorbehandlung) und 9,3 Wochen in der PATH-Studie. Der MRC- Summenscore verbesserte sich um 6,9 Punkte (7,7 Punkte bei den Patienten ohne IVIg-Vorbehandlung und 6,1 Punkte bei den Patienten mit IVIg-Vorbehandlung) und um 3,6 Punkte in der PATH-Studie.
Die Griffstärke der dominanten Hand ver- besserte sich um 14,1 kPa in der PRIMA- Studie (17,0 kPa bei den Patienten ohne IVIg-Vorbehandlung und 10,8 kPa bei den Patienten mit IVIg-Vorbehandlung) und um 12,2 kPa in der PATH-Studie. Für die nicht- dominante Hand wurden in beiden Studien ähnliche Ergebnisse beobachtet.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil in der PRIMA- und der PATH-Studie bei CIDP- Patienten war insgesamt vergleichbar.
Nichtinterventionelle Unbedenklichkeits- prüfung nach der Zulassung (PASS)
In einer krankenhausbasierten nicht interven- tionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach Zu- lassung (PASS) wurde das Risiko für hä- molytische Anämien nach Privigen-Behand- lung bei Patienten mit unterschiedlichen immunologischen Erkrankungen vom 1. Ja- nuar 2008 bis zum 30. April 2019 beurteilt. Das Risiko für hämolytische Anämien wurde vor (Baseline) und nach der Implementie- rung einer Risikominimierungsmaßnahme, der Einführung der Immunoaffinitätschro- matographie (IAC) in den Herstellungspro- zess von Privigen, bewertet. Wahrscheinli- che Fälle hämolytischer Anämie waren defi- niert durch einen für hämolytische Anämie spezifischen ICD-9- bzw. ICD-10-Code (In- ternational Classification of Diseases). (Mögliche Fälle hämolytischer Anämie um- fassten nicht näher spezifizierte Transfusi- onsreaktionen, die anhand des ICD-9- bzw. ICD-10-Codes oder durch Sichtung der Hospital Charge Descriptions identifiziert wurden und die in zeitlichem Zusammen- hang mit einer Haptoglobinbestimmung oder einem direkten oder indirekten Coombs-Test zur Abklärung einer hämolyti- schen Anämie standen).
Eine statistisch signifikante Reduktion der Rate hämolytischer Anämien um 89 % (ba- sierend auf einem Inzidenzratenverhältnis von 0,11; adjustiert für ambulantes/statio- näres Setting, Alter, Geschlecht, Privigen- Dosis und Indikation für die Anwendung von Privigen; einseitiger p-Wert < 0,01) wurde nach Implementierung der IAC im Vergleich zum Vorwert festgestellt.
Siehe Tabelle auf Seite 7
Die Reduktion der Inzidenzrate wahrschein- licher hämolytischer Anämien war nach der Implementierung von IAC im Vergleich zur Baseline bei den Patienten besonders aus- geprägt, die mit einer Privigen-Dosierung
≥ 0,75 g/kg KG behandelt wurden.
Darüber hinaus wurden 28 Kinder und Ju- gendliche < 18 Jahre mit CIDP während des gesamten Studienzeitraums vom 1. Ja- nuar 2008 bis zum 30. April 2019 identifi- ziert. Bei keinem der pädiatrischen Patien- ten mit CIDP, die insgesamt 486 Privigen- Infusionen erhielten, kam es zu einer hä- molytischen Anämie, AMS, akutem Nieren-
| Baseline | IAC | |
| Zeitraumɸ | 1. Januar 2008 bis31. Dezember 2012 | 1. Oktober 2016 bis30. April 2019 |
| Mediane Anti-A-Titer£ | 1:32 | 1:8 |
| Mediane Anti-B-Titer£ | 1:16 | 1:4 |
| Wahrscheinliche Fälle hämolytischer Anämieα | 47 | 4 |
| Anzahl der Patienten (n) | n = 9439 | n = 7759 |
| Rohwert der Inzidenzrate wahrscheinlicher | 0,74 | 0,08 |
| hämolytischer Anämienα pro 10.000 Risiko- | 95-%-KI&: 0,54 – 0,98 | 95-%-KI: 0,02 – 0,20 |
| Patiententage | ||
| Reduktion der Inzidenzrate wahrscheinlicher hämolytischer Anämienα im Vergleich zur Baseline | - | 89 % |
| Adjustiertesꝣ Inzidenzratenverhältnis für | - | 0,11 |
| hämolytische Anämien im Vergleich zur | 95-%-KI: 0,04 – 0,31 | |
| Baseline | einseitiger p-Wert: | |
| < 0,01 |
ɸ Der Ausschluss von Plasmaspendern mit hohen Anti-A-Titern zwischen 1. Oktober 2013 und 31. Dezember 2015 als erste Maßnahme zur Risikominimierung für hämolytische An- ämie zeigte eine Reduktion um 38 % bei der Inzidenz wahrscheinlicher hämolytischer Anä- mien im Vergleich zur Baseline und wurde anschließend durch IAC im Herstellungsprozess von Privigen ersetzt, wie oben gezeigt.
£ Mittels direkter Testmethoden gemäß Ph. Eur gemessene mediane Isoagglutinin-Titer
α Wahrscheinlicher Fall von hämolytischer Anämie: definiert durch einen für hämolytische An- ämie spezifischen ICD-9- bzw. ICD-10- Code und Auftreten im Zeitintervall zwischen der ersten Infusion bis zu 30 Tage nach der letzten Infusion, wenn > 1 Privigen-Infusion verab- reicht wurde
& Konfidenzintervall
ꝣ Adjustiert für stationäres/ambulantes Setting, Alter, Geschlecht, Privigen-Dosis und Indika- tion zur Anwendung von Privigen
wirkungen auf die Entwicklung des Gehirns hatte. Dagegen wurde in Studien, in denen die Dosierung so gewählt wurde, dass sie die klinische Indikation von Privigen wider- spiegelte, kein Einfluss auf die Entwicklung des Gehirns beobachtet. Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Resorption
Normales Immunglobulin vom Menschen ist nach intravenöser Verabreichung unver- züglich und vollständig im Kreislauf des Empfängers bioverfügbar.
Verteilung
Es wird relativ schnell zwischen dem Plasma und der extravasalen Flüssigkeit verteilt, wobei nach etwa 3 – 5 Tagen das Gleichge- wicht zwischen dem intra- und dem extra- vasalen Kompartiment erreicht wird.
Elimination
IgG und IgG-Komplexe werden in Zellen
3 – 65 Jahre) durchgeführt. In dieser Studie betrug die mediane Halbwertszeit von Privigen 31,1 Tage (siehe Tabelle unten).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Unterschiede bei den phar- makokinetischen Eigenschaften zwischen erwachsenen und pädiatrischen Studien- patienten mit PID festgestellt. Es liegen kei- ne Daten über pharmakokinetische Eigen- schaften bei pädiatrischen Patienten mit CIDP vor.