Etoriax® 60 mg Filmtabletten

Etoriax wird bei Erwachsenen und Jugend-lichen ab 16 Jahren angewendet zur Be-handlung von Symptomen bei Reizzustän-den degenerativer und entzündlicher Ge-lenkerkrankungen (Arthrose und rheumato-ide Arthritis), Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) sowie von Schmerzen und Entzündungszeichen bei akuter Gichtarthritis.

Etoriax wird bei Erwachsenen und Jugend-lichen ab 16 Jahren angewendet zur Kurz-zeitbehandlung mäßig starker Schmerzen nach Zahnoperationen.

Bei der Entscheidung, einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) berücksich-tigt werden.

Dosierung

Etoricoxib sollte in der niedrigsten wirksa-men Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden, da das kar-diovaskuläre Risiko einer Therapie mit Eto-ricoxib mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbe-sondere bei Patienten mit Arthrose (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1).

Arthrose

Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg Etori-coxib einmal täglich. Bei manchen Patien-ten mit unzureichender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosis von 60 mg Etoricoxib einmal täglich die Wirksam-keit verbessern. Bei Ausbleiben einer Stei-gerung des therapeutischen Nutzens sollten andere Behandlungsoptionen erwogen wer-den.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Etori-coxib einmal täglich. Bei manchen Patien-ten mit unzureichender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosis von 90 mg einmal täglich die Wirksamkeit verbes-sern. Sobald sich der Patient klinisch stabi-lisiert hat, kann eine Dosisreduzierung auf 60 mg einmal täglich angezeigt sein. Bei Ausbleiben einer Steigerung des therapeuti-schen Nutzens sollten andere Behand-lungsoptionen erwogen werden.

Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Etori-coxib einmal täglich. Bei manchen Patien-ten mit unzureichender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosis von 90 mg einmal täglich die Wirksamkeit verbes-sern. Sobald sich der Patient klinisch stabi-lisiert hat, kann eine Dosisreduzierung auf 60 mg einmal täglich angezeigt sein. Bei Ausbleiben einer Steigerung des therapeuti-schen Nutzens sollten andere Behand-lungsoptionen erwogen werden.

Behandlung akuter Schmerzen

Bei der Behandlung akuter Schmerzen soll-te Etoricoxib nur während der akuten

symptomatischen Phase eingenommen werden.

Akute Gichtarthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Eto-ricoxib einmal täglich. In klinischen Stu-dien wurde Etoricoxib bei akuter Gichtarth-ritis 8 Tage lang angewendet.

Postoperative Schmerzen nach Zahnopera-tionen

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg Etori-coxib einmal täglich, begrenzt auf eine ma-ximale Behandlungsdauer von 3 Tagen. Bei einigen Patienten kann während des dreitä-gigen Behandlungszeitraums eine weitere postoperative Analgesie zusätzlich zu Eto-ricoxib notwendig sein.

Höhere Dosen als die für die jeweilige In-dikation empfohlenen zeigten entweder keine weitere Steigerung der Wirksamkeit oder wurden nicht untersucht. Daher sollte

• bei Arthrose eine Dosis von 60 mg Eto-ricoxib pro Tag nicht überschritten wer-den.

• bei rheumatoider Arthritis und Spondy-litis ankylosans (Morbus Bechterew) ei-ne Dosis von 90 mg pro Tag nicht über-schritten werden.

• bei akuter Gichtarthritis eine Dosis von 120 mg Etoricoxib pro Tag nicht über-schritten werden, begrenzt auf eine ma-ximale Behandlungsdauer von 8 Tagen.

• bei postoperativen Schmerzen nach Zahnoperationen eine Dosis von 90 mg Etoricoxib pro Tag nicht überschritten werden, begrenzt auf eine maximale Behandlungsdauer von 3 Tagen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpas-sung erforderlich. Bei älteren Patienten ist Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti-on:

Bei Patienten mit leichter Leberfunktions-störung (Child-Pugh-Score 5 - 6) sollte un-geachtet der Indikation eine Dosis von 60 mg Etoricoxib einmal täglich nicht über-schritten werden. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7 - 9) sollte ungeachtet der Indikation eine Dosis von 30 mg Etoricoxib einmal täglich nicht überschritten werden.

Da insbesondere für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nur begrenzte klini-sche Erfahrungen vorliegen, ist Vorsicht bei der Behandlung angebracht. Da keine klinischen Erfahrungen mit Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Etoriax^® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten

Pugh-Score ≥ 10) vorliegen, ist die Anwen-dung von Etoricoxib bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4

und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion:

Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung er-forderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die An-wendung von Etoricoxib bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche:

Etoricoxib ist bei Kindern und Jugendli-chen unter 16 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Etoriax ist zum Einnehmen und kann unab-hängig von der Nahrungsaufnahme einge-nommen werden. Die Wirkung des Arz-neimittels kann schneller eintreten, wenn Etoricoxib ohne Nahrung eingenommen wird. Dies sollte beachtet werden, wenn ein rascher Wirkungseintritt erforderlich ist.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirk-stoff oder einen der in Abschnitt 6.1 ge-nannten sonstigen Bestandteile.

• Aktives peptisches Ulkus oder aktive gastrointestinale Blutung.

• Patienten, bei denen nach der Anwen-dung von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2(Cyclooxygenase-2)-Hemmern Bron-chospasmus, akute Rhinitis, Nasen-schleimhautschwellungen, angioneuroti-sches Ödem, Urtikaria oder allergiearti-ge Reaktionen auftraten.

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

• Schwere Leberfunktionsstörungen (Se-rum-Albumin < 25 g/l oder Child-Pugh-Score ≥ 10).

• Geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.

• Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren.

• Entzündliche Darmerkrankungen.

• Herzinsuffizienz (NYHA II - IV).

• Patienten mit Hypertonie, deren Blut-druck anhaltend über 140/90 mmHg er-höht und nicht ausreichend eingestellt ist.

• Klinisch gesicherte koronare Herz-krankheit, periphere arterielle Ver-schlusskrankheit und/oder zerebrovas-kuläre Erkrankungen.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt Unter Behandlung mit Etoricoxib traten Komplikationen im oberen Gastrointesti-naltrakt (Magen- Darm-Perforationen, - Ulzera oder -Blutungen [PUB]) auf, einige mit letalem Ausgang.

Bei der Therapie von Risikopatienten für die Entwicklung gastrointestinaler Kompli-kationen unter NSAR ist Vorsicht ange-bracht: Dazu gehören ältere Patienten, Pati-enten, die gleichzeitig andere NSAR oder Acetylsalicylsäure einnehmen, oder Patien-ten mit einer Vorgeschichte gastrointestina-ler Erkrankungen wie Ulzerationen oder Magen-Darm-Blutungen.

Das Risiko gastrointestinaler Nebenwir-kungen (Geschwüre und andere Komplika-tionen) erhöht sich bei gleichzeitiger An-wendung von Etoricoxib und Acetylsalicyl-säure (ASS), selbst bei niedriger Dosierung. In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointes-tinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS vs. NSAR + ASS

beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkungen auf das kardiovaskuläre System Klinische Studien lassen vermuten, dass die Klasse der selektiven COX-2-Hemmer im Vergleich zu Plazebo und einigen NSAR mit einem Risiko für thrombotische Ereig-nisse (insbesondere Myokardinfarkt [MI] und Schlaganfall) verknüpft sein könnte. Weil die kardiovaskulären Risiken von Eto-ricoxib mit der Dosis und der Behand-lungsdauer zunehmen könnten, sollten die kürzest mögliche Behandlungsdauer und die niedrigste wirksame tägliche Dosis an-gewendet werden. Die Notwendigkeit einer symptomatischen Therapie und das An-sprechen auf die Therapie sollten, vor allem bei Arthrosepatienten, in regelmäßigen Ab-ständen überprüft werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.8 und 5.1).

Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereig-nisse (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidä-mie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Nutzen- Risiko-Abwägung mit Etoricoxib behandelt wer-den (siehe Abschnitt 5.1).

Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Thrombozy-tenaggregation kein Ersatz für Acetylsa-licylsäure zur Prophylaxe kardiovaskulärer thromboembolischer Erkrankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wirkungen auf die Nierenfunktion

Renale Prostaglandine können bei der Auf-rechterhaltung der Nierenperfusion eine kompensatorische Rolle spielen. Bei beste-hender Einschränkung der Nierenperfusion kann daher die Anwendung von Etoricoxib zu einer Reduktion der Prostaglandinsyn-these und nachfolgend der Nierendurchblu-tung führen und dadurch die Nierenfunkti-on beeinträchtigen. Patienten mit bereits signifikant eingeschränkter Nierenfunktion, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Le-berzirrhose sind für eine solche Reaktion besonders gefährdet. Die Überwachung der Nierenfunktion ist bei diesen Patienten an-geraten.

Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hy-pertonie

Wie bei anderen Prostaglandinsynthese-Hemmern wurden bei Patienten unter Eto-ricoxib Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Unter allen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), einschließlich Etoricoxib, kann eine Herz-insuffizienz neu auftreten oder sich wieder manifestieren. Abschnitt 5.1 enthält weitere Informationen über dosisabhängige Reakti-onen auf Etoricoxib. Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Dysfunktion oder Hyper-tonie und bei Patienten mit vorbestehenden Ödemen anderer Ursache ist Vorsicht ange-zeigt. Sollten klinische Anzeichen auf eine symptomatische Verschlechterung des Zu-standes solcher Patienten hinweisen, sind geeignete Maßnahmen – unter anderem das Absetzen von Etoricoxib – zu ergreifen.

Etoricoxib kann häufiger und mit einer stärkeren Hypertonie als einige andere NSAR und selektive COX-2-Hemmer in Verbindung stehen, insbesondere in hohen Dosen. Daher sollte der Blutdruck vor der Behandlung mit Etoricoxib eingestellt wer-den (siehe Abschnitt 4.3) und die Überwa-chung des Blutdrucks sollte während der Behandlung mit Etoricoxib mit besonderer Sorgfalt erfolgen. Der Blutdruck sollte in den ersten zwei Wochen nach Behand-lungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Sollte der Blutdruck signifikant ansteigen, ist eine al-ternative Therapie zu erwägen.

Wirkungen auf die Leberfunktion

Bei ca. 1 % der Patienten, die in klinischen Studien bis zu einem Jahr mit Etoricoxib 30 mg, 60 mg und 90 mg täglich behandelt wurden, wurde eine Erhöhung der Ala-ninaminotransferase (ALT) und/oder der Aspartataminotransferase (AST) (auf ca. das 3-fache oder mehr des oberen Norm-wertes) beobachtet.

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Bei Symptomen und/oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder bei pathologi-schen Leberfunktionswerten muss der Ver-lauf kontrolliert werden. Bei ersten Anzei-chen für eine Leberinsuffizienz oder persis-tierender Erhöhung der Leberwerte (um das 3-fache des oberen Normwertes) sollte Eto-ricoxib abgesetzt werden.

Allgemeine Hinweise

Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der Etoricoxib-Therapie erwogen werden. Die Anwendung von Etoricoxib sollte bei älte-ren Patienten sowie bei Patienten mit rena-ler, hepatischer oder kardialer Dysfunktion unter geeigneter medizinischer Überwa-chung erfolgen.

Bei dehydrierten Patienten ist eine Behand-lung mit Etoricoxib mit Vorsicht einzulei-ten. Es wird empfohlen, die Patienten vor Beginn der Therapie mit Etoricoxib zu re-hydrieren.

Schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoli-ative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden sehr selten im Zusam-menhang mit der Anwendung von NSAR und einigen selektiven COX-2-Hemmern nach Markteinführung berichtet (siehe Ab-schnitt 4.8). Das höchste Risiko für derarti-ge Reaktionen scheint zu Beginn der The-rapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behand-lungsmonat auftraten. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Ana-phylaxie und Angioödem) wurden bei Pati-enten unter Etoricoxib berichtet (siehe Ab-schnitt 4.8). Einige selektive COX-2-Hemmer wurden mit einem erhöhten Risiko für Hautreaktionen bei Patienten mit einer Arzneimittelallergie in der Vorgeschichte in Zusammenhang gebracht. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleim-hautläsionen oder sonstigen Anzeichen ei-ner Überempfindlichkeitsreaktion sollte E-toricoxib abgesetzt werden.

Etoricoxib kann Fieber oder andere Symp-tome einer Entzündung oder Infektion mas-kieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfa-rin oder anderen oralen Antikoagulanzien ist Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt 4.5).

Wie für andere Arzneimittel, die die Cyc-looxygenase/Prostaglandinsynthese hem-men, wird die Anwendung von Etoricoxib

bei Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.6, 5.1 und 5.3).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien: Bei Patienten un-ter Dauertherapie mit Warfarin kam es un-ter Anwendung von Etoricoxib 120 mg täg-lich zu einer ca. 13 %igen Verlängerung der Prothrombinzeit (INR). Patienten unter oralen Antikoagulanzien sollten daher hin-sichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) eng-maschig überwacht werden, insbesondere in den ersten Tagen nach Therapiebeginn mit Etoricoxib oder nach Dosisänderung von Etoricoxib (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihyper-tensiva verringern. In Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann das Risiko ei-ner weiteren Verschlechterung der Nieren-funktion und einer, üblicherweise reversib-len, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion (z. B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Diese Wechselwirkungen soll-ten bei Patienten, die Etoricoxib und ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig erhalten, beachtet werden. Deshalb sollte eine solche Kombi-nation nur mit Vorsicht angewendet wer-den, besonders bei älteren Patienten. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert sein und eine Überwachung der Nieren-funktion nach Beginn der Begleittherapie und anschließend in periodischen Abstän-den sollte erwogen werden.

Acetylsalicylsäure: In einer Studie mit ge-sunden Probanden hatte im Steady-State die Anwendung von 120 mg Etoricoxib einmal täglich keine Wirkung auf die thrombozy-tenaggregationshemmenden Eigenschaften von Acetylsalicylsäure (81 mg einmal täg-lich). Etoricoxib kann mit Acetylsalicylsäu-re in der zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen Dosierung kombiniert werden (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure). Die gleichzeitige Anwendung von niedrig do-sierter Acetylsalicylsäure und Etoricoxib kann jedoch im Vergleich zur Monothera-pie mit Etoricoxib vermehrt zu gastrointes-tinalen Ulzera oder anderen Komplikatio-nen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib mit Acetylsalicylsäure in höheren Dosen als den zur kardiovaskulä-ren Prophylaxe empfohlenen oder mit ande-

ren NSAR wird nicht empfohlen (siehe Ab-schnitte 5.1 und 4.4).

Ciclosporin und Tacrolimus: Die gleichzei-tige Anwendung von Ciclosporin oder Ta-crolimus mit Etoricoxib wurde nicht unter-sucht; jedoch kann die gleichzeitige An-wendung dieser Arzneimittel mit NSAR die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclospo-rin oder Tacrolimus verstärken. Die Nieren-funktion sollte überwacht werden, wenn Etoricoxib zusammen mit einer von beiden Substanzen angewendet wird.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkung von Etoricoxib auf die Pharmako-kinetik anderer Arzneimittel

Lithium: NSAR vermindern die renale Aus-scheidung von Lithium und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Li-thium. Daher sollte die Konzentration von Lithium im Blut bei Bedarf engmaschig überwacht und die Lithiumdosis entspre-chend angepasst werden, solange beide Arzneimittel angewendet werden und wenn das NSAR abgesetzt wird.

Methotrexat: In zwei Studien wurde die gleichzeitige Anwendung von 60 mg, 90 mg oder 120 mg Etoricoxib einmal täglich über sieben Tage hinweg bei Patienten un-tersucht, die Methotrexat in Dosen von 7,5

- 20 mg einmal wöchentlich bei rheumatoi-der Arthritis erhielten. Etoricoxib 60 mg und 90 mg hatten keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Methotrexat oder seine renale Clearance. In einer Studie hatte Etoricoxib 120 mg keine Wirkung, in der anderen Studie aber erhöhte Etoricoxib 120 mg die Plasmakonzentration von Me-thotrexat um 28 % und verringerte die rena-le Clearance von Methotrexat um 13 %. Ei-ne entsprechende Überwachung toxischer Methotrexat-Wirkungen ist daher ange-bracht, wenn Etoricoxib mit Methotrexat gleichzeitig angewendet wird.

Orale Kontrazeptiva: Eine 21 Tage lang dauernde gleichzeitige Anwendung von E-toricoxib 60 mg und einem oralen Kontra-zeptivum mit 35 Mikrogramm Ethi-nylestradiol (EE) und 0,5 - 1 mg Norethind-ron (Norethisteron) erhöhte die Steady-State-AUC0 - 24 h von EE um 37 %. Eine gleichzeitige oder um 12 Stunden versetzte Anwendung von Etoricoxib 120 mg und demselben oralen Kontrazeptivum erhöhte die Steady-State-AUC0 - 24 h von EE um 50 - 60 %. Dieser Anstieg der EE- Konzentrati-on bei gleichzeitiger Anwendung mit Etori-coxib ist bei der Wahl eines oralen Kontra-zeptivums zu bedenken. Ein Anstieg der EE-Exposition kann zu einer erhöhten Häu-

Etoriax^® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten

figkeit der spezifischen Nebenwirkungen oraler Kontrazeptiva führen (z. B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Risiko-patientinnen).

Hormonersatztherapie (HRT, Hormone Re-placement Therapy): Eine 28 Tage dauern-de Anwendung von Etoricoxib 120 mg mit einer Hormonersatztherapie mit konjugier-ten Estrogenen (0,625 mg konjugierte Est-rogene) erhöhte die Steady-State- AUC0 - 24 h von unkonjugiertem Estron (41 %), Equilin (76 %) und 17-β-Estradiol (22 %). Die Auswirkungen der zur Langzeittherapie empfohlenen Dosen von Etoricoxib (30 mg, 60 mg und 90 mg) wurden nicht untersucht. Die Wirkungen von Etoricoxib 120 mg auf die Exposition (AUC0 - 24 h) dieser Estro-gen-Bestandteile der konjugierten Estroge-ne lagen unter der Hälfte der Werte, die be-obachtet wurden, wenn die konjugierten Estrogene allein angewendet wurden und ihre Dosis von 0,625 mg auf 1,25 mg er-höht wurde. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhungen ist nicht bekannt und höhere Dosen von konjugierten Estrogenen wurden nicht in Kombination mit Etoricoxib unter-sucht. Diese Anstiege der Estrogenkonzent-rationen sind bei der Wahl einer post-menopausalen Hormontherapie bei gleich-zeitiger Anwendung mit Etoricoxib zu be-denken, da eine erhöhte Estrogenexposition zu einem größeren Risiko für spezifische Nebenwirkungen einer Hormonersatzthera-pie führen kann.

Prednison/Prednisolon: In Interaktionsstu-dien hatte Etoricoxib keinen klinisch rele-vanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prednison/Prednisolon.

Digoxin: Die einmal tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg für 10 Tage verän-derte bei gesunden Probanden weder die Steady-State- AUC0 - 24 h noch die renale Ausscheidung von Digoxin. Die Cmax von Digoxin stieg an (um ca. 33 %). Dieser An-stieg ist jedoch normalerweise für die meis-ten Patienten nicht von Bedeutung. Hoch-Risikopatienten für eine Digoxin-Toxizität sollten jedoch diesbezüglich überwacht werden, wenn Etoricoxib und Digoxin gleichzeitig angewendet werden.

Wirkung von Etoricoxib auf Arzneimittel, die durch Sulfotransferasen metabolisiert werden

Etoricoxib ist ein Inhibitor der humanen Sulfotransferase-Aktivität, insbesondere der SULT1E1, und es wurde gezeigt, dass es zu einem Anstieg der Serum-Konzentration von Ethinylestradiol führt. Da die Kennt-nisse über die Wirkungen multipler Sul-fotransferasen gegenwärtig begrenzt sind und die klinischen Konsequenzen für viele

Arzneimittel noch untersucht werden, wird empfohlen, mit Vorsicht vorzugehen, wenn Etoricoxib gleichzeitig mit anderen Arz-neimitteln angewendet wird, die hauptsäch-lich durch humane Sulfotransferasen meta-bolisiert werden (z. B. Salbutamol oral und Minoxidil).

Wirkung von Etoricoxib auf Arzneimittel, die durch CYP-Isoenzyme metabolisiert werden

Basierend auf In-vitro-Studien wird durch Etoricoxib keine Inhibition der Cy-tochrom(CYP)-P450- Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 erwartet. In einer Studie an gesunden Probanden veränderte die tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg die hepatische CYP3A4-Aktivität nicht, wie mittels des Erythromycin-Atemtests gemessen wurde.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Etoricoxib

Die Metabolisierung von Etoricoxib erfolgt hauptsächlich über CYP-Enzyme. CYP3A4 scheint in vivo zur Metabolisierung von E-toricoxib beizutragen. In-vitro-Studien le-gen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptwege der Metabolisierung katalysieren können, je-doch wurden ihre Rollen noch nicht quanti-tativ in vivo untersucht.

Ketoconazol: Ketoconazol, ein starker In-hibitor von CYP3A4, angewendet in Dosen von 400 mg einmal täglich über einen Zeit-raum von 11 Tagen, hatte bei gesunden Probanden keinen klinisch relevanten Ein-fluss auf die Pharmakokinetik einer Einzel-dosis von 60 mg Etoricoxib (43 %ige Ver-größerung der AUC).

Voriconazol und Miconazol: Die gleichzei-tige Anwendung von entweder oralem Vo-riconazol oder Miconazol-Gel zur Anwen-dung in der Mundhöhle, beides starke Inhi-bitoren von CYP3A4, mit Etoricoxib verur-sachte einen leichten Anstieg der Expositi-on gegenüber Etoricoxib. Dieser wird auf Grundlage der publizierten Daten als nicht klinisch relevant betrachtet.

Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von E-toricoxib und Rifampicin, einem starken Induktor der CYP- Enzyme, bewirkte eine 65 %ige Abnahme der Plasmakonzentration von Etoricoxib. Diese Wechselwirkung kann zu einem Rückfall führen, wenn Eto-ricoxib und Rifampicin kombiniert werden. Obwohl diese Angaben eine Dosiserhöhung nahelegen könnten, wurden höhere Dosie-rungen von Etoricoxib als für das jeweilige Anwendungsgebiet angegebene in Kombi-nation mit Rifampicin nicht untersucht und

können daher nicht empfohlen werden (sie-he Abschnitt 4.2).

Antazida: Antazida beeinflussen die Phar-makokinetik von Etoricoxib nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß.

Schwangerschaft

Für Etoricoxib liegen keine klinischen Da-ten über exponierte Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Re-produktionstoxizität gezeigt (siehe Ab-schnitt 5.3). Das Risikopotenzial für den Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt. Etoricoxib kann, wie andere Arzneimittel, die die Prostaglandinsynthese hemmen, während des letzten Trimenons der Schwangerschaft zu Wehenschwäche und zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli führen. Etoricoxib ist während der Schwangerschaft kontrain-diziert (siehe Abschnitt 4.3). Wird eine Frau während der Therapie schwanger, muss Etoricoxib abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etoricoxib beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Eto-ricoxib tritt in die Milch laktierender Ratten über. Frauen, die Etoricoxib einnehmen, dürfen nicht stillen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität

Wie für andere Wirkstoffe, die bekannter-maßen die COX-2 hemmen, wird die An-wendung von Etoricoxib nicht für Frauen empfohlen, die versuchen schwanger zu werden.

Patienten, die unter der Behandlung mit E-toricoxib Schwindel, Vertigo (Schwindel-gefühl) oder Schläfrigkeit verspüren, soll-ten weder ein Fahrzeug führen noch Ma-schinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Etoricoxib bei etwa 7.152 Patienten un-tersucht, davon ca. 4.614 Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis, chroni-schen Rückenschmerzen oder Spondylitis ankylosans (ca. 600 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis wurden über ein Jahr oder länger behandelt).

In klinischen Studien über ein Jahr oder länger war das Nebenwirkungsprofil von

Etoriax^® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten

Etoricoxib bei Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis vergleichbar.

In einer klinischen Studie zu akuter Gichtarthritis wurden Patienten über acht Tage mit Etoricoxib 120 mg einmal täglich behandelt. Das Nebenwirkungsprofil war im Allgemeinen vergleichbar mit jenem in den kombinierten Studien zu Arthrose, rheumatoider Arthritis und chronischen Rückenschmerzen.

In einem Studienprogramm zur kardiovas-kulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus drei aktivkontrollierten Endpunktstudien

wurden 17.412 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis im Mittel ca. 18 Monate lang mit Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) behandelt. Die Sicherheitsdaten und Einzelheiten dieses Programms sind in Ab-schnitt 5.1 dargestellt.

In klinischen Studien zu akuten postopera-tiven Schmerzen nach Zahnoperationen wurden 614 Patienten mit Etoricoxib (90 mg oder 120 mg) behandelt. Das Neben-wirkungsprofil war im Allgemeinen ver-gleichbar mit jenem in den kombinierten Studien zu Arthrose, rheumatoider Arthritis und chronischen Rückenschmerzen.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwir-kungen

Folgende Nebenwirkungen wurden häufi-ger als unter Plazebo in klinischen Studien, in denen Patienten mit Arthrose, rheumato-ider Arthritis, chronischen Rückenschmer-zen oder Spondylitis ankylosans bis zu 12 Wochen lang Etoricoxib 30 mg, 60 mg oder 90 mg bis zu der empfohlenen Dosis erhiel-ten, im MEDAL-Studienprogramm bis zu 3

½ Jahren, in Kurzzeitstudien zu akutem Schmerz bis zu 7 Tagen oder nach Markteinführung berichtet (siehe Tabelle 1):

Etoriax^® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten

Etoriax^® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten

Etoricoxib ist innerhalb des klinischen Do-sierungsbereichs ein oraler selektiver Cyc-looxygenase-2 (COX-2)-Hemmer.

In den klinischen Pharmakologiestudien zeigte sich unter Etoricoxib in Dosen bis zu 150 mg täglich eine dosisabhängige Hem-mung der COX-2 ohne Hemmung der COX-1. Etoricoxib hemmte die Prostaglan-dinsynthese im Magen nicht und hatte kei-nen Einfluss auf die Thrombozytenfunkti-on.

Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifi-ziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proin-flammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wird postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren bei Schmerz, Entzündung und Fieber verant-wortlich ist. Weiterhin spielt die COX-2 bei der Ovulation, der Implantation und beim Verschluss des Ductus arteriosus, bei der Regulierung der Nierenfunktion und bei Funktionen des Zentralnervensystems (Fie-berinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle.

Sie könnte auch bei der Abheilung von Ul-zera eine Rolle spielen. Die COX-2 wurde in Geweben beim Menschen in der Umge-bung von Magenulzera gefunden; ihre Be-deutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera ist jedoch nicht nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit

Etoricoxib 60 mg einmal täglich führte bei Arthrose-Patienten zu signifikanten Ver-besserungen hinsichtlich Schmerz und in der Patientenbewertung des Krankheitssta-tus. Diese Verbesserungen konnten bereits am zweiten Behandlungstag beobachtet werden und hielten bis zu 52 Wochen an. Studien mit Etoricoxib 30 mg einmal täg-lich wiesen eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Plazebo über eine Behandlungs-dauer von 12 Wochen nach (dabei wurden ähnliche Bewertungen herangezogen wie in den o. g. Studien). In einer Dosisfindungs-studie verbesserte Etoricoxib 60 mg über eine Behandlungsdauer von 6 Wochen alle

3 primären Endpunkte signifikant stärker als 30 mg. Die 30-mg-Dosis wurde bei Arthrosen der Hände nicht untersucht.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigten sich sowohl unter 60 mg als auch 90 mg Etoricoxib einmal täglich signifikan-te Verbesserungen hinsichtlich Schmerz, Entzündung und Beweglichkeit. In den Studien zur Untersuchung der Dosierungen

von 60 mg und 90 mg hielten diese positi-ven Wirkungen über die gesamte 12-wöchige Behandlungsdauer an. In einer Studie, in der die einmal tägliche Gabe von 60 mg mit der von 90 mg verglichen wurde, waren beide Dosierungen wirksamer als Plazebo. Die Dosierung von 90 mg war der Dosierung von 60 mg hinsichtlich der all-gemeinen Schmerzbewertung durch die Pa-tienten (Patient Global Assessment of Pain, erhoben mittels einer visuellen Analogskala von 0-100 mm) überlegen, mit einer durch-schnittlichen Verbesserung von -2,71 mm (95 % KI: -4,98 mm, -0,45 mm).

Eine achttägige Behandlung mit Etoricoxib

120 mg einmal täglich bei Patienten mit akuter Gichtarthritis bewirkte eine Linde-rung mittlerer bis stärkster Gelenkschmer-zen sowie einen Rückgang der Entzündung und war dabei vergleichbar mit Indometa-cin 50 mg dreimal täglich. Eine Schmerz-linderung war bereits vier Stunden nach Therapiebeginn zu beobachten.

Bei Patienten mit Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) zeigten sich unter 90 mg Etoricoxib einmal täglich signifikante Verbesserungen hinsichtlich Rücken-schmerzen, Entzündung, Steifigkeit und Funktionsfähigkeit. Der klinische Nutzen von Etoricoxib wurde bereits am zweiten Behandlungstag nach Therapiebeginn beo-bachtet und hielt über die gesamte Thera-piedauer von 52 Wochen an. In einer zwei-ten Studie, in der eine Dosis von 60 mg mit einer Dosis von 90 mg verglichen wurde, zeigten die täglichen Etoricoxib-Dosen von 60 mg und 90 mg eine ähnliche Wirksam-keit wie eine tägliche Dosis von 1000 mg Naproxen. Bei Patienten, die ungenügend auf eine tägliche Dosis von 60 mg Etori-coxib innerhalb von 6 Wochen ansprachen, verbesserte eine Steigerung der täglichen Dosis auf 90 mg den Score zur Erfassung der Intensität der Rückenschmerzen (erho-ben mittels visueller Analogskala von 0-100 mm) um durchschnittlich -2,70 mm (95

% KI: -4,88 mm, -0,52 mm) im Vergleich zur Weiterbehandlung mit der 60 mg Dosis.

In einer klinischen Studie zur Untersuchung postoperativer Schmerzen nach Zahnopera-tionen wurde Etoricoxib 90 mg einmal täg-lich über bis zu drei Tage angewendet. In der Subgruppe von Patienten mit mäßig starkem Schmerz bei Studienbeginn zeigte Etoricoxib einen ähnlichen analgetischen Effekt wie Ibuprofen 600 mg (16,11 vs. 16,39; P = 0,722), und einen höheren als Paracetamol/Codein 600 mg/60 mg (11,00;

P <0,001) und Plazebo (6,84; P <0,001),

gemessen an der gesamten Schmerzlinde-rung über die ersten 6 Stunden (TOPAR6). Der Anteil der Patienten, die den Gebrauch

zusätzlicher Schmerzmedikation während der ersten 24 Stunden meldeten, betrug 40,8 % für Etoricoxib 90 mg, 25,5 % für

Ibuprofen 600 mg alle 6 Stunden, und 46,7

% für Paracetamol/Codein 600 mg/60 mg alle 6 Stunden, verglichen mit 76,2 % für Plazebo. In dieser Studie setzte die Wir-kung (wahrnehmbares Nachlassen der Schmerzen) mit 90 mg Etoricoxib mit ei-nem Median von 28 Minuten nach Ein-nahme ein.

Sicherheit

MEDAL(Multinational Etoricoxib and Dic-lofenac Arthritis Long-Term)-Studienprogramm

Das MEDAL-Studienprogramm war ein prospektiv geplantes Studienprogramm zur kardiovaskulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus drei randomisierten, doppelblin-den, aktivkontrollierten Studien, der MEDAL-Studie, der EDGE-II- und der EDGE-Studie.

Die MEDAL-Studie war eine Endpunkt-gesteuerte Studie mit kardiovaskulärem Endpunkt. 17.804 Arthrosepatienten und 5.700 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Etoricoxib 60 mg (Arthrose) oder 90 mg (Arthrose und rheumatoide Arthritis) pro Tag oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 20,3 Monate (maxi-mal 42,3 Monate, Median 21,3 Monate) behandelt. In dieser umfangreichen Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen jeglicher Art aufgezeichnet.

Die EDGE- und EDGE-II-Studien vergli-chen die gastrointestinale Verträglichkeit von Etoricoxib mit der von Diclofenac. In der EDGE-Studie wurden 7.111 Arthrose-patienten mit Etoricoxib 90 mg pro Tag (das 1,5-fache der für Arthrose empfohle-nen Dosis) oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 9,1 Monate (maximal 16,6 Monate, Median 11,4 Monate) behandelt. In der EDGE-II-Studie wurden 4.086 Pati-enten mit rheumatoider Arthritis mit Etori-coxib 90 mg pro Tag oder Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 19,2 Monate (maxi-mal 33,1 Monate, Median 24 Monate) be-handelt.

Im gepoolten MEDAL-Studienprogramm wurden 34.701 Patienten mit Arthrose und rheumatoider Arthritis im Mittel 17,9 Mo-nate (maximal 42,3 Monate, Median 16,3 Monate) behandelt, ca. 12.800 Patienten länger als 24 Monate. Bei den Patienten, die in dieses Studienprogramm einge-schlossen wurden, lag zu Studienbeginn ei-ne Vielzahl kardiovaskulärer und gastroin-

Etoriax^® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten

testinaler Risikofaktoren vor. Patienten mit Myokardinfarkt in der jüngeren Kranken-geschichte, koronarer Bypass-Operation oder perkutanem koronaren Eingriff inner-halb der letzten 6 Monate vor Rekrutierung wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Anwendung gastroprotektiver Arzneimittel und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure war in den Studien gestattet.

Allgemeine Sicherheitsdaten:

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Etoricoxib und Diclofenac in der Häufigkeit kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse. Kardiorenale unerwünschte Er-eignisse wurden häufiger unter Etoricoxib als unter Diclofenac beobachtet, wobei die-

ser Effekt dosisabhängig war (siehe nach-folgend genaue Ergebnisse). Gastrointesti-nale und hepatische unerwünschte Ereig-nisse wurden signifikant häufiger unter Diclofenac als unter Etoricoxib beobachtet. Die Häufigkeit von unerwünschten Ereig-nissen in EDGE und EDGE II sowie die Häufigkeit von als schwerwiegend erachte-ten oder zum Studienabbruch führenden unerwünschten Ereignissen in der MEDAL-Studie war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac.

Daten zur kardiovaskulären Sicherheit:

Die Häufigkeit schwerwiegender bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (d. h. kardiale, zerebrovaskuläre und perip-

here vaskuläre Ereignisse) war zwischen Etoricoxib und Diclofenac vergleichbar, die Daten sind in Tabelle 2 zusammengefasst. In allen analysierten Subgruppen ein-schließlich Patientenkategorien mit ver-schiedenen kardiovaskulären Risikofakto-ren zu Studienbeginn gab es keine statis-tisch signifikanten Unterschiede bei den Häufigkeiten thrombotischer Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Ein-zeln betrachtet waren die relativen Risiken für schwerwiegende bestätigte thromboti-sche kardiovaskuläre Ereignisse zwischen Etoricoxib 60 mg oder 90 mg und Dicl-ofenac 150 mg vergleichbar.

Kardiovaskuläre Mortalität und Gesamt-mortalität waren in den Etoricoxib- und Diclofenac- Behandlungsgruppen ver-gleichbar.

Kardiorenale Ereignisse:

Ca. 50 % der in die MEDAL-Studie einge-schlossenen Patienten hatten zu Studienbe-ginn eine vorbestehende Hypertonie. In der Studie war die Inzidenz der Studienabbrü-che aufgrund von hypertensiven Ereignis-sen statistisch signifikant höher unter Etori-coxib als unter Diclofenac. Die Inzidenz dekompensierter herzinsuffizienter Ereig-nisse (Studienabbrüche und schwerwiegen-de Ereignisse) waren unter Etoricoxib 60 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar;

die jeweiligen Inzidenzen waren allerdings höher unter Etoricoxib 90 mg als unter Dic-lofenac 150 mg (statistisch signifikant für 90 mg Etoricoxib vs. 150 mg Diclofenac in der MEDAL-Arthrose-Kohorte). Die Inzi-denz bestätigter dekompensierter herzinsuf-fizienter Ereignisse (schwerwiegend mit nachfolgender Krankenhauseinweisung o-der notärztlicher Betreuung) war nicht sig-nifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt do-sisabhängig war. Die Inzidenz der Ab-bruchrate aufgrund von ödematösen Ereig-nissen war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt do-sisabhängig war (statistisch signifikant für

Etoricoxib 90 mg, nicht aber für Etoricoxib 60 mg).

Die kardiorenalen Ergebnisse der EDGE-und EDGE-II-Studien entsprachen den für die MEDAL- Studie beschriebenen.

In den einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms lag die absolute Häu-figkeit der Studienabbrüche für Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) in allen Behandlungs-gruppen bei Werten bis zu 2,6 % für Hyper-tonie, bis zu 1,9 % für Ödeme und bis zu 1,1 % für dekompensierte Herzinsuffizien-zen, wobei höhere Abbruchraten unter Eto-ricoxib 90 mg als unter Etoricoxib 60 mg beobachtet wurden.

Daten des MEDAL-Studienprogramms zur gastrointestinalen (GI) Verträglichkeit:

In jeder der einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms wurde eine signifikant niedrigere Häufigkeit von The-rapieabbrüchen aufgrund jeglicher klini-scher unerwünschter Ereignisse im GI-Trakt (z. B. Dyspepsie, Bauchschmerzen, Ulkus) unter Etoricoxib als unter Diclofen-ac beobachtet. Die Abbruchraten aufgrund jeglicher klinischer unerwünschter Ereig-nisse im GI-Trakt pro 100 Patientenjahre über die gesamte Studiendauer waren wie folgt: 3,23 für Etoricoxib und 4,96 für Dic-lofenac in der MEDAL-Studie, 9,12 für E-toricoxib und 12,28 für Diclofenac in der EDGE-Studie sowie 3,71 für Etoricoxib und 4,81 für Diclofenac in der EDGE-II-Studie.

Daten des MEDAL-Studienprogramms zur gastrointestinalen Sicherheit:

Insgesamt wurden Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt als Perforationen, Ul-zera und Blutungen (PUB) definiert. In der Untergruppe komplizierter Ereignisse der gesamten oberen GI-Ereignisse wurden Perforationen, Obstruktionen und kompli-zierte Blutungen eingeschlossen; die Un-tergruppe unkomplizierter Ereignisse im oberen GI-Trakt umfasste unkomplizierte Blutungen und Ulzera. Es wurde eine signi-fikant niedrigere Häufigkeit der gesamten Ereignisse im oberen GI-Trakt unter Etori-coxib als unter Diclofenac beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit komplizierter Ereignisse zwi-schen Etoricoxib und Diclofenac. Für Blu-tungen im oberen GI-Trakt (kombinierte Untergruppe aus komplizierten und un-komplizierten Ereignissen) gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Etori-coxib und Diclofenac. Der gastrointestinale Vorteil von Etoricoxib war bei Patienten, die gleichzeitig niedrig dosierte Acetylsa-licylsäure einnahmen (ca. 33 % der Patien-ten), nicht statistisch signifikant im Ver-gleich zu Diclofenac.

Die Häufigkeit pro 100 Patientenjahre be-stätigter komplizierter und unkomplizierter klinischer Ereignisse im oberen GI-Trakt (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUB]) betrug 0,67 (95 % KI 0,57; 0,77)

unter Etoricoxib und 0,97 (95 % KI 0,85; 1,10) unter Diclofenac, was ein relatives Risiko von 0,69 (95 % KI 0,57; 0,83)

ergab.

Die Häufigkeit bestätigter Ereignisse im oberen GI-Trakt bei älteren Patienten wur-de ausgewertet und die ausgeprägteste Sen-kung wurde bei Patienten ab 75 Jahren be-obachtet (unter Etoricoxib 1,35 [95 % KI

0,94; 1,87] vs. unter Diclofenac 2,78 [95 %

Etoriax^® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten

KI 2,14; 3,56] Ereignisse pro 100 Patien-tenjahre).

Die Häufigkeiten bestätigter klinischer Er-eignisse im unteren GI-Trakt (Dünn- oder Dickdarmperforation, Obstruktion oder Blutung [POB]) unterschieden sich zwi-schen Etoricoxib und Diclofenac nicht sig-nifikant.

Daten des MEDAL-Studienprogramms zur hepatischen Sicherheit:

Etoricoxib war mit einer statistisch signifi-kant geringeren Abbruchrate aufgrund he-patischer unerwünschter Ereignisse als Dic-lofenac verbunden. Im gepoolten MEDAL-Studienprogramm beendeten 0,3 % der Pa-tienten unter Etoricoxib und 2,7 % der Pati-enten unter Diclofenac die Behandlung aufgrund hepatischer unerwünschter Ereig-nisse. Die Häufigkeit pro 100 Patientenjah-re betrug 0,22 unter Etoricoxib und 1,84 unter Diclofenac (p-Wert < 0,001 für Etori-coxib vs. Diclofenac). Jedoch waren die meisten hepatischen Ereignisse im MEDAL-Studienprogramm nicht schwer-wiegend.

Weitere Daten zur thrombotischen kardi-ovaskulären Sicherheit

In anderen Studien außerhalb des MEDAL-Studienprogramms wurden ca. 3.100 Pati-enten mit Etoricoxib in Dosen ≥ 60 mg täg-lich über 12 Wochen oder länger behandelt. Es gab keinen erkennbaren Unterschied in der Häufigkeit bestätigter schwerer throm-botischer kardiovaskulärer Ereignisse zwi-schen den Patienten unter Etoricoxib ≥ 60 mg, Plazebo oder NSAR (außer Naproxen). Bei Patienten unter Etoricoxib war die Häu-figkeit dieser Ereignisse jedoch höher als bei denen unter Naproxen 500 mg zweimal täglich. Der Unterschied in der thrombozy-tenaggregationshemmenden Wirkung zwi-schen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz für Patienten sein, die für thromboemboli-sche Ereignisse besonders gefährdet sind. Selektive COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich endothelialem) Prostacyc-lin, ohne thrombozytäres Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung die-ser Beobachtungen ist noch nicht geklärt.

Weitere Daten zur gastrointestinalen Si-cherheit

In zwei 12-wöchigen doppelblinden Endo-skopiestudien war die kumulative Häufig-keit gastroduodenaler Ulzerationen unter Etoricoxib 120 mg einmal täglich signifi-kant geringer als bei Patienten unter Na-proxen 500 mg zweimal täglich oder Ibu-

profen 800 mg dreimal täglich. Im Ver-gleich zu Plazebo traten unter Etoricoxib mehr Ulzerationen auf.

Untersuchung der Nierenfunktion bei älte-ren Patienten

Eine randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte Studie mit parallelen Gruppen untersuchte die Wirkungen einer 15-tägigen Behandlung mit Etoricoxib (90 mg), Cele-coxib (200 mg zweimal täglich), Naproxen (500 mg zweimal täglich) und Plazebo auf die Natriumurinausscheidung, den Blut-druck und andere Nierenfunktionsparame-ter. Die Studienteilnehmer waren 60 - 85 Jahre alt und erhielten eine Diät mit 200 mmol Natrium pro Tag. Die Wirkung von Etoricoxib, Celecoxib und Naproxen auf die Natriumurinausscheidung war während der 2 Wochen der Behandlung vergleich-bar. Unter allen Wirkstoffen wurde im Ver-gleich zu Plazebo ein Anstieg des systoli-schen Blutdrucks beobachtet; unter Etori-coxib jedoch war der Anstieg an Tag 14 im Vergleich zu Celecoxib und Naproxen sta-tistisch signifikant (mittlere Veränderung vom Ausgangswert des systolischen Blut-drucks: Etoricoxib 7,7 mmHg, Celecoxib 2,4 mmHg, Naproxen 3,6 mmHg).

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