Trileptal 300 mg Eurim Filmtabletten

Trileptal wird zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen angewendet.

Trileptal wird als Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter eingesetzt.

Bei der Mono- und Kombinationstherapie kann die Behandlung mit Trileptal mit einer klinisch bereits wirksamen Dosis begonnen werden, die auf zwei Einzelgaben verteilt wird. Die Dosierung kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Therapie gesteigert werden. Wenn andere Antiepileptika durch Trileptal ersetzt werden sollen, ist die Dosis des abzuset-zenden Antiepileptikums/der abzusetzenden Antiepileptika bei Beginn der Behandlung mit Trileptal schrittweise herabzu-setzen. Da bei der Kombinationstherapie die Gesamtdosis an Antiepileptika steigt, muss möglicherweise die Dosis des an-deren Antiepileptikums/der anderen Antiepileptika gesenkt und/oder die Dosis von Trileptal langsamer erhöht werden.

Trileptal kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Tabletten besitzen Bruchrillen und können in zwei Hälften gebrochen werden, um dem Patienten die Einnahme zu er-leichtern.

Die folgenden Dosierungsempfehlungen gelten für alle Patienten ohne eingeschränkte Nierenfunktion (s. Abschnitt 5.2

„Pharmakokinetische Eigenschaften“). Eine Plasmaspiegelbestimmung zur Optimierung der Trileptal-Behandlung ist nicht notwendig.

Monotherapie

Die Behandlung mit Trileptal kann mit einer Tagesdosis von 600 mg (8-10 mg/kg/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, be-gonnen werden. Die Tagesdosis kann in Abständen von einer Woche in Schritten von höchstens 600 mg gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Die Erhaltungsdosis liegt bei Tagesdosen zwischen 600 mg und 2400 mg.

Trileptal 150 mg/ - 300 mg/ - 600 mg

Kontrollierte Monotherapiestudien an bisher nicht mit Antiepileptika behandelten Patienten haben die Wirksamkeit einer Tagesdosis von 1200 mg gezeigt; bei therapierefraktären Patienten, die von anderen Antiepileptika auf eine Monotherapie mit Trileptal umgestellt wurden, erwies sich eine Tagesdosis von 2400 mg als wirksam.

Bei stationärer Behandlung wurden Dosierungen bis zu 2400 mg pro Tag innerhalb von 48 Stunden erreicht. Kombinationstherapie

Die Behandlung mit Trileptal kann mit einer Tagesdosis von 600 mg (8-10 mg/kg/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, be-gonnen werden. Die Tagesdosis kann in Abständen von einer Woche in Schritten von höchstens 600 mg gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Die Erhaltungsdosis liegt bei Tagesdosen zwischen 600 mg und 2400 mg.

Tagesdosen von 600 bis 2400 mg erwiesen sich in einer kontrollierten Studie in der Kombinationstherapie als wirksam, wobei die meisten Patienten eine Tagesdosis von 2400 mg nicht ohne eine Dosisverringerung der anderen gleichzeitig ge-gebenen Antiepileptika tolerierten, hauptsächlich wegen zentralnervöser Nebenwirkungen.

Tagesdosen über 2400 mg wurden nicht systematisch in klinischen Studien untersucht.

Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe „Patienten mit einge-schränkter Nierenfunktion“). Bei Patienten mit Hyponatriämierisiko siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichts-maßnahmen für die Anwendung“.

In der Mono- und in der Kombinationstherapie sollte die Behandlung mit einer Dosis von 8-10 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden. In der Kombinationstherapie wurden therapeutische Erfolge mit einer mittleren Erhal-tungsdosis von etwa 30 mg/kg/Tag erzielt. Die Tagesdosis kann in Abständen von einer Woche in Schritten von höchstens 10 mg/kg/Tag bis zu einer Maximaldosis von 46 mg/kg/Tag gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Trileptal wird zur Behandlung von Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter empfohlen. Sicherheitsdaten liegen für Kinder ab 2 Jahren vor.

Die oben aufgeführten Dosierungsempfehlungen beruhen auf den in klinischen Studien verwendeten Dosen in allen Alters-gruppen. Wo angezeigt, können jedoch auch niedrigere Anfangsdosen verwendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Un-tersuchungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen nicht vor (s. Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigen-schaften“).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte die Behandlung mit der halben Anfangsdosis (300 mg/Tag) begonnen und in Abständen von mindestens einer Woche gesteigert werden, um die ge-wünschte Wirkung zu erzielen (s. Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Die Dosissteigerung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedarf möglicherweise einer sorgfältigeren Überwa-chung.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der anderen Inhaltsstoffe.

Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass auch bei Behandlung mit Trileptal Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. schwere Hautreaktionen) mit einer Kreuzreakti-onsrate von 25-30 % auftreten können (s. Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch bei Patienten ohne Überempfindlichkeit auf Carbamazepin in der Vorge-schichte auftreten. Grundsätzlich sollte Trileptal bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.8

„Nebenwirkungen“) sofort abgesetzt werden.

Serumnatriumspiegel unter 125 mmol/l wurden bei bis zu 2,7 % der mit Trileptal behandelten Patienten beobachtet. Sie sind gewöhnlich asymptomatisch und machen keine Anpassung der Therapie erforderlich. Die Erfahrungen aus den klini-schen Studien zeigen, dass sich die Serumnatriumspiegel normalisieren, wenn die Trileptaldosis verringert, Trileptal abge-setzt oder der Patient mit Begleitmaßnahmen (z. B. Flüssigkeitsrestriktion) behandelt wird. Bei Patienten mit vorbestehen-den Nierenerkrankungen, die mit einem niedrigen Serumnatriumspiegel einhergehen oder bei Patienten, die gleichzeitig mit den Natriumspiegel senkenden Arzneimitteln (z. B. Diuretika, Desmopressin) oder mit nichtsteroidalen Antirheumatika (z. B. Indometacin) behandelt werden, sollten die Serumnatriumspiegel vor der Behandlung bestimmt werden. Danach sollten die Serumnatriumspiegel zunächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofak-toren treten besonders bei älteren Patienten auf. Bei Patienten, die mit Trileptal behandelt werden und bei denen eine Be-handlung mit den Natriumspiegel senkenden Arzneimitteln begonnen wird, sollte dem gleichen Schema für die Bestim-mung der Serumnatriumspiegel gefolgt werden. Grundsätzlich sollte eine Serumnatriumspiegelbestimmung in Betracht ge-zogen werden, wenn während der Behandlung mit Trileptal klinische Zeichen einer Hyponatriämie auftreten (s. Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Ansonsten können Bestimmungen der Serumnatriumspiegel Teil der routinemäßigen Überwa-chung der Laborwerte sein.

Bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten einer Flüssigkeitsretention festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte der Serumnatriumspiegel bestimmt werden. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist die Flüssigkeitsrestriktion eine wichtige Behandlungsmaßnahme.

Obwohl aus den klinischen Studien keine Hinweise dafür vorliegen, dass es unter Oxcarbazepin zu einer Beeinträchtigung der Reizleitung am Herzen kommen kann, sollten aus theoretischen Erwägungen Patienten mit vorbestehender Störung der Reizleitung (z. B. AV-Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.

Es wurde über Einzelfälle von Hepatitis berichtet, die sich in den meisten Fällen hinreichend rückbildete. Wenn ein Ver-dacht auf eine Leberschädigung besteht, sollten Leberfunktionstests durchgeführt und das Absetzen von Trileptal in Be-tracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Trileptal und hormonalen Kontrazeptiva diese Art der Empfängnisverhütung unwirksam werden kann (s. Abschnitt 4.5 „Wechselwirkun-gen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Bei Behandlung mit Trileptal werden daher zusätzliche, nicht-hormonale Verhütungsmethoden empfohlen.

Vorsicht ist geboten, wenn während der Behandlung mit Trileptal Alkohol eingenommen wird, da sich die sedativen Wir-kungen möglicherweise addieren können.

Wie alle Antiepileptika sollte auch Trileptal nur langsam abgesetzt werden, um das mögliche Risiko einer erhöhten An-fallshäufigkeit zu minimieren.

Enzymhemmung

An menschlichen Leberzellmikrosomen wurde die Wirkung von Oxcarbazepin auf die wichtigsten Enzyme des Cytochrom-P450-Komplexes, die für den Metabolismus anderer Arzneimittel verantwortlich sind, untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass Oxcarbazepin und sein pharmakologisch aktiver Metabolit (das Monohydroxyderivat MHD) CYP2C19 hemmen. Da-her können möglicherweise Wechselwirkungen auftreten, wenn hohe Dosen Trileptal zusammen mit Arzneimitteln verab-reicht werden, die von CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, siehe unten). Bei manchen Patien-ten, die gleichzeitig mit Trileptal und Arzneimitteln, die von CYP2C19 metabolisiert werden, behandelt werden, kann eine Verringerung der Dosis der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel notwendig werden. Kaum oder wenig gehemmt werden durch Oxcarbazepin oder MHD die folgenden Enzyme des Cytochrom-P450-Komplexes in menschlichen Leberzellmikro-somen: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 und CYP4A11.

Enzyminduktion

Oxcarbazepin und MHD induzieren in vitro und in vivo die Cytochrome CYP3A4 und CYP3A5, die für den Metabolismus von Kalziumantagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ, von oralen Kontrazeptiva und Antiepileptika (z. B. Carbamazepin) verantwortlich sind. Dies führt zu einem niedrigeren Plasmaspiegel dieser Arzneimittel (siehe unten).

In vitro induziert MHD nur schwach die UDP-Glukuronyltransferase (UDPGT), daher ist es in vivo unwahrscheinlich, dass Arzneimittel beeinflusst werden, die hauptsächlich durch Konjugation mittels UDP-Glukuronyltransferasen eliminiert wer-den (z. B. Valproinsäure, Lamotrigin). Trotz des schwachen Induktionspotentials von Oxcarbazepin und MHD ist bei Arz-

neimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4 oder durch Konjugation über UDPGT metabolisiert werden, möglicherweise eine Dosiserhöhung notwendig. Bei der Beendigung der Behandlung mit Trileptal kann eine Dosisverringerung der gleich-zeitig gegebenen Arzneimittel notwendig werden.

Studien an menschlichen Leberzellen zur Enzyminduktion zeigten, dass Isoenzyme der CYP2B- und CYP3A4-Untergruppe schwach durch Oxcarbazepin und MHD induziert werden. Das Induktionspotential von Oxcarbazepin und MHD auf andere CYP-Isoenzyme ist nicht bekannt.

Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Trileptal und anderen Antiepileptika wurden in klinischen Studien untersucht. Die Auswirkungen auf die mittleren Werte von AUC und Cmin sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst.

Zusammenfassung der Wechselwirkungen zwischen anderen Antiepileptika und Trileptal

In vivo stiegen die Phenytoin-Plasmaspiegel um bis zu 40 %, wenn Trileptal in Dosen über 1200 mg/Tag gegeben wurde. Daher kann eine Verminderung der Phenytoin-Dosis notwendig werden, wenn bei Kombinationstherapie Trileptal in Dosen über 1200 mg/Tag gegeben wird. Der Anstieg der Phenobarbital-Spiegel unter Trileptal ist jedoch nur gering (15 %).

Es konnte gezeigt werden, dass starke Induktoren von Cytochrom P450 wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital die Plasmaspiegel von MHD erniedrigen (29-40 %).

Bei Trileptal wurde keine Autoinduktion beobachtet.

Hormonale Kontrazeptiva

Es wurde gezeigt, dass Trileptal Ethinylöstradiol und Levonorgestrel, die beiden Komponenten eines hormonalen Kontra-zeptivums, beeinflusst. Die mittleren AUC-Werte von Ethinylöstradiol und Levonorgestrel wurden um 48-52 % bzw. 32-52

% erniedrigt. Mit anderen oralen oder implantierbaren Kontrazeptiva wurden keine Studien durchgeführt. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Trileptal und hormonalen Kontrazeptiva diese unwirksam machen (s. Abschnitt 4.4 „Warn-hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Kalziumantagonisten

Nach wiederholter gemeinsamer Gabe mit Trileptal waren die AUC-Werte von Felodipin um 28 % erniedrigt. Jedoch blie-ben die Plasmaspiegel im empfohlenen therapeutischen Bereich.

Verapamil verursachte eine Erniedrigung der Plasmaspiegel von MHD um 20 %. Diese Erniedrigung der Plasmaspiegel von MHD wird als klinisch nicht relevant betrachtet.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Cimetidin, Erythromycin und Dextropropoxyphen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MHD, während Vi-loxazin geringfügige Änderungen der Plasmaspiegel von MHD hervorrief (etwa 10 % Erhöhung nach wiederholter gleich-zeitiger Gabe). Untersuchungen mit Warfarin ergaben weder nach Einzel- noch nach Mehrfachgabe Anzeichen einer Wechselwirkung.

Aus theoretischen Erwägungen (strukturelle Ähnlichkeit zu trizyklischen Antidepressiva) wird die Anwendung von Trilep-tal zusammen mit Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren) nicht empfohlen.

Mit trizyklischen Antidepressiva behandelte Patienten waren in den klinischen Studien eingeschlossen; es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Lithium und Oxcarbazepin kann zu erhöhter Neurotoxizität führen.

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Unter der Behandlung mit Trileptal wurden Schwindel und Schläfrigkeit beobachtet. Die Patienten sollten darauf hingewie-sen werden, dass ihre körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten zum Autofahren oder Bedienen von Maschinen beein-trächtigt sein können.

Das Nebenwirkungsprofil nach Organsystemen basiert auf Nebenwirkungsmeldungen aus klinischen Studien. Darüber hin-aus wurden klinisch relevante Berichte aus dem klinischen Monitoring und Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinfüh-rung berücksichtigt.

Schätzung der Häufigkeiten¹:

sehr häufig: > 10 %; häufig: > 1 % – < 10 %;

gelegentlich: > 0,1 % – < 1 %; selten: > 0,01 % – < 0,1 %;

in Einzelfällen: < 0,01 % Körper insgesamt

Sehr häufig: Müdigkeit Häufig: Schwächegefühl

In Einzelfällen: Angioödem, mehrere Organe betreffende Überempfindlichkeitsreaktionen (charakterisiert durch Symptome wie Exanthem, Fieber, Lymphknotenschwellung, Leberfunktionswerte außerhalb der Norm, Eosinophilie, Gelenkschmer-zen).

1 entsprechend der CIOMS III Klassifikation

Zentralnervensystem/Psyche

Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerz, Schläfrigkeit

Häufig: Unruhe, Gedächtnisstörungen (Amnesie), Apathie, Ataxie, Konzentrationsschwäche, Verwirrtheit, depressive Ver-stimmungen, gefühlsmäßige Labilität (z. B. Nervosität), Nystagmus, Tremor.

Herz- und Kreislaufsystem

In Einzelfällen: Arrhythmien (z. B. AV-Block). Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen

Häufig: Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerz. Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Leukopenie

In Einzelfällen: Thrombozytopenie. Leber

Gelegentlich: Anstieg der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase In Einzelfällen: Hepatitis.

Stoffwechsel und Ernährung Häufig: Hyponatriämie

In Einzelfällen: Hyponatriämie mit klinischen Symptomen wie epileptischen Anfällen, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Enzephalopathie (vgl. auch weitere Nebenwirkungen unter Zentralnervensystem/Psyche), Sehstörungen (z. B. Ver-schwommensehen), Erbrechen, Übelkeit.

Haut und Hautanhangsgebilde Häufig: Akne, Alopezie, Exanthem Gelegentlich: Urtikaria

In Einzelfällen: Stevens-Johnson-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes. Wahrnehmung

Sehr häufig: Doppeltsehen

Häufig: Schwindel, Sehstörungen (z. B. Verschwommensehen).

Es wurde über einzelne Fälle von Überdosierung berichtet. Die maximale eingenommene Dosis betrug etwa 24.000 mg. Alle Patienten erholten sich nach symptomatischer Behandlung. Symptome einer Überdosierung sind unter anderem Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Hyponatriämie, Ataxie und Nystagmus. Ein spezifisches An-tidot ist nicht bekannt. Nach Bedarf sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung durchgeführt werden. Eine Entfernung des Arzneimittels durch Magenspülung und/oder Inaktivierung durch Gabe von Aktivkohle sollte in Erwägung gezogen werden.