DARZALEX® 1800 mg Injektionslösung, 15 ml

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FC01.

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). rHuPH20 baut lokal und vorübergehend Hyaluronan ((HA), ein natürlich im ganzen Körper vorkommendes Glykosaminoglykan) in der extrazellulären Matrix des subkutanen Raums ab, indem es die Verbindung zwischen den beiden Zuckern (N-Acetylglucosamin und Glucuronsäure), aus denen HA besteht, spaltet. rHuPH20 hat eine Halbwertszeit in der Haut von weniger als 30 Minuten. Die Hyaluronan-Spiegel im subkutanen Gewebe normalisieren sich aufgrund der schnellen Biosynthese von Hyaluronan innerhalb von 24 bis 48 Stunden.

Wirkmechanismus

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (monoclonal antibody, mAb), der an das CD38-Protein bindet, das auf der Oberfläche von Zellen bei einer Vielzahl hämatologischer maligner Erkankungen, einschließlich klonaler Plasmazellen des multiplen Myeloms und der

AL-Amyloidose, sowie auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z. B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.

Es wurde nachgewiesen, dass Daratumumab das in vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Basierend auf in vitro-Studien nutzt Daratumumab möglicherweise verschiedene Effektorfunktionen, was zum immunvermittelten Tumorzelltod führt. Diese Studien weisen darauf hin, dass Daratumumab bei malignen Erkrankungen, die CD38 exprimieren, die Tumorzelllyse durch komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose induzieren kann. Ein Teil der myeloiden ^{Suppressorzellen (CD38+MDSCs), der regulatorischen T-Zellen (CD38+T}regs^{) und der B-Zellen}

(CD38+Bregs) nahm unter der Daratumumab-vermittelten Zelllyse ab. Von T-Zellen (CD3+, CD4+ und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie abhängig von Entwicklungsstadium und Aktivierungsgrad CD38 exprimieren. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine signifikante Zunahme der absoluten Zahlen der CD4+- und CD8+-T-Zellen und des Prozentsatzes der Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Darüber hinaus wurde durch

DNA-Sequenzierung des T-Zellrezeptors nachgewiesen, dass die T-Zell-Klonalität während der Behandlung mit Daratumumab erhöht war, was auf immunmodulatorische Effekte hinweist, die möglicherweise zum klinischen Ansprechen beitragen.

Daratumumab löste in vitro nach Fc-vermittelter Vernetzung Apoptose aus. Darüber hinaus modulierte Daratumumab die enzymatische Aktivität von CD38 durch Hemmung der Cyclaseaktivität und Stimulierung der Hydrolaseaktivität. Die klinische Bedeutung dieser in vitro beobachteten Effekte und deren Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Natürliche-Killer(NK)- und T-Zellzahl

Es ist bekannt, dass NK-Zellen CD38 in hohem Maße exprimieren und für die durch Daratumumab vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine Abnahme der absoluten Zellzahlen und des Prozentsatzes der Gesamt-NK-Zellen (CD16+CD56+) sowie der aktivierten NK-Zellen (CD16+CD56^dim) im peripheren Gesamtblut und im Knochenmark beobachtet. Zwischen den Ausgangswerten der NK-Zellen und dem klinischen Ansprechen bestand jedoch kein Zusammenhang.

Immunogenität

Weniger als 1 % der Patienten mit multiplem Myelom, einschließlich derer mit schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms, oder mit

AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit subkutanem Daratumumab als Monotherapie oder Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelten therapiebedingt Anti-Daratumumab-Antikörper, und 8 Patienten wurden positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, einschließlich derer mit schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms, oder mit AL-Amyloidose, die entweder mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie oder mit Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von therapieassoziierten Anti-rHuPH20-Antikörpern 8,9 % (133/1 491), und 1 Patient wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet. Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen keinen Einfluss auf die Daratumumab-Exposition zu haben. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt.

Klinische Erfahrungen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (subkutane Darreichungsform)

Monotherapie – rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom

In der Studie MMY3012, einer offenen, randomisierten Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (1 800 mg) mit intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom verglichen, die zuvor mindestens drei Therapielinien einschließlich eines Proteasom-Inhibitors (PI) und eines Immunmodulators (Immunomodulatory Drug, IMiD) erhalten hatten oder die doppelt refraktär gegenüber einem PI und einem IMiD waren. Die Behandlung wurde bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt.

Insgesamt 522 Patienten wurden randomisiert: 263 in den Arm, der DARZALEX als subkutane Darreichungsform enthielt, und 259 in den Arm, der intravenöses Daratumumab enthielt. Zu Studienbeginn waren die demografischen Charakteristika und Krankheitscharakteristika zwischen den

beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten betrug 67 Jahre (Bereich: 33 bis 92 Jahre), 55 % waren Männer und 78 % Kaukasier. Das mediane Patientengewicht betrug 73 kg (Bereich: 29 bis 138 kg). Die Patienten hatten zuvor im Median 4 Therapielinien erhalten. Insgesamt 51 % der Patienten hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten, 100 % der Patienten waren zuvor sowohl mit PI(s) als auch mit IMiD(s) behandelt worden und die meisten Patienten waren refraktär gegenüber einer vorherigen systemischen Therapie, einschließlich sowohl PI als auch IMiD (49 %).

Die Studie erreichte ihre co-primären Endpunkte der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) anhand der Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) (Tabelle 10) ^{und des maximalen C}trough ^{vor der Anwendung in Zyklus 3 an Tag 1 (siehe Abschnitt 5.2).}

Tabelle 10: Wesentliche Ergebnisse aus Studie MMY3012

1. Basierend auf der Intent-to-Treat Population.

2. p-Wert < 0,0001 berechnet mit dem Farrington-Manning-Test für die Nichtunterlegenheitshypothese.

3. Basierend auf der Sicherheitspopulation. p-Wert < 0,0001 berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); sCR = stringentes komplettes Ansprechen (stringent Complete Response).

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,3 Monaten betrug das mediane OS 28,2 Monate (95 % CI: 22,8, NS) in der Gruppe mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und 25,6 Monate (95 % CI: 22,1, NS) in der Gruppe mit intravenösem Daratumumab.

Die Ergebnisse hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit stimmten auch bei Patienten mit geringerem Körpergewicht mit dem bekannten Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und intravenösem Daratumumab überein.

Die Ergebnisse des modifizierten CTSQ (Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire), ein Fragebogen mit von Patienten berichteten Ergebnissen, der die Zufriedenheit der Patienten mit ihrer Therapie bewertet, zeigten, dass Patienten, die die subkutane Darreichungsform von DARZALEX erhielten, mit ihrer Therapie zufriedener waren als Patienten, die intravenöses Daratumumab erhielten. Offene Studien unterliegen jedoch Verzerrungen.

Kombinationstherapien beim multiplen Myelom

Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren

Die Studie MMY3014 war eine offene, randomisierte, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie, in der die Induktions- und Konsolidierungsbehandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd), gefolgt von der Erhaltungstherapie mit DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid, verglichen wurde, und zwar mit der Behandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd), gefolgt von der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, bei Patienten im Alter bis 70 Jahre mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine ASZT geeignet waren, bis zur nachgewiesenen Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität. Vor der Behandlung war eine kurzzeitige Noteinnahme von Kortikosteroiden (entsprechend Dexamethason 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) zulässig. Die Patienten erhielten DARZALEX (1 800 mg) als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung einmal wöchentlich (an den Tagen 1, 8, 15 und 22) in den Zyklen 1 bis 2, gefolgt von einmal alle zwei Wochen (an den Tagen 1 und 15) in den Zyklen 3 bis 6. In der Erhaltungstherapie (Zyklen 7+) erhielten die Patienten DARZALEX als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (1 800 mg) einmal alle vier Wochen. Bei Patienten, die eine MRD-Negativität erreichten, die 12 Monate lang anhielt, und die mindestens 24 Monate lang mit der Erhaltungstherapie behandelt worden waren, wurde die Anwendung von DARZALEX (1 800 mg) als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung abgesetzt. Bortezomib wurde als subkutane (s.c.) Injektion in einer Dosis von

1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) in wiederholten 28-tägigen (4-wöchigen) Zyklen 1–6 angewendet. Lenalidomid wurde oral in einer Dosierung von 25 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 der Zyklen 1-6 angewendet. In der Erhaltungsphase (Zyklen 7+) erhielten die Patienten täglich 10 mg Lenalidomid an den Tagen 1 bis 28 (kontinuierlich) jedes Zyklus bis zur dokumentierten Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Dexamethason (oral oder intravenös) wurde in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1–4 und 9–12 der Zyklen 1–6 angewendet. An den Tagen, an denen DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (1 800 mg) angewendet wurde, wurde die Dexamethason-Dosis oral oder intravenös als Prä-Injektionsarzneimittel angewendet. Die Anpassung der Dosierung von Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erfolgte gemäß den Fachinformationen der Hersteller.

Insgesamt wurden 709 Patienten randomisiert: 355 in den D-VRd-Arm und 354 in den VRd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 31 bis 70 Jahre). Die Mehrheit war männlich (59 %), 64 % hatten einen ECOG Performance Score von 0, 31 % einen ECOG Performance Score von 1 und 5 % einen ECOG Performance Score von 2. Außerdem hatten 51 % ein ISS-Stadium I,

34 % ein ISS-Stadium II, 15 % ein ISS-Stadium III, 75 % ein zytogenetisches Standardrisiko, 22 % ein hohes zytogenetisches Risiko (del17p, t[4;14], t[14;16]) und 3 % ein unbestimmtes zytogenetisches Risiko.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,5 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS in der Studie MMY3014 eine Verbesserung des PFS im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm (HR = 0,42; 95 % CI: 0,30, 0,59; p < 0,0001). Das mediane PFS wurde in beiden Armen nicht erreicht.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3014

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie MMY3014 sind unten in Tabelle 11 aufgeführt.

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3014^a

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3014^a

D-VRd = Daratumumab-Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason; VRd = Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason;

MRD = minimale Resterkrankung; CI = Konfidenzintervall

1. Basierend auf der Intent-to-Treat Population

2. p-Wert aus Cochran Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test

3. Die Patienten erreichten sowohl MRD-Negativität (Schwellenwert von 10^-5) als auch ein CR oder besser

4. Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen

Kombinationstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, bei denen keine ASZT als Ersttherapie vorgesehen ist oder die für eine ASZT nicht geeignet sind

Studie MMY3019 war eine offene, randomisierte, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie, in der die Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) mit der Behandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, bei denen keine ASZT als Ersttherapie vorgesehen war oder die für eine ASZT nicht geeignet waren, verglichen wurde. Vor der Behandlung war ein kurzer Zyklus mit Kortikosteroiden (entsprechend

40 mg Dexamethason/Tag für maximal 4 Tage) als Notfallbehandlung zulässig. Die Patienten erhielten die subkutane Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg), die in den Zyklen 1–2 einmal wöchentlich (an den Tagen 1, 8 und 15) und in den Zyklen 3–8 alle drei Wochen und ab Zyklus 9 alle vier Wochen angewendet wurde, bis zur dokumentierten Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität. Bortezomib wurde als subkutane Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich (an den Tagen 1, 4, 8 und 11) in wiederholten 21-tägigen (3-wöchigen) Zyklen 1–8 angewendet. Lenalidomid wurde oral in einer Dosierung von

25 mg täglich an den Tagen 1–14 während der Zyklen 1–8 und an den Tagen 1–21 während Zyklus 9 und darüber hinaus angewendet. Dexamethason wurde oral in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 aller 21-tägigen (3-wöchigen) Zyklen 1–8 und an den Tagen 1, 8, 15 und 22 aller 28-tägigen (4-wöchigen) Zyklen ab Zyklus 9 angewendet. An den Tagen, an denen DARZALEX (1 800 mg) als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung angewendet wurde, wurde die Dexamethason-Dosis oral oder intravenös als Prämedikation vor der Injektion angewendet. Die Anpassung der Dosierung von Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erfolgte gemäß den Fachinformationen der Hersteller.

Insgesamt wurden 395 Patienten randomisiert: 197 in den D-VRd-Arm und 198 in den VRd-Arm. Zu Studienbeginn waren die demografischen und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 70 Jahre (Bereich: 31 bis 80 Jahre).

Fünfzig Prozent waren männlich, 39 % hatten einen ECOG Performance Score von 0, 51 % hatten einen ECOG Performance Score von 1 und 9 % hatten einen ECOG Performance Score von 2.

Achtzehn Prozent waren jünger als 70 Jahre und für eine Transplantation nicht geeignet und 27 % waren jünger als 70 Jahre und wurden für eine Transplantation zurückgestellt. Darüber hinaus hatten 34 % ein ISS-Stadium I, 38 % ein ISS-Stadium II, 28 % ein ISS-Stadium III, 75 % ein zytogenetisches Standardrisiko, 13 % ein hohes zytogenetisches Risiko (del17p, t[4;14], t[14;16]) und 11 % ein unbestimmtes zytogenetisches Risiko.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,3 Monaten zeigte die MRD-Primäranalyse in der Studie MMY3019 eine Verbesserung der Gesamt-MRD-Negativitätsrate (NGS von 10^-5 oder darunter) bei Patienten, die im D-VRd-Arm ein CR oder besser erreichten, im Vergleich zum VRd-Arm. Die Gesamt-MRD-Negativitätsraten betrugen 53,3 % (95 % CI: 46,1; 60,4) im D-VRd-Arm und 35,4 %

(95 % CI: 28,7; 42,4) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,07 bei einem 95 % CI: 1,38;

3,10; p = 0,0004).

Zum Zeitpunkt der MRD-Primäranalyse wurde im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm eine Verbesserung der Gesamtraten an CR oder besser beobachtet. Die Gesamtraten an CR oder besser betrugen 76,6 % (95 % CI: 70,1; 82,4) im D-VRd-Arm und 59,1 % (95 % CI: 51,9; 66,0) im VRd-

Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,31; 95 % CI: 1,48; 3,60; p = 0,0002).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39 Monaten zeigte eine Zwischenanalyse des PFS in Studie MMY3019 eine Verbesserung des PFS im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm

(HR = 0,61; 95 % CI: 0,42; 0,90; p = 0,0104). Das mediane PFS wurde in keinem der beiden Arme erreicht. Bei der abschließenden PFS-Analyse mit ausgereifteren PFS-Daten verbesserte sich der Behandlungseffekt hinsichtlich des PFS mit einer Hazard Ratio von 0,57 (95 % CI: 0,41; 0,79). Das mediane PFS wurde im D-VRd-Arm nicht erreicht und betrug im VRd-Arm 52,6 Monate.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des PFS bei der abschließenden Analyse in Studie MMY3019

Zum Zeitpunkt der PFS-Zwischenanalyse wurde im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm eine Verbesserung der anhaltenden 1-Jahres-MRD-Negativitätsrate (NGS von 10^-5 oder darunter) bei Patienten, die ein CR oder besser erreichten, beobachtet. Die anhaltenden MRD-Negativitätsraten betrugen 42,6 % (95 % CI: 35,6; 49,9) im D-VRd-Arm und 25,3 % (95 % CI: 19,4; 31,9) im VRd-

Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,18 bei einem 95 % CI: 1,42; 3,34; p = 0,0003). Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie MMY3019 sind unten in Tabelle 12 aufgeführt.

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der abschließenden PFS-Analyse in Studie MMY3019^a

D-VRd = Daratumumab-Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason; VRd = Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason;

MRD = minimale Resterkrankung; CI = Konfidenzintervall

1. Basierend auf der Intent-to-Treat-Population; mediane Nachbeobachtungszeit von 59 Monaten

2. Die Patienten erreichten sowohl MRD-Negativität (Schwellenwert von 10^-5 oder darunter) als auch ein CR oder besser.

3. Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung des gemeinsamen Verhältnisses für stratifizierte Tabellen. Die

   Stratifizierungsfaktoren sind folgende: ISS-Stadium (I, II, III), Alter/Eignung für Transplantation (< 70 Jahre, nicht geeignet oder < 70 Jahre und Ablehnung einer Transplantation oder ≥ 70 Jahre), wie randomisiert. Eine Odds Ratio

   > 1 weist auf einen Vorteil für D-VRd hin.

4. Anhaltende MRD-Negativität ist definiert als bestätigte MRD-Negativität seit mindestens 1 Jahr ohne zwischenzeitliche MRD-Positivität.

Kombinationstherapien beim multiplen Myelom

Studie MMY2040 war eine offene Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX 1 800 mg untersucht wurde:

• in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine Transplantation nicht geeignet sind.

  Bortezomib wurde mittels subkutaner Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche im ersten 6-Wochen-Zyklus (Zyklus 1; 8 Dosen) zweimal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 gegeben und anschließend über acht weitere 6-Wochen-Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2 bis 9; 4 Dosen pro Zyklus). Melphalan 9 mg/m² und Prednison 60 mg/m² wurden an den Tagen 1 bis 4 der neun 6-Wochen-Zyklen (Zyklen 1 bis 9) peroral gegeben. Die Behandlung mit DARZALEX in der subkutanen Darreichungsform wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

• in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1 bis 21 innerhalb der sich wiederholenden 28-Tage[4-Wochen]-Zyklen) wurde mit niedrig dosiertem Dexamethason in einer Dosis von 40 mg/Woche (oder in einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre oder mit einem BMI < 18,5) gegeben. Die Behandlung mit DARZALEX in der subkutanen Darreichungsform wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

• in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine Transplantation geeignet sind. Bortezomib wurde mittels subkutaner Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich in den Wochen 1 und 2 gegeben. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 14 gegeben; niedrig dosiertes Dexamethason wurde in einer Dosis von 40 mg/Woche in 3-Wochen-Zyklen gegeben. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug

4 Zyklen.

Insgesamt wurden 199 Patienten (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67) in die Studie aufgenommen. Die Wirksamkeitsergebnisse wurden durch einen Computeralgorithmus unter Verwendung der

IMWG-Kriterien bestimmt. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt ORR für D-VMP und D-Rd und den primären Endpunkt VGPR oder besser für D-VRd (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY2040

D-VMP = Daratumumab-Bortezomib-Melphalan-Prednison; D-Rd = Daratumumab-Lenalidomid-Dexamethason; D-VRd = Daratumumab-Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason; Daratumumab = DARAZALEX subkutane Darreichungsform; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).

a Basierend auf den behandelten Patienten.

Kombinationstherapie mit Pomalidomid und Dexamethason (Pd)

In der Studie MMY3013, einer offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie, wurde die Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (D-Pd) mit der Behandlung mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Pd) bei Patienten mit multiplem Myelom verglichen, die mindestens eine vorherige Therapielinie mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor (PI) erhalten hatten. Pomalidomid (4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1 - 21 von wiederholten 28-tägigen

[4-wöchigen] Zyklen) wurde mit niedrig dosiertem oralem oder intravenösem Dexamethason 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosierung von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre)

angewendet. An den Tagen der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Arzneimittel vor der Anwendung und der Rest am Tag nach der Anwendung gegeben. Bei Patienten, die eine reduzierte Dexamethason-Dosis erhielten, wurde die gesamte 20-mg-Dosis als Arzneimittel vor der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX gegeben. Dosisanpassungen von Pomalidomid und Dexamethason wurden gemäß den Fachinformationen der Hersteller vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 304 Patienten randomisiert: 151 in den D-Pd-Arm und 153 in den Pd-Arm. Patienten mit dokumentiertem Nachweis einer Krankheitsprogression unter oder nach der letzten Therapie wurden in die Studie aufgenommen. Patienten, die während der vorherigen Therapie einen Hautausschlag ≥ Grad 3 hatten, wurden gemäß der Fachinformation von Pomalidomid ausgeschlossen. Die demografischen Charakteristika und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten betrug 67 Jahre (Bereich 35 bis 90 Jahre), 18 % waren ≥ 75 Jahre alt, 53 % waren Männer und 89 % Kaukasier. Die Patienten hatten im Median 2 vorherige Therapielinien erhalten. Alle Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid erhalten, und 56 % der Patienten hatten eine vorherige Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Sechsundneunzig Prozent (96 %) der Patienten erhielten eine vorherige Therapie mit Bortezomib. Die Mehrzahl der Patienten war refraktär

gegenüber Lenalidomid (80 %), einem PI (48 %) oder sowohl gegenüber einem Immunmodulator als auch einem PI (42 %). Elf Prozent der Patienten hatten eine vorherige Therapielinie erhalten; alle waren refraktär gegenüber Lenalidomid und 32,4 % waren refraktär sowohl gegenüber Lenalidomid als auch einem PI. Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) bewertet.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,9 Monaten ergab die primäre Analyse des PFS in der Studie MMY3013 eine statistisch signifikante Verbesserung im D-Pd-Arm im Vergleich zum

Pd-Arm; das mediane PFS betrug 12,4 Monate im D-Pd-Arm und 6,9 Monate im Pd-Arm (HR [95 % CI]: 0,63 [0,47; 0,85]; p-Wert = 0,0018), entsprechend einer 37 %igen Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression oder Tod für Patienten, die mit D-Pd gegenüber Pd behandelt wurden.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3013

Eine zusätzliche geplante Follow-up-Analyse des OS nach einem medianen Follow-up von

39,6 Monaten wurde durchgeführt. Bei einer OS-Reife von 57 % betrug das mediane OS 34,4 Monate im D-Pd-Arm und 23,7 Monate im Pd-Arm (HR [95 % CI]: 0,82 [0,61; 1,11]).

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3013 sind in Tabelle 14 unten dargestellt.

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3013^a

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3013^a

D-Pd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason; Pd = Pomalidomid-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).

1. Basierend auf der Intent-to-treat-Population.

2. p-Wert aus Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test, bereinigt um Stratifikationsfaktoren.

3. MRD-Negativierungsrate basiert auf der Intent-to-treat-Population und einem Schwellenwert von 10^-5.

4. p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Bei Respondern betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1 Monat (Bereich: 0,9 bis 9,1 Monate) in der D-Pd-Gruppe und 1,9 Monate (Bereich: 0,9 bis 17,3 Monate) in der Pd-Gruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der D-Pd-Gruppe nicht erreicht (Bereich: 1 bis 34,9+ Monate) und betrug 15,9 Monate (Bereich: 1+ bis 24,8 Monate) in der Pd-Gruppe.

Monotherapie – Schwelendes multiples Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms

In der Studie SMM3001, einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie, wurden Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) mit aktiver Überwachung bei Patienten mit schwelendem multiplen Myelom (SMM), die ein hohes Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms haben, verglichen. Patienten, die in den Behandlungsarm randomisiert wurden, erhielten die subkutane Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) subkutan einmal wöchentlich (Tag 1, 8, 15 und 22) in den Zyklen 1 bis 2, dann alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) in den Zyklen 3 bis 6 und danach alle 4 Wochen bis zu 39 Zyklen oder bis zu 36 Monate oder bis zur bestätigten Krankheitsprogression.

Insgesamt wurden 390 Patienten randomisiert: 194 in den Arm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und 196 in den Arm mit aktiver Überwachung. Die demografischen und krankheitsspezifischen Merkmale bei Baseline waren in den beiden Studienarmen ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Bereich: 31–86 Jahre); 12 % waren ≥ 75 Jahre alt; 48 % waren männlich; 83 % waren Kaukasier, 8 % Asiaten und 3 % Afroamerikaner. Dreiundachtzig Prozent hatten einen ECOG-Performance-Score von 0 und 17 % von 1. Der mediane prozentuale Anteil der Plasmazellen im Knochenmark betrug 20 %, und die mediane Zeit vom Datum der Erstdiagnose des schwelenden multiplen Myeloms bis zur Randomisierung betrug 0,7 Jahre. Achtzig Prozent der Patienten wiesen weniger als 3 Risikofaktoren auf, die mit einer Progression zu einem multiplen Myelom verbunden werden. Zu den Risikofaktoren gehörten: M-Protein im Serum ≥ 30 g/l; IgA SMM; Immunparese mit Reduktion von 2 nicht-involvierten Immunglobulin-Isotypen; Verhältnis von involvierten zu nicht-involvierten freien Leichtketten (FLC) im Serum ≥ 8 und < 100, klonale Knochenmarkplasmazellen (clonal bone marrow plasma cells, BMPCs) > 50 % bis < 60 % mit messbarer Erkrankung. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie SMM3001 war, dass die Patienten mindestens einen dieser Risikofaktoren aufwiesen und einen BMPC-Wert von ≥ 10 % hatten. Neunzehn Prozent der Patienten hatten einen Serum-M-Protein-Wert von ≥ 30 g/l, 25 % hatten IgA SMM, 60 % hatten eine Immunparese mit Reduktion von 2 nicht-involvierten Immunglobulin-Isotypen, 72 % hatten ein Verhältnis von involvierten zu nicht-involvierten FLC im Serum von ≥ 8 und < 100 und 3 % hatten klonale BMPCs von > 50 % bis < 60 % mit messbarer Erkrankung.

Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, das vom unabhängigen Überprüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) bewertet wurde. Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in

Abbildung 4 dargestellt und die Wirksamkeitsergebnisse der Studie SMM3001 sind in Tabelle 15 unten dargestellt.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie SMM3001

Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie SMM3001^a

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbar

1. Basierend auf der Intent-to-Treat-Population.

2. Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen.

   c Mediane Nachbeobachtung über 65,2 Monate.

   d p-Wert aus einem Log-Rank-Test mit Anwendung des Stratifizierungsfaktors.

   Kombinationstherapie mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason bei Patienten mit AL-Amyloidose

   In der Studie AMY3001, einer offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie, wurde eine Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) mit einer Behandlung mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCd) allein bei Patienten mit neu diagnostizierter systemischer AL-Amyloidose verglichen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem

   AL-Amyloidose Cardiac Staging System, nach den Ländern, die typischerweise eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) für Patienten mit AL-Amyloidose anbieten und nach der Nierenfunktion.

   Alle Patienten, die in die Studie AMY3001 aufgenommen wurden, hatten eine neu diagnostizierte

   AL-Amyloidose mit mindestens einem betroffenen Organ, eine messbare hämatologische Erkrankung, das kardiale Stadium I-IIIA (basierend auf der European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stage) und die NYHA-Klasse I-IIIA. Patienten mit NYHA-Klasse IIIB und IV wurden ausgeschlossen.

   Bortezomib (subkutan; 1,3 mg/m² Körperoberfläche), Cyclophosphamid (oral oder intravenös; 300 mg/m² Körperoberfläche; maximale Dosis 500 mg) und Dexamethason (oral oder intravenös; 40 mg oder eine reduzierte Dosis von 20 mg bei Patienten > 70 Jahre oder mit Body Mass Index [BMI] < 18,5 oder bei Patienten mit Hypervolämie, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder

   früherer Unverträglichkeit gegenüber einer Steroidtherapie) wurden wöchentlich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen angewendet. An den Tagen der DARZALEX-Gabe wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Präinjektions-Arzneimittel und der Rest am Tag nach der DARZALEX-Gabe angewendet. Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für sechs 28-tägige [4-wöchige] Zyklen angewendet, während die DARZALEX-Behandlung bis zur Krankheitsprogression, bis zum Beginn einer Folgetherapie oder für maximal 24 Zyklen (~2 Jahre) ab der ersten Dosis der Studienbehandlung fortgesetzt wurde. Die Dosisanpassungen für Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason wurden gemäß der Fachinformation der Hersteller vorgenommen.

   Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert: 195 in den D-VCd-Arm und 193 in den VCd-Arm. Die demografischen Charakteristika und Krankheitscharakteristika zu Beginn der Studie waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Mehrzahl (79 %) der Patienten hatte eine freie lambda-Leichtkettenerkrankung. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis 87); 47 % waren ≥ 65 Jahre; 58 % waren Männer; 76 % waren Kaukasier, 17 % Asiaten und 3 % Afroamerikaner; 23 % hatten AL-Amyloidose im klinisch-kardialen Stadium I, 40 % im Stadium II, 35 % im Stadium IIIA und 2 % im Stadium IIIB. Alle Patienten hatten ein oder mehrere betroffene Organe und die mediane Anzahl der betroffenen Organe war 2 (Bereich: 1-6) und 66 % der Patienten hatten 2 oder mehr betroffene Organe. Die Organbeteiligung lebenswichtiger Organe betrug: 71 % kardial, 59 % renal und 8 % hepatisch. Patienten mit sensorischer Neuropathie vom Grad 2 oder schmerzhafter peripherer Neuropathie vom Grad 1 wurden ausgeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Rate des vollständigen hämatologischen Ansprechens (HemCR), welches auf der Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) basierte. Die Studie AMY3001 ergab eine Verbesserung des HemCR im D-VCd-Arm im Vergleich zum VCd-Arm. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 16 zusammengefasst.

   Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie AMY3001^a

   	D-VCd (n = 195)	VCd (n = 193)	p-Wert
   Vollständiges hämatologisches Ansprechen (HemCR), n (%)	104 (53,3 %)	35 (18,1 %)	< 0,0001b
   Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), n (%)	49 (25,1 %)	60 (31,1 %)
   Partielles Ansprechen (Partial Response, PR), n (%)	26 (13,3 %)	53 (27,5 %)
   Hämatologisches VGPR oder besser (HemCR + VGPR), n (%)	153 (78,5 %)	95 (49,2 %)	< 0,0001b
   Schwere Organschädigung-progressionsfreies Überleben (Major Organ Deterioration Progression-free Survival, MOD-PFS), HazardRatio mit 95 % CIc	0,58 (0,36, 0,93)		0,0211d

   D-VCd = Daratumumab-Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason; VCd = Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).

   1. Alle Ergebnisse der geplanten Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten basierend auf der Intent-to-treat-Population.

   2. p-Wert aus Cochran Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test.

   3. MOD-PFS definiert als hämatologische Progression, schwere Organschädigung (kardial oder renal) oder Tod.

   4. Nomineller p-Wert aus dem nach der inversen Wahrscheinlichkeitszensierung gewichteten Log-Rank-Test.

Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11,4 Monaten betrug bei den Respondern die mediane Dauer bis zum HemCR 60 Tage (Bereich: 8 bis 299 Tage) in der D-VCd-Gruppe und 85 Tage (Bereich: 14 bis 340 Tage) in der VCd-Gruppe. Die mediane Dauer bis zum VGPR oder

besser betrug 17 Tage (Bereich: 5 bis 336 Tage) in der D-VCd-Gruppe und 25 Tage (Bereich: 8 bis 171 Tage) in der VCd-Gruppe. Die mediane Dauer des HemCR wurde in beiden Armen nicht erreicht.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61,4 Monaten betrugen die HemCR-Gesamtraten 59,5 % (95 % CI: 52,2; 66,4) in der D-VCd-Gruppe und 19,2 % (95 % CI: 13,9; 25,4) in der VCd-

Gruppe (Odds Ratio [D-VCd versus VCd] 6,03 mit 95 % CI: 3,80; 9,58).

Die Ergebnisse einer MOD-PFS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von

61,4 Monaten zeigten eine Verbesserung des MOD-PFS für Patienten in der D-VCd-Gruppe im Vergleich zur VCd-Gruppe. Die Hazard Ratio (HR) für das MOD-PFS betrug 0,44 (95 % CI: 0,31; 0,63) und der p-Wert < 0,0001. Das mediane MOD-PFS wurde in der D-VCd-Gruppe nicht erreicht und lag in der VCd-Gruppe bei 30,2 Monaten. Die nach Kaplan-Meier geschätzte 60-Monats-MOD-PFS-Rate betrug 60 % (95 % CI: 52; 67) in der D-VCd-Gruppe und 33 % (95 % CI: 23; 44) in der VCd-Gruppe.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des MOD-PFS in Studie AMY3001

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61,4 Monaten wurden insgesamt 112 Todesfälle beobachtet [n = 46 (23,6 %) D-VCd vs. n=66 (34,2 %) VCd-Gruppe]. Das mediane OS wurde in beiden Gruppen nicht erreicht; die HR für OS betrug jedoch 0,62 (95 % CI: 0,42; 0,90) und der p-Wert 0,0121.

Die 60-Monats-OS-Rate betrug 76 % (95 % CI: 69; 82) in der D-VCd-Gruppe und 65 % (95 % CI: 57; 71) in der VCd-Gruppe.

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie AMY3001

Klinische Erfahrungen mit Daratumumab-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (intravenöse Darreichungsform)

Neu diagnostiziertes multiples Myelom

Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

In der Studie MMY3008, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurde die Behandlung mit intravenösem Daratumumab 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) mit der Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom verglichen. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 innerhalb der sich wiederholenden 28-Tage[4-Wochen]-Zyklen) wurde mit niedrig dosiertem oral oder intravenös angewendetem Dexamethason in einer Dosis von 40 mg/Woche (oder in einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre oder mit einem Body Mass Index [BMI] < 18,5) gegeben. An den Tagen der intravenösen Daratumumab-Infusion wurde die Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäß den Fachinformationen der Hersteller vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 737 Patienten randomisiert, wobei 368 Patienten dem DRd-Arm und 369 Patienten dem Rd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Bereich: 45-90), wobei 44 % der Patienten ≥ 75 Jahre alt waren. Die meisten waren Kaukasier (92 %), Männer (52 %), 34 % hatten einen ECOG-Score von 0; 49,5 % hatten einen ECOG-Score von 1 und 17 % hatten einen ECOG-Score von ≥ 2. Siebenundzwanzig Prozent hatten ein Myelom im ISS-Stadium (internationales System zur Stadieneinteilung, International Staging System) I, 43 % eines im ISS-Stadium II und 29 % eines im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde

anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) und des allgemeinen Überlebens (Overall Survival, OS) bewertet.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS in der Studie MMY3008 eine Verbesserung im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht und betrug 31,9 Monate im Rd-Arm (HR = 0,56; 95 % CI: 0,43; 0,73; p < 0,0001). Dies ist gleichbedeutend mit einer 44 %igen Reduktion des Risikos einer Krankheitsprogression oder des Todes bei Patienten mit DRd. Die Ergebnisse einer aktualisierten

PFS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFS betrug 61,9 Monate im DRd-Arm und 34,4 Monate im Rd-Arm (HR = 0,55; 95 % CI: 0,45; 0,67).

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3008

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56 Monaten zeigte DRd einen OS-Vorteil gegenüber dem Rd-Arm (HR = 0,68; 95 % CI: 0,53; 0,86; p = 0,0013). Die Ergebnisse einer aktualisierten

OS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 89 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des OS für Patienten im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane OS betrug 90,3 Monate im DRd-Arm und 64,1 Monate im Rd-Arm (HR = 0,67; 95 % CI: 0,55; 0,82).

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3008

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3008 sind in Tabelle 17 dargestellt.

Tabelle 17: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3008^a

Tabelle 17: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3008^a

DRd = Daratumumab-Lenalidomid-Dexamethason; Rd = Lenalidomid-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).

1. Basierend auf der Intent-to-Treat-Population.

2. p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.

3. Basierend auf einem Grenzwert von 10^-5.

4. Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der Odds Ratio für unstratifizierte Tabellen. Eine Odds Ratio > 1 weist auf einen Vorteil für DRd hin.

5. p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei Respondern betrug 1,05 Monate (Bereich: 0,2 bis

12,1 Monate) in der DRd-Gruppe und 1,05 Monate (Bereich: 0,3 bis 15,3 Monate) in der Rd-Gruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der DRd-Gruppe nicht erreicht und betrug 34,7 Monate (95 % CI: 30,8; nicht bestimmbar) in der Rd-Gruppe.

Kombinationstherapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

In der Studie MMY3007, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurde die Behandlung mit intravenösem Daratumumab 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom verglichen. Bortezomib wurde mittels subkutaner Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche im ersten 6-Wochen-Zyklus (Zyklus 1; 8 Dosen) zweimal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 gegeben und anschließend über acht weitere

6-Wochen-Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2 bis 9; 4 Dosen pro Zyklus). Melphalan 9 mg/m² und Prednison 60 mg/m² wurden an den Tagen 1 bis 4 der neun

6-Wochen-Zyklen (Zyklen 1 bis 9) peroral gegeben. Die Behandlung mit intravenösem Daratumumab wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 706 Patienten randomisiert, wobei 350 Patienten dem D-VMP-Arm und

356 Patienten dem VMP-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 40-93), wobei 30 % der Patienten ≥ 75 Jahre alt waren. Die meisten waren Kaukasier (85 %), Frauen (54 %), 25 % hatten einen ECOG-Score von 0, 50 % hatten einen

ECOG-Score von 1 und 25 % hatten einen ECOG-Score von 2. Die Patienten hatten in 64 %, 22 % bzw. 10 % der Fälle ein IgG/IgA/-Leichtkettenmyelom, 19 % ein Myelom im ISS-Stadium I, 42 % im ISS-Stadium II, 38 % im ISS-Stadium III und 84 % eine Zytogenetik mit Standardrisiko. Die Wirksamkeit wurde anhand des PFS nach den Kriterien der IMWG und des allgemeinen Überlebens (Overall Survival, OS) bewertet.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,5 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der Studie MMY3007 im D-VMP-Arm eine Verbesserung im Vergleich zum VMP-Arm. Das mediane PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug 18,1 Monate im VMP-Arm (HR = 0,5; 95 % CI: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im D-VMP-Arm im Vergleich zum VMP-Arm. Das mediane PFS betrug 36,4 Monate im D-VMP-Arm und 19,3 Monate im VMP-Arm (HR = 0,42; 95 % CI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), was eine 58 %ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod für D-VMP-behandelte Patienten bedeutet.

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3007

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten zeigte D-VMP einen Vorteil des OS gegenüber dem VMP-Arm (HR = 0,60; 95 % CI: 0,46; 0,80; p = 0,0003), was eine 40 %ige Reduktion des Risikos für Tod für im D-VMP-Arm behandelten Patienten bedeutet. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 87 Monaten betrug das mediane OS 83 Monate (95 % CI: 72,5, nicht schätzbar) im D-VMP-Arm und 53,6 Monate (95 % CI: 46,3; 60,9) im VMP-Arm.

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3007

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3007 sind in Tabelle 18 dargestellt.

Tabelle 18: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3007^a

D-VMP = Daratumumab-Bortezomib-Melphalan-Prednison; VMP = Bortezomib-Melphalan-Prednison; MRD = minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).

1. Basierend auf der Intent-to-Treat Population.

2. p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.

3. Basierend auf einem Grenzwert von 10^-5.

4. Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen. Eine Odds Ratio > 1 weist auf einen Vorteil für D-VMP hin.

5. p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei Respondern betrug 0,79 Monate (Bereich: 0,4 bis 15,5 Monate) in der D-VMP-Gruppe und 0,82 Monate (Bereich: 0,7 bis 12,6 Monate) in der

VMP-Gruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der D-VMP-Gruppe nicht erreicht und betrug 21,3 Monate (Bereich: 18,4; nicht bestimmbar) in der VMP-Gruppe.

Es wurde eine Subgruppenanalyse bei Patienten durchgeführt, die mindestens 70 Jahre alt waren oder die 65-69 Jahre alt waren und einen ECOG-Score von 2 hatten oder die jünger als 65 Jahre alt waren und eine klinisch relevante Komorbidität oder einen ECOG-Score von 2 hatten (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in dieser Subgruppe entsprachen den Ergebnissen der Gesamtpopulation. In dieser Subgruppe wurde das mediane PFS in der D-VMP-Gruppe nicht erreicht und betrug 17,9 Monate in der VMP-Gruppe (HR = 0,56; 95 % CI: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) betrug 90 % in der D-VMP-Gruppe und 74 % in der VMP-Gruppe (VGPR-Rate: 29 % in der D-VMP-Gruppe und 26 % in der VMP-Gruppe;

CR: 22 % in der D-VMP-Gruppe und 18 % in der VMP-Gruppe; sCR-Rate: 20 % in der D-VMP-Gruppe und 7 % in der VMP-Gruppe). Die Ergebnisse zur Sicherheit in dieser Subgruppe entsprachen den Ergebnissen der Gesamtpopulation. Auch die Analysen zur Sicherheit der Subgruppe von Patienten mit einem ECOG-Score von 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) entsprachen den Ergebnissen der Gesamtpopulation.

Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd) bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren

Die Studie MMY3006 ist eine 2-teilige, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie. In Teil 1 wurde die Induktions- und Konsolidierungsbehandlung mit intravenösem Daratumumab

16 mg/kg in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (D-VTd) mit einer Behandlung mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom verglichen, die für eine ASZT geeignet waren. Die Konsolidierungsphase der Behandlung begann mindestens 30 Tage nach der ASZT, sobald sich der Patient ausreichend erholt hatte und das Anwachsen der Stammzellen (Engraftment) abgeschlossen war. In Teil 2 wurden Patienten mit mindestens einem partiellen Ansprechen (PR) an Tag 100 nach der Transplantation im Verhältnis 1:1 in eine Daratumumab-Erhaltungstherapie oder in eine reine Beobachtung re-randomisiert. Nur die Ergebnisse aus Teil 1 werden im Folgenden beschrieben.

Bortezomib wurde mittels subkutaner oder intravenöser Injektion mit einer Dosis von

1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) in den sich wiederholenden 28-tägigen (4-wöchigen) Induktionsbehandlungszyklen (Zyklus 1 bis 4) angewendet sowie in den zwei Konsolidierungszyklen (Zyklus 5 und 6) im Anschluss an die ASZT nach Zyklus 4. Thalidomid wurde oral mit 100 mg täglich während der sechs Bortezomib-Zyklen angewendet.

Dexamethason (oral oder intravenös) wurde mit 40 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der Zyklen 1 und 2 angewendet, und mit 40 mg an den Tagen 1 bis 2 und 20 mg an den folgenden Dosierungstagen (Tage 8, 9, 15, 16) der Zyklen 3 bis 4. Dexamethason 20 mg wurde an den Tagen 1,

2, 8, 9, 15, 16 in den Zyklen 5 und 6 angewendet. An den Tagen der intravenösen Daratumumab-Infusion wurde die Dexamethason-Dosis intravenös als Prämedikation vor der Infusion angewendet. Die Dosisanpassungen für Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason wurden gemäß den Herstellerangaben vorgenommen.

Insgesamt 1 085 Patienten wurden randomisiert: 543 in den D-VTd-Arm und 542 in den VTd-Arm. Die demographischen und krankheitsspezifischen Merkmale bei Baseline waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 22 bis 65). Alle Patienten waren ≤ 65 Jahre alt: 43 % waren in der Altersgruppe ≥ 60 bis 65 Jahre, 41 % waren in der Altersgruppe ≥ 50 bis 60 Jahre und 16 % unter 50 Jahre. Die Mehrheit war männlich (59 %), 48 % hatten einen ECOG-Aktivitätsindex von 0; 42 % hatten einen ECOG-Index von 1; 10 % hatten einen ECOG-Index von 2. Bei 40 % lag eine Erkrankung gemäß International Staging System (ISS) vom Stadium I vor, bei 45 % lag ISS-Stadium II und bei 15 % ISS-Stadium III vor.

Die Wirksamkeit wurde anhand der Rate des stringenten kompletten Ansprechens (sCR) an Tag 100 nach der Transplantation und dem PFS bewertet.

Tabelle 19: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3006^a

D-VTd = Daratumumab-Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason; VTd = Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).

1. Basierend auf der Intent-to-Treat-Population.

2. p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.

3. Basierend auf einem Grenzwert von 10^-5.

4. Unabhängig von den Ansprechkriterien der IMWG.

5. Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten zeigte die primäre PFS-Analyse durch Zensur von Patienten, die in der zweiten Randomisierung zur Daratumumab-Erhaltung randomisiert wurden, zum Zeitpunkt der zweiten Randomisierung eine HR = 0,50; 95 % CI: 0,34; 0,75; p = 0,0005. Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von

44,5 Monaten, bei der die Patienten, die in der zweiten Randomisierung zur Daratumumab-Erhaltung randomisiert wurden, zensiert wurden, zeigten HR = 0,43; 95 % CI: 0,33; 0,55; p < 0,0001. Das mediane PFS wurde in der D-VTd-Gruppe nicht erreicht und lag in der VTd-Gruppe bei

37,8 Monaten.

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3006

Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom

Monotherapie:

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Daratumumab-Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden und während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten, wurden in zwei offenen Studien nachgewiesen.

In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom 16 mg/kg Körpergewicht intravenöses Daratumumab bis zur Krankheitsprogression. Das mediane Alter der Patienten betrug 63,5 Jahre (Bereich: 31 bis 84 Jahre), 11 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre, 49 % waren Männer und 79 % Kaukasier. Die Patienten hatten zuvor im Median 5 Therapielinien erhalten. 80 % der Patienten hatten vorher eine autologe Stammzelltransplantation erhalten.

Vorangegangene Therapien beinhalteten Bortezomib (99 %), Lenalidomid (99 %), Pomalidomid (63 %) und Carfilzomib (50 %). Vor Studienbeginn waren 97 % der Patienten refraktär gegen die letzte Therapielinie, 95 % waren sowohl gegen einen Proteasom-Inhibitor (PI) als auch gegen einen

Immunmodulator (IMiD) refraktär, 77 % waren gegen alkylierende Substanzen refraktär, 63 % gegen Pomalidomid und 48 % gegen Carfilzomib.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit der vorher festgelegten Zwischenanalyse, die auf der Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) basieren, sind in Tabelle 20 dargestellt.

Tabelle 20: Vom IRC beurteilte Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY2002

1 Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Kriterien der International Myeloma Working Group).

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbar; MR = minimales Ansprechen (Minimal Response); ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate).

Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) in der Studie MMY2002 war unabhängig von der Art der vorangegangenen Anti-Myelomtherapie ähnlich.

Bei einem Update der Überlebensdaten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten betrug das mediane OS 17,5 Monate (95 % CI: 13,7, nicht schätzbar).

In der Studie GEN501 erhielten 42 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom 16 mg/kg Körpergewicht intravenöses Daratumumab bis zur Krankheitsprogression. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 44 bis 76 Jahre), 64 % waren Männer und 76 % Kaukasier. Die Patienten in der Studie hatten zuvor im Median 4 Therapielinien erhalten. 74 % der Patienten hatten vorher eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. Vorangegangene Therapien

beinhalteten Bortezomib (100 %), Lenalidomid (95 %), Pomalidomid (36 %) und Carfilzomib (19 %). Vor Studienbeginn waren 76 % der Patienten refraktär gegen die letzte Therapielinie, 64 % waren sowohl gegen einen PI als auch gegen einen IMiD refraktär, 60 % waren gegen alkylierende Substanzen refraktär, 36 % gegen Pomalidomid und 17 % gegen Carfilzomib.

Eine vorher festgelegte Zwischenanalyse ergab, dass die Behandlung mit Daratumumab in der Dosis von 16 mg/kg Körpergewicht zu einer ORR von 36 % mit einer CR bei 5 % und einer VGPR bei 5 % führte. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens betrug 1 Monat (Bereich: 0,5 bis 3,2). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht (95 % CI: 5,6 Monate, nicht schätzbar).

Bei einem Update der Überlebensdaten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten wurde das mediane OS nicht erreicht (95 % CI: 19,9 Monate, nicht schätzbar). 74 % der Patienten waren noch am Leben.

Kombinationstherapie mit Lenalidomid

In der Studie MMY3003, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurde die Behandlung mit intravenösem Daratumumab 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) mit der Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten hatten, verglichen. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 innerhalb der sich wiederholenden 28-Tage[4-Wochen]-Zyklen) wurde mit niedrig dosiertem Dexamethason in einer Dosis von 40 mg/Woche (oder in einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre oder mit einem BMI < 18,5) gegeben. An den Tagen der

intravenösen Daratumumab-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion und der Rest am Tag nach der Infusion gegeben. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 569 Patienten randomisiert, wobei 286 Patienten dem DRd-Arm und 283 Patienten dem Rd-Arm zugeordnet wurden. Die demografischen und Krankheitscharakteristika vor Studienbeginn waren zwischen dem intravenösem Daratumumab- und dem Kontrollarm vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten betrug 65 Jahre (Bereich: 34 bis 89 Jahre), 11 % der Patienten waren

≥ 75 Jahre alt. Die Mehrzahl der Patienten (86 %) hatte vorher einen PI erhalten. 55 % der Patienten, einschließlich 18 % der Patienten, die vorher mit Lenalidomid behandelt worden waren, hatten vorher ein IMiD erhalten. 44 % der Patienten hatten vorher sowohl einen PI als auch ein IMiD erhalten. Vor Studienbeginn waren 27 % der Patienten gegen die letzte Therapielinie refraktär. 18 % der Patienten waren ausschließlich gegen einen PI refraktär und 21 % gegen Bortezomib refraktär. Gegen Lenalidomid refraktäre Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der Studie MMY3003 im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm eine Verbesserung. Das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht und betrug 18,4 Monate im Rd-Arm (HR = 0,37; 95 % CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFS betrug 45 Monate im DRd-Arm und

17,5 Monate im Rd-Arm (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), was eine 56 %ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod für mit DRd behandelte Patienten bedeutet (siehe Abbildung 12).

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3003

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten zeigte DRd einen Vorteil des OS gegenüber dem Rd-Arm (HR = 0,73; 95 % CI: 0,58; 0,91; p = 0,0044). Das mediane OS betrug 67,6 Monate im DRd-Arm und 51,8 Monate im Rd-Arm.

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3003

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3003 sind in Tabelle 21 dargestellt.

Tabelle 21: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3003

DRd = Daratumumab-Lenalidomid-Dexamethason; Rd = Lenalidomid-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbar.

1. p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.

2. Basierend auf der Intent-to-Treat-Population und einem Grenzwert von 10^-5.

3. Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio. Eine Odds Ratio > 1 weist auf einen Vorteil für DRd hin.

4. p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Kombinationstherapie mit Bortezomib

In der Studie MMY3004, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurde die Behandlung mit intravenösem Daratumumab 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd) mit der Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd)

bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten hatten, verglichen. Bortezomib wurde als subkutane Injektion oder intravenöse Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen (an den Tagen 1, 4, 8 und 11) innerhalb der sich wiederholenden 21-Tage(3-Wochen)-Zyklen für insgesamt 8 Zyklen angewendet. Dexamethason wurde oral in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche in zwei der drei Wochen des Bortezomib-Zyklus) oder in einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten > 75 Jahre, mit BMI < 18,5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegen eine Corticosteroidtherapie gegeben. An den Tagen der intravenösen Daratumumab-Infusion wurden

20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Die Behandlung mit intravenösem Daratumumab wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 498 Patienten randomisiert, wobei 251 Patienten dem DVd-Arm und 247 Patienten dem Vd-Arm zugeordnet wurden. Die demografischen und Krankheitscharakteristika vor Studienbeginn waren zwischen dem Arm, der intravenöses Daratumumab erhielt, und dem Kontrollarm vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre) und 12 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. 69 % der Patienten hatten vorher einen PI erhalten (66 % wurden mit Bortezomib behandelt) und 76 % der Patienten hatten vorher ein IMiD (42 % wurden mit Lenalidomid behandelt) erhalten. Vor Studienbeginn waren 32 % der Patienten refraktär gegen die letzte Therapielinie. 33 % der Patienten waren ausschließlich gegen ein IMiD und 28 % gegen Lenalidomid refraktär. Gegen Bortezomib refraktäre Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der Studie MMY3004 im DVd-Arm im Vergleich zum Vd-Arm eine Verbesserung. Das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht und betrug 7,2 Monate im Vd-Arm (HR [95 % CI]: 0,39 [0,28; 0,53]; p < 0,0001). Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DVd-Arm im Vergleich zum Vd-Arm. Das mediane PFS betrug 16,7 Monate im DVd-Arm und

7,1 Monate im Vd-Arm (HR [95 % CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-Wert < 0,0001), was eine 69 %ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod für mit DVd behandelte Patienten bedeutet (siehe Abbildung 14).

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3004

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73 Monaten zeigte DVd einen Vorteil des OS gegenüber dem Vd-Arm (HR = 0,74; 95 % CI: 0,59; 0,92; p = 0,0075). Das mediane OS betrug 49,6 Monate im DVd-Arm und 38,5 Monate im Vd-Arm.

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3004

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3004 sind in Tabelle 22 dargestellt.

Tabelle 22: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3004

DVd = Daratumumab-Bortezomib-Dexamethason; Vd = Bortezomib-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbar.

1. p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.

2. Basierend auf der Intent-to-Treat-Population und einem Grenzwert von 10^-5.

3. Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio. Eine Odds Ratio > 1 weist auf einen Vorteil für DVd hin.

4. p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Kardiale Elektrophysiologie

Daratumumab geht als großes Protein nur mit geringer Wahrscheinlichkeit direkte Interaktionen mit Ionenkanälen ein. Der Einfluss von Daratumumab auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen Studie (Studie GEN501) bei 83 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom nach Gabe von Daratumumab-Infusionen (4 bis 24 mg/kg Körpergewicht) untersucht. Lineare gemischte pharmakokinetische/pharmakodynamische Analysen zeigten keinen großen Anstieg des mittleren QTcF-Intervalls (d. h. größer als 20 ms) bei maximaler Konzentration von Daratumumab (Cmax).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für DARZALEX eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei Patienten mit multiplem Myelom zeigte die Behandlung mit Daratumumab in einer Monotherapiestudie nach empfohlenener Gabe von 1 800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, zweiwöchentlich über 16 Wochen, danach monatlich) im Vergleich zu 16 mg/kg intravenösem Daratumumab bei gleichem Dosierungsschema keine Unterlegenheit für den co-primären Endpunkt des maximalen Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung), mit einem Mittelwert ± SD von 593 ± 306 µg/ml im Vergleich zu 522 ± 226 µg/ml für intravenöses Daratumumab, mit einem geometrischen Mittelwert von 107,93 % (90 %

CI: 95,74-121,67).

In einer Kombinationsstudie, AMY3001, bei Patienten mit AL-Amyloidose war die maximale Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung) ähnlich wie beim multiplen Myelom mit einem Mittelwert ± SD von 597 ± 232 µg/ml nach der empfohlenen Anwendung von 1 800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für 16 Wochen, danach monatlich).

Nach der empfohlenen Dosis von 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung erhöhten sich die Spitzenkonzentrationen (Cmax) von der ersten Dosis bis zur letzten wöchentlichen Dosis (8. Dosis) um das 4,8-Fache und die Gesamtexposition (AUC0-7Tage) um das

5,4-Fache. Die höchsten Talspiegel für die DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung werden sowohl für die Mono- als auch für die Kombinationstherapie typischerweise am Ende der wöchentlichen Dosierungsschemata beobachtet.

Bei Patienten mit multiplem Myelom waren die simulierten Talspiegel nach 6 wöchentlichen Dosen von 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung für die Kombinationstherapie ähnlich wie die der Monotherapie mit 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine ASZT geeignet waren, war die Exposition gegenüber Daratumumab in einer Kombinationsstudie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (MMY3014) vergleichbar mit derjenigen in der Monotherapie, mit einer maximalen Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung) mit einem Mittelwert ± SD von 526 ± 209 µg/ml nach der empfohlenen Anwendung von 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für 16 Wochen, danach monatlich).

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, bei denen keine ASZT als Ersttherapie vorgesehen war oder die für eine ASZT nicht geeignet waren, war die Exposition gegenüber Daratumumab in einer Kombinationsstudie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (MMY3019) vergleichbar mit derjenigen in der Monotherapie und anderen Kombinationstherapien mit ähnlichem Dosierungsschema, mit einer maximalen Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung)

mit einem Mittelwert ± SD von 407 ± 183 µg/ml nach der empfohlenen Anwendung von 1 800 mg DARZALEX Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (wöchentlich für 6 Wochen, dreiwöchentlich für 18 Wochen, danach monatlich).

Bei Patienten mit multiplem Myelom war die Exposition gegenüber Daratumumab in einer Kombinationsstudie mit Pomalidomid und Dexamethason (Studie MMY3013) vergleichbar mit derjenigen in der Monotherapie, mit einer maximalen Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung) mit einem Mittelwert ± SD von 537±277 µg/ml nach der empfohlenen Anwendung von 1 800 mg DARZALEX-Lösung zur subkutanen Injektion (wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für

16 Wochen, danach monatlich).

Bei Patienten mit schwelendem multiplen Myelom, die ein hohes Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms haben, war die Exposition gegenüber Daratumumab in einer Monotherapie-Studie (SMM3001) ähnlich wie bei einer Monotherapie bei multiplem Myelom mit einer maximalen Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung) mit einem Mittelwert ± SD von 654 ± 243 µg/ml nach der empfohlenen Anwendung von 1 800 mg DARZALEX Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für 16 Wochen, danach monatlich).

Resorption und Verteilung

Bei der empfohlenen Dosis von 1 800 mg bei Patienten mit multiplem Myelom beträgt die absolute Bioverfügbarkeit der DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung 69 %, mit einer ^{Absorptionsrate von 0,012 Stunden-1, wobei die Spitzenkonzentrationen nach 70 bis 72 Stunden (T}max⁾ auftreten. Bei der empfohlenen Dosis von 1 800 mg bei Patienten mit AL-Amyloidose wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht geschätzt, die Absorptionsratenkonstante betrug 0,77 Tag^-1 (8,31 % CV, Clearance Value) und die Spitzenkonzentrationen traten nach 3 Tagen auf.

Das Modell sagte eine mittlere Schätzung des Verteilungsvolumens für das zentrale Kompartiment von 5,25 l (36,9 % CV, Clearance Value) und das periphere Kompartiment (V2) von 3,78 l bei der Daratumumab-Monotherapie voraus, die mittlere Schätzung des Verteilungsvolumens für V1 betrug 4,36 l (28,0 % CV) und V2 betrug 2,80 l, wenn Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom angewendet wurde. Bei Patienten mit

AL-Amyloidose beträgt das durch das Modell geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Anwendung 10,8 l (3,1 % CV). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Daratumumab primär auf das Gefäßsystem mit begrenzter extravaskulärer Gewebeverteilung lokalisiert ist.

Biotransformation und Elimination

Daratumumab weist eine sowohl konzentrations- als auch zeitabhängige Pharmakokinetik mit paralleler linearer und nichtlinearer (sättigbarer) Elimination auf, die für eine zielvermittelte Clearance charakteristisch ist. Der im populationspharmakokinetischen Modell geschätzte mittlere Clearance-Wert von Daratumumab beträgt 4,96 ml/h (58,7 % CV) bei Daratumumab-Monotherapie und 4,32 ml/h (43,5 % CV), wenn Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom angewendet wird. Bei Patienten mit

AL-Amyloidose beträgt die scheinbare Clearance nach subkutaner Anwendung 210 ml/Tag (4,1 % CV). Der modellbasierte geometrische Mittelwert für die Halbwertszeit im Zusammenhang mit der linearen Elimination beträgt 20,4 Tage (22,4 % CV) bei Daratumumab-Monotherapie und 19,7 Tage (15,3 % CV) bei Anwendung von Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom und 27,5 Tage (74,0 % CV) bei Patienten mit AL-Amyloidose.

Bei der Monotherapie und bei den Kombinationstherapien wird der Steady State etwa nach 5 Monaten in der Phase mit 4-wöchentlicher Dosierung in der empfohlenen Dosis und nach dem empfohlenen Schema (1 800 mg; einmal wöchentlich über 8 Wochen, alle 2 Wochen über 16 Wochen und danach alle 4 Wochen) erreicht.

Mit den Daten aus den Studien zur Monotherapie und Kombinationstherapie bei multiplem Myelom, einschließlich schwelendem multiplen Myelom, mit der DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung wurden populationspharmakokinetische Analysen durchgeführt. Die

vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 23 zusammengefasst. Die Exposition gegenüber Daratumumab war bei Patienten, die mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung als Monotherapie und mit Kombinationstherapien behandelt wurden, ähnlich.

Tabelle 23: Daratumumab-Exposition nach Anwendung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) oder einer intravenösen Monotherapie mit Daratumumab (16 mg/kg) bei Patienten mit multiplem Myelom, einschließlich schwelendem multiplen Myelom

Die vorhergesagten PK-Expositionen bei 526 Patienten mit transplantationsfähigem multiplem Myelom, die DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung in Kombination mit VRd erhielten, sind in Tabelle 24 zusammengefasst.

Tabelle 24: Daratumumab-Exposition nach Anwendung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) in Kombination mit VRd bei Patienten mit transplantationsfähigem multiplen Myelom

Es wurde eine populationspharmakokinetische Analyse anhand von Daten aus der Kombinationstherapie mit DARZALEX-Lösung zur subkutanen Injektion bei Patienten mit

AL-Amyloidose mit Daten von 211 Patienten durchgeführt. Bei der empfohlenen Dosis von 1 800 mg

waren die vorhergesagten Daratumumab-Konzentrationen im Vergleich zu Patienten mit multiplem Myelom etwas höher, lagen aber im Allgemeinen innerhalb des gleichen Bereichs.

Tabelle 25: Daratumumab-Exposition nach Anwendung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) bei Patienten mit AL-Amyloidose

Besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten (33 bis 92 Jahre), die Daratumumab als Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, zeigten, dass das Alter keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die PK von Daratumumab hatte. Eine individualisierte Therapie in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Das Geschlecht hatte eine statistisch signifikante Wirkung auf die PK-Parameter bei Patienten mit multiplem Myelom, aber nicht bei Patienten mit AL-Amyloidose. Die Exposition bei Frauen war etwas höher als bei Männern. Jedoch wird der Unterschied in der Exposition nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Eine individualisierte Therapie in Abhängigkeit vom Geschlecht ist nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine formalen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Es wurden populationspharmakokinetische Analysen basierend auf vorbestehenden Daten zur Nierenfunktion von Patienten mit multiplem Myelom, die die subkutane Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie erhielten, oder von Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten, durchgeführt. Zwischen den Patienten mit Nierenfunktionsstörung und den Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Daratumumab beobachtet.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt.

Es wurden populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit multiplem Myelom, die die subkutane Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie erhielten, oder von Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten, durchgeführt. Zwischen den Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Daratumumab beobachtet. Es gab nur sehr wenige Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung, um aussagekräftige Schlussfolgerungen für diese Populationen zu ziehen.

Ethnische Zugehörigkeit

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten, die entweder die subkutane Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, zeigten, dass die Exposition gegenüber Daratumumab bei Patienten unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit vergleichbar war.

Körpergewicht

Die Gabe der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX in einer Festdosis von 1 800 mg als Monotherapie erreichte eine angemessene Exposition für alle Körpergewicht-Untergruppen. Bei Patienten mit multiplem Myelom war in der Untergruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤ 65 kg) die mittlere Ctrough in Zyklus 3 Tag 1 um 60 % höher und in der Untergruppe mit höherem Körpergewicht (> 85 kg) um 12 % niedriger als in der Untergruppe, die intravenöses Daratumumab erhielt. Bei einigen Patienten mit einem Körpergewicht von > 120 kg wurde eine geringere Exposition beobachtet, was zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann. Diese Beobachtung beruht jedoch auf einer begrenzten Anzahl von Patienten.

Bei Patienten mit AL-Amyloidose wurden keine bedeutsamen Unterschiede bei der Ctrough bezüglich des Körpergewichts festgestellt.

Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat Methionin

Polysorbat 20 (E 432) Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht zusammen mit anderen Materialien verwendet werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre.

Während der Dauer der Haltbarkeit kann das Arzneimittel in der ungeöffneten Durchstechflasche einmalig für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) aufbewahrt werden.

Sobald das Produkt aus dem Kühlschrank entnommen wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Vorbereitete Spritze

Die chemische und physikalische Stabilität in der vorbereiteten Spritze wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden unter gekühlten Bedingungen (2 °C - 8 °C) nachgewiesen, gefolgt von höchstens

12 Stunden bei 15 °C - 25 °C und Raumlicht. Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens schließt ein mikrobielles Kontaminationsrisiko aus. Falls das Arzneimittel nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

15 ml Lösung mit 1 800 mg Daratumumab in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit einem Elastomerverschluss und einer Aluminiumversiegelung mit einem Schnappdeckel. Packung mit 1 Durchstechflasche.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und gebrauchsfertig.

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung soll eine klare bis opaleszente, farblose bis gelbe Lösung sein. Nicht verwenden, wenn trübe Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel vorhanden sind.

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung ist kompatibel mit Spritzenmaterial aus Polypropylen oder Polyethylen, mit subkutanen Infusionssets aus Polypropylen, Polyethylen oder Polyvinylchlorid (PVC) sowie mit Transfer- und Injektionsnadeln aus Edelstahl.

Ungeöffnete Durchstechflasche

Die Durchstechflasche mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung aus der gekühlten Lagerung (2 °C - 8 °C) nehmen und Raumtemperatur (≤ 30 °C) annehmen lassen. Die ungeöffnete Durchstechflasche kann zum Schutz vor Licht maximal 24 Stunden bei Raumtemperatur und Raumlicht im Originalkarton gelagert werden. Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Nicht schütteln.

Vorbereitete Spritze

Bereiten Sie die Dosierspritze unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vor. Ziehen Sie 15 ml aus der Durchstechflasche in eine Spritze mit einer 18G - 22G Transfernadel mit regelmäßiger Abschrägung auf, um das Risiko der Bildung von Stopfenpartikeln zu minimieren. Führen Sie die Nadel in einem 90°-Winkel innerhalb des Rings des Stopfens in die Durchstechflasche ein und halten Sie die Anzahl der Einstiche gering, um eine Beschädigung des Stopfens zu verhindern.

Überprüfen Sie den Inhalt der Spritze, um sicherzustellen, dass sie frei von Schwebstoffen, Verfärbungen oder anderen Fremdpartikeln ist.

Nach der Übertragung aus der Durchstechflasche in die Spritze ist die DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung für bis zu 24 Stunden gekühlt aufzubewahren, gefolgt von bis zu

12 Stunden bei 15 °C - 25 °C und Raumlicht (siehe Abschnitt 6.3). Bei Aufbewahrung im Kühlschrank soll die Lösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.