Lutrate Depot 22,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

Lutrate Depot ist indiziert für die palliative Behandlung des hormonabhängigen fortgeschrittenen Prostatakarzinoms.

Dosierung

Die üblicherweise empfohlene Dosis von Lutrate Depot ist 22,5 mg, die in Form einer dreimonatlichen Depot-Injektion erhältlich ist und einmal alle drei Monate in Form einer intramuskulären Injektion verabreicht wird.

Die Dosis von Lutrate Depot 22,5 mg, die die kontinuierliche Abgabe von Leuprorelinacetat über einen Zeitraum von 3 Monaten ermöglicht, ist als Depotrezeptur formuliert. Das gefriergetrocknete Pulver ist zu rekonstituieren und als intramuskuläre Injektion in Abständen von 3 Monaten zu verabreichen. Intraarterielle oder intravenöse Verabreichung ist zu vermeiden. Das mikrosphärische

Pulver aus der Lutrate Depot Durchstechflasche ist unmittelbar vor der intramuskulären Injektion zu rekonstituieren. Wie auch bei anderen in regelmäßigen Abständen durch Injektion verabreichten Arzneimitteln ist die Injektionsstelle von Zeit zu Zeit zu wechseln.

Die Therapie mit Lutrate Depot sollte nicht abgesetzt werden, wenn eine Rückbildung oder Besserung eintritt.

Das Ansprechen auf die Lutrate Depot-Therapie ist durch regelmäßige Messungen des Testosteron-Serumspiegels sowie des PSA-Wertes zu überwachen. Klinische Studien haben gezeigt, dass während der ersten 4 Tage der Behandlung bei der Mehrzahl von Patienten ohne Orchiektomie der Testosteronspiegel ansteigt. Dann nehmen die Werte ab und erreichen innerhalb von 3-4 Wochen Kastrationsniveau. Sobald diese Werte erreicht wurden, wurde das Kastrationsniveau (definiert als Testosteron von 0,5 ng/ml oder weniger) aufrechterhalten, solange die Therapie mit dem Arzneimittel andauerte.

Wenn das Therapieansprechen suboptimal erscheint, ist es ratsam, sich zu versichern, dass der Serumtestosteronspiegel das Kastrationsniveau erreicht hat oder auf diesem verbleibt. Eine vorübergehende Erhöhung der Werte der sauren Phosphatase tritt manchmal in der Anfangsperiode der Behandlung auf, die Werte verringern sich jedoch normalerweise ab der 4. Behandlungswoche wieder auf normale oder beinahe normale Werte.

Dauer der Behandlung

Lutrate Depot wird als intramuskuläre Injektionen in Abständen von drei Monaten verabreicht.

In der Regel erfordert die Therapie von fortgeschrittenem Prostatakrebs mit Lutrate Depot eine langfristige Behandlung und die Therapie sollte nicht abgesetzt werden, wenn eine Rückbildung oder Besserung eintritt.

Besondere Personengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lutrate Depot bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Deswegen darf Lutrate Depot nicht bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden, bis Daten über die Sicherheit und Wirkung verfügbar werden.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Lutrate Depot wurde bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei der klinischen Studie mit Lutrate Depot betrug das Durchschnittsalter der Probanden 71,0 ±9,2 Jahre. Deshalb gibt die Fachinformation die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit und die Sicherheit von Lutrate Depot in dieser Personengruppe wieder.

Art der Anwendung

Lutrate Depot darf nur von medizinischem Fachpersonal zubereitet, rekonstituiert und verabreicht werden, das mit der sachgemäßen Handhabung vertraut ist.

Lutrate Depot darf nur intramuskulär verabreicht werden. Wenden Sie keine andere Art der Verabreichung an. Wurde es irrtümlich subkutan verabreicht, ist der Patient sorgfältig zu überwachen, da es für Lutrate Depot keine Daten über andere Verabreichungswege neben dem intramuskulären gibt. Für Anweisungen zur Rekonstitution dieses Arzneimittels vor Verabreichung siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. In der medizinischen Literatur wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen auf synthetisches LHRH oder LHRH-Agonisten-Analoga beschrieben.

Vorherige Orchiektomie.

Lutrate Depot darf nicht als alleinige Behandlung für Patienten mit Prostatakrebs und mit nachgewiesener Rückenmarkkompression oder spinalen Metastasen eingesetzt werden.

Lutrate Depot ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt.

Lutrate Depot ist nicht indiziert für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.

Im Anfangsstadium einer Lutrate Depot-Behandlung kann, wie bei Behandlung mit anderen LHRH-Agonisten, ein vorübergehendes Ansteigen des Testosteronspiegels auftreten. In einigen Fällen kann das mit einem „Aufflammen“ (sog. flare) oder einer Exazerbation des Tumorwachstums einhergehen, wodurch sich die Prostatakrebssymptome vorübergehend verschlechtern. Diese Symptome klingen

gewöhnlich bei der Fortsetzung der Therapie wieder ab (siehe Abschnitt 4.8). „Aufflammen“ kann sich in einzelnen Fällen in Form von systemischen oder neurologischen Symptomen äußern (z. B. Knochenschmerzen). Bei anderen LHRH-Agonisten wurden auch Fälle von Orchiatrophie und Gynäkomastie beschrieben.

Die Behandlung sollte sofort abgesetzt werden, wenn der Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Anaphylaxie/anaphylaktische Reaktion schließen lassen (Dyspnoe, Asthma, Rhinitis, angioneurotisches Ödem oder Glottisödem, niedriger Blutdruck, Urtikaria, Ausschlag, Pruritus oder interstitielle Pneumonie). Vor dem Beginn der Behandlung sind die Patienten aufzuklären und darauf aufmerksam zu machen, dass sie die Behandlung beenden und ihren Arzt aufsuchen müssen, wenn eines der oben genannten Symptome auftritt. Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Leuprorelin auftrat, sind genau zu überwachen und dürfen nicht erneut mit Lutrate Depot behandelt werden.

Bei mit Leuprorelinacetat behandelten Patienten wurden vereinzelte Fälle von urethraler Obstruktion (mit oder ohne Hämaturie) und Rückenmarkkompression oder metastatischen Wirbelsäulenläsionen beobachtet, die zu Lähmung mit oder ohne letale Komplikationen beitragen können. Patienten mit dem Risiko urethraler Obstruktion, Rückenmarkkompressionen oder metastatischen Wirbelsäulenläsionen sind sorgfältig zu beobachten und in den ersten Wochen der Behandlung genau zu überwachen. Bei diesen Patienten ist eine prophylaktische Behandlung mit Antiandrogenen in Betracht zu ziehen.

Sollten urologische/neurologische Komplikationen auftreten, sind diese entsprechend zu behandeln.

Es gibt ein erhöhtes Risiko depressiver Störungen (die schwerwiegend sein können) bei Patienten, die eine Behandlung mit GnRH-Agonisten, wie zum Beispiel Leuprorelinacetat, erhalten. Die Patienten müssen entsprechend informiert und gegebenenfalls behandelt werden, wenn Symptome auftreten.

Reduzierte Knochendichte wurde in der medizinischen Literatur bei Männern berichtet, die eine Orchiektomie hatten oder mit einem LHRH-Agonisten behandelt wurden. Zusätzliche Antiandrogentherapie zum Behandlungsregime reduziert den Knochenverlust, erhöht aber das Risiko anderer nachteiliger Auswirkungen wie zum Beispiel Gerinnungsprobleme und Ödeme. Wird ein Antiandrogen längere Zeit verwendet, ist auf die mit seinem längeren Einsatz verbundenen Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen entsprechend zu achten. Bei Patienten mit einem Risiko oder einer Vorgeschichte von Osteoporose ist die Indikation sorgfältig zu überdenken und sie sind während einer Behandlung mit Leuprorelinacetat engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionsstörungen und Ikterus mit erhöhten Leberenzymwerten wurden bei Verwendung von Leuprorelinacetat berichtet. Daher ist eine genaue Beobachtung erforderlich und im Bedarfsfall sind geeignete Maßnahmen einzuleiten.

Das Ansprechen auf die Lutrate Depot-Therapie ist in regelmäßigen Abständen anhand der klinischen Parameter und durch Messung der Testosteron- und PSA-Serumwerte zu überwachen.

Bei den Patienten können Stoffwechselveränderungen auftreten (z. B. Glucoseintoleranz oder Verschlechterung eines bestehenden Diabetes, Fettleber), Bluthochdruck, Gewichtsveränderungen und Herz-/Kreislauferkrankungen. Wie bei einem derartigen Arzneimittel zu erwarten ist, kann sich Diabetes entwickeln oder verstärken, deswegen sind bei Diabetespatienten während einer Behandlung mit Lutrate Depot häufigere Kontrollen der Blutzuckerwerte erforderlich. Patienten mit einem hohen Risiko für Stoffwechsel- oder Herz-/Kreislaufstörungen sind sorgfältig zu untersuchen, bevor eine Behandlung begonnen wird, und während der Androgenentzugstherapie entsprechend zu überwachen. Eine Therapie mit Leuprorelinacetat führt zur Suppression des Hypophysen-Gonaden-Systems. Die Ergebnisse der Diagnosetests der Hypophysen-gonadotropischen und gonadalen Funktionen, die während und nach der Leuprorelinacetat-Therapie durchgeführt werden, können beeinflusst werden.

Bei Patienten unter Behandlung mit Leuprorelinacetat wurde eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet. Bei Patienten mit bekannten Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie oder bei Behandlung mit Antikoagulanzien ist bei der Behandlung mit Leuprorelinacetat Vorsicht geboten.

Bei Verabreichung von Leuprorelinacetat wurden Krampfanfälle berichtet. Diese Fälle wurden bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Anfällen, Epilepsie, zerebrovaskulären Erkrankungen, Anomalien oder Tumoren des Zentralnervensystems beobachtet und bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln wie Bupropion und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) behandelt wurden, bei denen ebenfalls ein Zusammenhang in dem Auftreten von Anfällen besteht. Es wurden auch Anfälle bei Patienten berichtet, die keinen der zuvor beschriebenen medizinischen Zustände aufwiesen.

Leuprorelinacetat ist bei Patienten mit Herzkreislauferkrankungen (einschließlich Herzinsuffizienz), Thromboembolie, Ödeme, Depression und Hypophysenapoplexie mit Vorsicht zu verwenden.

Eine Androgenentzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von QT-Verlängerung oder Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), muss der Arzt das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich

des Potenzials für Torsade de Pointes vor Beginn einer Behandlung mit Lutrate Depot berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist

nahezu „natriumfrei“.

Idiopathische intrakranielle Hypertension

Bei Patienten, die Leuprorelin erhalten, wurde über idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer idiopathischen intrakraniellen Hypertonie, einschließlich starker oder wiederkehrender Kopfschmerzen, Sehstörungen und Tinnitus, hingewiesen werden. Wenn eine idiopathische intrakranielle Hypertonie auftritt, sollte ein Absetzen von Leuprorelin in Betracht gezogen werden.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Leuprorelin wurden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut hin überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome solcher Reaktionen auftreten, sollte Leuprorelin sofort abgesetzt und ggf. eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Es wurden keine pharmakokinetisch basierten Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien mit Leuprorelinacetat durchgeführt. Da Leuprorelinacetat ein Peptid ist, das, wie in speziellen Studien festgestellt wurde, in erster Linie durch Peptidasen und nicht durch Cytochrom P-450 Enzyme abgebaut wird, und das Arzneimittel nur zu ungefähr 46 % an Plasmaproteine gebunden ist, sind pharmakokinetische Arzneimittel-Wechselwirkungen nicht zu erwarten.

Da eine Androgenentzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Lutrate Depot mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, oder Arzneimitteln, die Torsade de Pointes verursachen können, wie Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika, usw. Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Lutrate Depot ist nicht indiziert für die Anwendung bei schwangeren Frauen. Leuprorelinacetat-Injektionen können den Fötus schädigen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden.

Es besteht daher die Möglichkeit eines spontanen Aborts, wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft verabreicht wird.

Stillzeit

Lutrate Depot darf stillenden Frauen nicht verabreicht werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Lutrate Depot auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen werden jedoch möglicherweise durch Sehstörungen und Schwindel beeinträchtigt.

Das Sicherheitsprofil von Lutrate Depot basiert auf den Ergebnissen einer Phase III-Studie, bei der Prostatakrebspatienten mit zwei intramuskulären Dosen von Lutrate Depot im Abstand von drei Monaten behandelt wurden und anschließend insgesamt 6 Monate weiter unter Beobachtung standen. Die meisten berichteten behandlungsbezogenen Nebenwirkungen werden durch die spezifische pharmakologische Wirkung von Leuprorelinacetat verursacht und hängen mit der Testosteronunterdrückungstherapie zusammen.

Die mit Lutrate Depot am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Hitzewallungen, Müdigkeit, Asthenie, übermäßiges Schwitzen, Übelkeit und Knochenschmerzen.

Die Nebenwirkungen aus klinischen Untersuchungen werden im Folgenden nach Systemorganklassen (SOC) und in der Reihenfolge abnehmenden Auftretens aufgeführt; (sehr häufig: ≥1/10; häufig:

≥1/100 <1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000 < 1/100; selten: ≥1/10.000 <1/1.000; sehr selten: < 1/10.000).

Tabelle 1. Anzahl und Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Behandlung mit Lutrate Depot 22,5 mg.

Hinsichtlich des Schweregrads waren 84,7 % aller behandlungsbezogenen Nebenwirkungen leicht oder mäßig. Am häufigsten wurden Hitzewallungen (77,3 %) berichtet, von denen 57,7 % vom Schweregrad als leicht und 17,2 % als mäßig beurteilt wurden. Fünf Fälle von Hitzewallungen (3,1 %) wurden als schwer eingestuft.

Insgesamt wurden während der Studie von 24 Patienten (14,7 %) 38 lokale unerwünschte Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.

Die lokalen unerwünschten Reaktionen nach Injektion von Lutrate Depot 22,5 mg entsprechen den Reaktionen, die bei anderen ähnlichen, ebenfalls intramuskulär injizierten Produkten berichtet werden. Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem und Verhärtung an der Injektionsstelle waren die am häufigsten berichteten Reaktionen. Gelegentlich auftretende unerwünschte Reaktionen waren Beschwerden, Urtikaria, Hitzegefühle und Schmerzen an der Injektionsstelle, Gelenkschmerzen, Muskel- und Skelettschmerzen (Tabelle 2).

Tabelle 2. Häufigkeit von Patienten mit lokalen Nebenwirkungen während der Lutrate Depot-Therapie.

Beschwerden an der Injektionsstelle

Urtikaria an der Injektionsstelle

Hitzegefühl an der Injektionsstelle

Blutungen an der Injektionsstelle

Arthralgie

Muskel- und Skelettschmerzen

Schmerzen an der Gefäßpunktionsstelle

0,6

0,6

0,6

0,6

0,6

0,6

0,6

*Die Studienteilnehmer können in mehr als eine Kategorie fallen; SOC: Systemorganklasse.

Diese Ereignisse wurden alle als nicht schwerwiegend und mild bis mittelschwer eingestuft. Kein Patient setzte die Therapie wegen lokal auftretender unerwünschter Reaktionen ab.

Andere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Leuprorelinacetat-Behandlung berichtet wurden, umfassen:

periphere Ödeme, Lungenembolie, Palpitationen, Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Schüttelfrost, peripherer Schwindel, Hautausschlag, Gedächtnisverlust, Sehstörungen und eine Veränderung der Hautsensibilität. Ein Infarkt bei vorbestehendem Hypophysenadenom wurde in seltenen Fällen nach der Verabreichung von kurz- und langwirksamen LHRH-Agonisten berichtet. Es wurden seltene Fälle von Thrombozytopenie und Leukopenie berichtet. Veränderungen der Glucosetoleranz wurden berichtet.

Veränderungen der Knochendichte

In der medizinischen Literatur wurde eine reduzierte Knochendichte bei Männern berichtet, die eine Orchiektomie hatten oder mit einem LHRH-Analogon behandelt wurden. Es ist zu erwarten, dass unter einer längeren Behandlung mit Leuprorelin zunehmend Symptome von Osteoporose auftreten. In Bezug auf ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche aufgrund von Osteoporose siehe Abschnitt 4.4.

Verschlimmerung der Anzeichen und Symptome der Erkrankung

Eine Behandlung mit Leuprorelinacetat kann während der ersten Behandlungswochen eine Verschlimmerung der Anzeichen und Symptome der Erkrankung verursachen. Wenn es zu einer Verschlechterung medizinischer Probleme, wie Wirbelsäulenmetastasen und/oder Harnstau oder Hämaturie kommt, können neurologische Probleme wie Schwäche und/oder Parästhesien der unteren Gliedmaßen oder eine Verschlechterung der Harnwegsymptome auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de).

Es gibt keine klinischen Erfahrungen der Auswirkungen einer akuten Überdosierung von Lutrate Depot oder Leuprorelinacetat. In klinischen Studien mit täglich subkutan verabreichtem Leuprorelinacetat bei Patienten mit Prostatakrebs verursachten Dosen bis zu täglich 20 mg zwei Jahre lang keine Nebenwirkungen, die sich von denen mit der 1 mg/Tag Dosis unterschieden.

Bei Tierversuchen verursachten Dosierungen von bis zu 500-mal der empfohlenen Dosis für Menschen Atemnot, verringerte Aktivität und lokale Reizungen an der Injektionsstelle. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht und symptomatisch und unterstützend behandelt werden.