Zurzuvae™ 25 mg Hartkapseln
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Zurzuvae™ 25 mg
Zurzuvae wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von postpartaler Depression (PPD) nach der Entbindung (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg Zuranolon (zwei 25 mg-Kapseln) und wird einmal täglich oral über 14 Tage als einmaliger Behandlungszyklus eingenommen. Es liegen keine Daten zu einer weiteren Behandlung bei einem Rückfall oder unzureichendem Ansprechen auf Zuranolon vor.
Die Dosis kann auf 40 mg (zwei 20 mg-Kapseln) reduziert werden, die 14 Tage lang einmal täglich oral eingenommen wird, wenn die Patientin 50 mg nicht verträgt (siehe Abschnitt 4.4). Falls erforderlich, kann die Dosis ohne Heruntertitrieren abgesetzt werden.
Zuranolon kann allein oder zusammen mit einer stabilen, begleitenden oralen Antidepressiva-Therapie angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).
Zuranolon muss abends eingenommen werden. Wenn eine Abenddosis vergessen wurde, muss die Patientin angewiesen werden, die nächste Dosis zur regulären Zeit am Abend des nächsten Tages einzunehmen. Die Patientin darf am selben Tag keine weiteren Kapseln einnehmen, um die vergessene Dosis nachzuholen. Die Patientin muss Zuranolon weiterhin einmal täglich einnehmen, bis der vollständige Behandlungszyklus (14 Tage) abgeschlossen ist.
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren beträgt die empfohlene Dosis während der 14-tägigen Behandlungsdauer 30 mg einmal täglich oral.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die empfohlene Dosis bei Patientinnen mit mäßiger (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 59 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min, ohne Dialysepflicht) beträgt 30 mg einmal täglich oral während des 14-tägigen Behandlungszyklus. Bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die empfohlene Dosis bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) beträgt 30 mg einmal täglich oral während des 14-tägigen Behandlungszyklus. Bei Patientinnen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zurzuvae bei postpubertären Mädchen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Zurzuvae bei präpubertären Mädchen. Art der Anwendung
Zurzuvae muss einmal täglich abends oral mit fetthaltigen Lebensmitteln als Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit eingenommen werden (z. B. fetthaltige Milchprodukte, Fleisch und öliger Fisch, Avocado, Hummus, Sojaprodukte, Nüsse, Erdnussbutter, Schokolade oder fetthaltige Ernährungsriegel oder -getränke (siehe Abschnitt 5.2).
Zurzuvae-Kapseln werden unzerkaut geschluckt.
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
-
Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Teilnahme an potenziell gefährlichen Aktivitäten
Zuranolon beeinträchtigt die Fahrtüchtigkeit aufgrund der dämpfenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem (ZNS). Die Patientinnen müssen angewiesen werden, mindestens 12 Stunden nach Einnahme jeder Zuranolon-Dosis kein Fahrzeug zu führen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuüben. Die Patientinnen müssen darauf hingewiesen werden, dass sie möglicherweise nicht in der Lage sind, ihre eigene Fähigkeit zur Ausübung dieser Tätigkeiten zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.7).
Dämpfende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem
Zuranolon kann dämpfende Wirkungen auf das ZNS wie Somnolenz und Sedierung hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Alkohol und andere ZNS-Depressiva können die dämpfende Wirkung auf das ZNS oder die Beeinträchtigung der psychomotorischen Leistungsfähigkeit verstärken (siehe Abschnitt 4.5).
Die Zuranolon-Dosis muss je nach Schwere der Nebenwirkung und der individuellen Empfindlichkeit der Patientin gegenüber diesen Wirkungen reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe
Abschnitt 4.2 oder 4.5). Arzneimittelwechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Zuranolon mit CYP3A-Induktoren muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Missbrauchspotenzial und Abhängigkeit
Bei Zuranolon besteht ein Missbrauchspotenzial. In einer Studie zum Missbrauchspotenzial beim Menschen mit Gelegenheitskonsumenten von ZNS-Depressiva (N = 60) wies Zuranolon (30, 60 und 90 mg) im Vergleich zu Alprazolam (1,5 mg und 3 mg) ein dosisabhängiges Missbrauchspotenzial auf, und zwar in Bezug auf die positiven subjektiven Messgrößen „drug liking“ (Attraktivität des Arzneimittels), „overall drug liking“ (Gesamtattraktivität des Arzneimittels), „take drug again“ (Bereitschaft, das Arzneimittel erneut einzunehmen), „high“ (Rausch) und „good drug effects“ (gute Wirkung des Arzneimittels).
Auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien hat Zuranolon ein geringes physisches Abhängigkeitspotenzial.
Vorsicht ist geboten bei Personen mit einer Vorgeschichte von Missbrauch oder Abhängigkeit von Alkohol oder anderen Substanzen.
Sonstige Bestandteile
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
ZNS-dämpfende Arzneimittel und Alkohol
Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Tagesdosen von 50 mg Zuranolon mit Alkohol oder Alprazolam führte zu einer verstärkten Beeinträchtigung der psychomotorischen Leistungsfähigkeit. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit anderen ZNS-dämpfenden Arzneimitteln (wie Opioiden, Benzodiazepinen, Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika, Gabapentinoiden und sedierenden Antidepressiva) unvermeidbar ist, muss eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Zuranolon
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Zuranolon hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert wird.
CYP3A-Induktoren
Die systemische Exposition (Fläche unter der Kurve bis unendlich [AUCinf]) gegenüber Zuranolon ist in Gegenwart von Rifampicin (starker CYP3A-Induktor) um 85 % verringert (siehe Abschnitt 5.2).
Die gleichzeitige Anwendung von Zuranolon mit einem CYP3A-Induktor verringert die Exposition gegenüber Zuranolon, was die Wirksamkeit von Zuranolon reduzieren kann. Die gleichzeitige Anwendung von Zuranolon mit CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbitol, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Johanniskraut und Efavirenz) muss vermieden werden.
Starke CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Zuranolon mit einem starken CYP3A-Inhibitor erhöht die Exposition gegenüber Zuranolon. Die systemische Exposition (AUCinf) gegenüber Zuranolon ist um 62 % erhöht, wenn es in Kombination mit Itraconazol verabreicht wird. Die Dosis von Zuranolon muss auf 30 mg reduziert werden, wenn es zusammen mit einem starken CYP3A-Inhibitor (z. B. Proteasehemmer, Azol-Antimykotika, einige Makrolide wie Clarithromycin oder Telithromycin) angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).
Grapefruithaltige Produkte sind CYP3A-Inhibitoren und müssen während der Einnahme von Zuranolon vermieden werden.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Zuranolon ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Zuranolon bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für 7 Tage nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die Patientinnen müssen auf die Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode hingewiesen werden.
Stillzeit
Daten aus einer klinischen Stillstudie deuten darauf hin, dass Zuranolon in geringen Mengen in der Muttermilch vorhanden ist. Die berechnete maximale relative Säuglingsdosis betrug < 1 %. Bei den meisten Probandinnen lagen die Konzentrationen von Zuranolon in der Muttermilch 6 Tage nach der letzten Dosis unter der Bestimmungsgrenze (siehe Abschnitt 5.2). Die Auswirkung von Zuranolon auf gestillte Neugeborene/Kinder ist nicht bekannt, und es liegen nur begrenzte Daten über die Auswirkung auf die Milchproduktion vor (siehe Abschnitt 5.3).
Das Stillen soll während der Behandlung mit Zuranolon unterbrochen werden, es sei denn, der Nutzen des Stillens überwiegt nach Einschätzung des Arztes die möglichen Risiken für das Kind.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Zuranolon auf die Fertilität beim Menschen vor. Daten aus tierexperimentellen Studien mit männlichen und weiblichen Tieren zeigten bei klinisch relevanten Dosen keine Zuranolon-bezogenen Auswirkungen auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion (siehe Abschnitt 5.3).
Zuranolon hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde berichtet, dass Zuranolon Somnolenz, Schwindelgefühl, Sedierung und Verwirrtheit verursacht (siehe Abschnitt 4.8).
In zwei computergestützten Fahrsimulationsstudien wurden die Auswirkungen der Verabreichung von 30 mg und 50 mg Zuranolon vor dem Schlafengehen auf die Fahrleistung am nächsten Morgen,
9 Stunden nach der Verabreichung, untersucht. Die Verkehrstüchtigkeit gesunder Erwachsener war nach einmaliger und wiederholter nächtlicher Verabreichung dosisabhängig beeinträchtigt. Eine Expositions-Wirkungs-Modellierung der Daten zur Standardabweichung der Lateralen Position (SDLP) aus den beiden Fahrsimulationsstudien ergab, dass die mittlere placebokorrigierte SDLP 12 Stunden nach einer Einzeldosis und nach 7 abendlichen Dosen von Zuranolon unter den Schwellenwert fällt, der mit einer Blutalkoholkonzentration (BAK) von 0,05 ‰ assoziiert ist.
Die Patientinnen müssen angewiesen werden, mindestens 12 Stunden nach Einnahme jeder Zuranolon-Dosis keine potenziell gefährlichen Tätigkeiten auszuüben, wie das Führen eines Fahrzeug oder das Bedienen von Maschinen. Die Patientinnen müssen darauf hingewiesen werden, dass sie möglicherweise nicht in der Lage sind, ihre eigene Fähigkeit zur Ausübung dieser Tätigkeiten zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Somnolenz (27,6 %), Schwindelgefühl (13,3 %) und Sedierung (11,2 %). Die schwerwiegende Nebenwirkung war Verwirrtheitszustand (1,3 %).
Der Anteil der mit Zuranolon behandelten Patientinnen, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 2 %. Diese Nebenwirkungen waren Somnolenz (2 %) und Sedierung (1 %). Der Anteil der mit Zuranolon behandelten Patientinnen, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden musste, betrug 14,3 %. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion oder einer Behandlungsunterbrechung führten, waren Somnolenz (8,2 %), Schwindelgefühl (6,1 %) und Sedierung (3,1 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien wurden definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten/Patientinnen mit PPD, die mit Zuranolon behandelt wurden
| Systemorganklasse (SOC) | Unerwünschte Arzneimittelwirkung | Häufigkeit |
| Psychiatrische Erkrankungen | Erinnerungsvermögen eingeschränkt | Häufig |
| Verwirrtheitszustand | Häufig | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Somnolenz | Sehr häufig |
| Schwindelgefühl | Sehr häufig | |
| Sedierung | Sehr häufig | |
| Tremor | Häufig | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Diarrhö | Häufig |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Ermüdung | Häufig |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Somnolenz und Sedierung
Bei 26,5 % der mit Zuranolon 50 mg behandelten Patientinnen trat Somnolenz und bei 11,2 % Sedierung auf. Alle Ereignisse wurden hinsichtlich der Schwere als leicht oder moderat eingestuft, wobei 69,7 % der Somnolenz- und 58,3 % der Sedierungsereignisse innerhalb der ersten 2 Tage der Behandlung auftraten.
Verwirrtheitszustand
Ein Verwirrtheitszustand wurde bei 1 Patientin berichtet, die Zuranolon 50 mg erhielt, und führte zu einer Dosisreduktion. Ein schwerer Verwirrtheitszustand trat bei 1 Patientin auf, die 30 mg erhielt, und klang noch am selben Tag nach Unterbrechung der Behandlung ab, woraufhin die Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen wurde.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Während der klinischen Studien vor der Markteinführung wurde ein Fall von absichtlicher Überdosierung mit Zuranolon gemeldet. Die Patientin nahm 330 mg (das 6,5-Fache der MRHD) von Zuranolon ein und befand sich Berichten zufolge in einem veränderten Bewusstseinszustand. Das Ereignis klang am nächsten Tag nach der Behandlung mit intravenöser Flüssigkeit ab.
Eine Überdosierung mit Zuranolon kann zu übermäßigen ZNS-dämpfenden Wirkungen führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Zuranolon. Je nach klinischem Zustand des Patienten / der Patientin müssen geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Zurzuvae™ 25 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, andere Antidepressiva, ATC-Code: N06AX31 Wirkmechanismus
Zuranolon ist ein synthetisch hergestelltes neuroaktives Steroid (NAS), das eine starke positive allosterische Modulation des Gamma-Aminobuttersäure-A (GABAA)-Rezeptors zeigt. Zuranolon verstärkt die GABAerge Aktivität an synaptischen und extrasynaptischen GABAA-Rezeptoren und erhöhte in In-vitro-Studien nachweislich die Zelloberflächenexpression von GABAA-Rezeptoren. Zuranolon entfaltet möglicherweise eine antidepressive Wirkung, indem es die GABAerge Hemmung verstärkt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Elektrophysiologie des Herzens
Bei einer Dosis bis zum 2-Fachen der MRHD verursacht Zuranolon weder eine klinisch signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls noch andere klinisch signifikante Effekte auf andere elektrokardiographische (EKG) Parameter.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Zuranolon zur Behandlung von Frauen mit PPD wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudie untersucht (217‑PPD‑301 [NCT04442503]). Die Patientinnen im Alter von 18 bis 45 Jahren wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich oral 50 mg Zuranolon oder Placebo. Die teilnehmenden Patientinnen mussten bei Studienbeginn einen Gesamtscore von ≥ 26 auf der
17 Items umfassenden Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) aufweisen. Außerdem mussten die Patientinnen die Kriterien für eine schwere depressive Episode gemäß DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5th Edition) erfüllen. Die Kriterien waren auf das Auftreten der Symptome im dritten Trimester oder innerhalb von 4 Wochen nach der Entbindung beschränkt.
Die Patientinnen begannen die Behandlung innerhalb von 12 Monaten nach der Entbindung. Die Patientinnen wurden nach dem 14-tägigen Behandlungszyklus noch 4 Wochen lang nachbeobachtet.
Tabelle 2. Merkmale der Studienpopulation
| Parameter | 217-PPD-301†(SKYLARK) | |
| Alter (in Jahren) – Mittelwert (min., max.) | 30 (19; 44) | |
| Einnahme einer stabilen Dosis oraler Antidepressiva* seit mindestens 30 Tagen vor Studienbeginn | 15 % | |
| Ethnische Zugehörigkeit | Weiße | 70 % |
| Schwarze oder Afro-Amerikanerinnen | 22 % | |
| Asiatinnen | 1 % | |
| Andere/Gemischt | 7 % | |
| Ethnische Zugehörigkeit | Hispanisch oder Latina | 39 % |
| Body-Mass-Index (kg/m2) – Mittelwert (min., max.) | 30 (19; 45) | |
| Patientinnen, bei denen PPD nach der Entbindung und innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Entbindungaufgetreten ist | 67 % | |
| HAMD-17-Gesamtscore bei Studienbeginn – Mittelwert (min., max.) | 28,7 (21; 36) | |
| MADRS-Gesamtscore bei Studienbeginn – Mittelwert (min., max.) | 35,3 (22; 49) | |
HAMD-17 = Hamilton Depression Rating Scale; MADRS = Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale; min. = niedrigster Wert; max. = höchster Wert
* Zur Teilnahme an den Studien berechtigt waren Patientinnen, die stabil dosierte (≥ 30 Tage) Antidepressiva einnahmen, mit Ausnahme von Nefazodon, Trazodon oder Brexanolon. Das am häufigsten verwendete Antidepressivum war Sertralin.
† Vollständiger Analysesatz (FAS)
Die Studie zeigte eine statistische Überlegenheit beim primären Endpunkt, d. h. der Veränderung der depressiven Symptomatik gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15, gemessen anhand des
HAMD-17-Gesamtscores, im Vergleich zu Placebo. Eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der Studie 217-PPD-301 ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der Studie 217-PPD-301
| Wirksamkeitsendpunkt | Placebo(N = 97) | Zuranolon 50 mg(N = 98) | p-Wert* |
| Primärer Endpunkt:Tag 15 (EOT)Veränderung des LS-Mittelwerts (SE) des HAMD-17-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert | (n = 90)-11,6 (0,823) | (n = 93)-15,6 (0,817) | 0,0007 |
| LS-Mittelwert Behandlungsunterschied (95%-KI) | -4,0 (-6,3; -1,7) | ||
| Sekundäre Endpunkte | |||
| Tag 3Veränderung des LS-Mittelwerts (SE) des HAMD-17-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert | (n = 96)-6,1 (0,710) | (n = 98)-9,5 (0,704) | 0,0008 |
| LS-Mittelwert Behandlungsunterschied (95%-KI) | -3,4 (-5,4; -1,4) | ||
| Tag 28Veränderung des LS-Mittelwerts (SE) des HAMD-17-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert | (n = 85)-13,4 (0,875) | (n = 77)-16,3 (0,884) | 0,0203 |
| LS-Mittelwert Behandlungsunterschied (95%-KI) | -2,9 (-5,4; -0,5) | ||
| Tag 45Veränderung des LS-Mittelwerts (SE) des HAMD-17-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert | (n = 85)-14,4 (0,902) | (n = 84)-17,9 (0,903) | 0,0067 |
| LS-Mittelwert Behandlungsunterschied (95%-KI) | -3,5 (-6,0; -1,0) | ||
| Tag 15 | (n = 90) | (n = 93) | |
| Wirksamkeitsendpunkt | Placebo(N = 97) | Zuranolon 50 mg(N = 98) | p-Wert* |
| Anzahl Patientinnen (%) mit HAMD-17-Ansprechen** † | 35 (38,9) | 53 (57,0) | |
| Relatives Risiko (95%-KI)Risikodifferenz (95%-KI) | 1,409 (1,038; 1,912)0,164 (0,022; 0,307) | 0,02780,0239 | |
| Tag 15Anzahl Patientinnen (%) mit CGI-I-Ansprechen ‡ | (n = 90)42 (46,7) | (n = 93)62 (66,7) | |
| Relatives Risiko (95%-KI)Risikodifferenz (95%-KI) | 1,422 (1,097; 1,843)0,195 (0,055; 0,336) | 0,00780,0065 | |
CGI-I = Clinical Global Impression Improvement Scale; EOT = Ende der Behandlung; HAMD-17 = Hamilton Depression Rating Scale; N = Anzahl Patientinnen im FAS; n = Anzahl Patientinnen bei der Visite; KI = Konfidenzintervall; LS = Kleinste Quadrate; SE = Standardfehler
* Die LS-Mittelwerte und die entsprechenden p-Werte und KI stammen aus der Analyse des gemischten Modells für Messwiederholungen (MMRM). Relative Risiken, Risikodifferenzen und entsprechende p-Werte und KI stammen aus der Analyse modellbasierter generalisierter Schätzgleichungen (GEE).
** Ein HAMD-17-Ansprechen ist definiert als ≥ 50 % Verringerung des HAMD-17-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert.
† Von den Patientinnen mit HAMD-17-Ansprechen an Tag 15 erlitten drei (5,7 %) in der Gruppe mit 50 mg Zuranolon einen Rückfall (definiert als mindestens zwei aufeinanderfolgende HAMD-17-Gesamtscores ≥ 20 nach Tag 15), und bei keiner kam es zu einem Rebound (definiert als ein HAMD-17-Gesamtscore größer oder gleich dem Ausgangswert nach Tag 15).
‡ Ein CGI-I-Ansprechen ist definiert als ein CGI-I-Score, der eine sehr starke oder eine starke Verbesserung anzeigt.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zurzuvae eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von postpartalen Depressionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Die einmal tägliche Einnahme von 50 mg Zuranolon führte zu einer Akkumulation der systemischen Exposition um das 1,5-Fache, und der Steady-State wurde nach 3 bis 5 Tagen erreicht.
Nach oraler Einnahme werden die Spitzenkonzentrationen von Zuranolon 5 bis 6 Stunden nach der Dosis erreicht.
Wirkung von Lebensmitteln
Nach Gabe von 30 mg Zuranolon an gesunde Freiwillige stieg bei einer fettarmen Mahlzeit die maximale Serumkonzentration (Cmax) um 228 % und die AUC um 55 % (400 bis 500 Kalorien, 25 % Fett) im Vergleich zu nüchternen Bedingungen. Bei einer fettreichen Mahlzeit (800 bis 1000 Kalorien, 50 % Fett) stieg die Cmax um 334 % und die AUC um 90 % im Vergleich zu nüchternen Bedingungen. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) wurde durch Mahlzeiten nicht beeinflusst. Die Exposition bei Dosen bis zu 90 mg blieb beim Verzehr einer Mahlzeit mit mäßigem Fettgehalt (700 Kalorien; 30 % Fett) ungefähr dosislinear.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Zuranolon nach oraler Einnahme ist hoch (> 500 l) und war unabhängig von der Dosis. Zuranolon verteilte sich nicht bevorzugt in den roten Blutkörperchen.
Zuranolon ist in hohem Maße proteingebunden (> 99,5 %) an Plasmaproteine.
Verteilung in die Muttermilch
Die Verteilung von Zuranolon in die Muttermilch wurde an einer Gruppe von 14 gesunden stillenden Frauen untersucht, denen 5 Tage lang täglich 30 mg Zuranolon oral gegeben wurden. Bei Erreichen
des Steady-State (Tag 5) war die berechnete Tagesdosis für den Säugling niedrig (etwa
0,00135 mg/kg/Tag), was einer mittleren RID von 0,357 % im Vergleich zur mütterlichen Dosis entsprach. Eine Simulation ergab, dass die erwartete mittlere RID bei einer mütterlichen Dosis von 50 mg 0,738 % für einen Säugling mit einer Milchaufnahme von 150 ml/kg/Tag und 0,984 % für einen Säugling mit einer Milchaufnahme von 200 ml/kg/Tag betrug.
Biotransformation
Zuranolon unterliegt einem umfangreichen Metabolismus, wobei CYP3A als primär beteiligtes Enzym identifiziert wurde. Es zirkulierten keine menschlichen Metaboliten, die mehr als 10 % des gesamten arzneimittelbezogenen Materials ausmachten, und es wird davon ausgegangen, dass keiner davon zu den therapeutischen Wirkungen von Zuranolon beiträgt.
Zuranolon ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP2C19 und es ist nicht zu erwarten, dass es in klinisch relevanten Konzentrationen ein Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 ist.
Es ist nicht zu erwarten, dass Zuranolon in klinisch relevanten Konzentrationen ein Inhibitor von BSEP, BCRP, MDR1, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 oder OCT2
ist. Zuranolon ist kein Substrat von P-Glykoprotein.
Klinische Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln deuten darauf hin, dass die wiederholte Verabreichung von Zuranolon vor der Verabreichung von Simvastatin (CYP3A-Substrat) oder Bupropion (CYP2B6-Substrat) die Exposition gegenüber Simvastatin oder Bupropion nicht verändert hat. Es ist nicht zu erwarten, dass Zuranolon durch CYP450-Enzyminduktion eine Arzneimittelwechselwirkung verursacht.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Zuranolon (t1/2) beträgt in der erwachsenen Bevölkerung etwa 19,7 bis 24,6 Stunden. Die Clearance von Zuranolon war unabhängig von der Dosis. Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) von Zuranolon beträgt 32,7 l/h.
Ausscheidung
Nach oraler Einnahme von radioaktiv markiertem Zuranolon wurden 45 % der Dosis im Urin als Metaboliten mit vernachlässigbar unverändertem Zuranolon und 41 % in den Fäzes als Metaboliten mit weniger als 2 % unverändertem Zuranolon wiedergefunden.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Gewicht, ethnische Zugehörigkeit oder Alter
Die Pharmakokinetik (PK) von Zuranolon war bei gesunden Probanden und Patientinnen mit PPD ähnlich.
Schwarze oder afroamerikanische Patientinnen hatten einen um 14 % höheren CL/F-Wert als Patientinnen anderer Ethnien (Asiaten, Weiße oder andere), dieser Anstieg war jedoch klinisch unbedeutend.
Es sind keine Dosisanpassungen in Abhängigkeit von Gewicht, ethnischer Zugehörigkeit oder Alter erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Exposition gegenüber Zuranolon war bei Patientinnen mit mäßiger (eGFR 30 bis 59 ml/min) und schwerer (eGFR 15 bis 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung erhöht (siehe Abschnitt 4.2). Zuranolon wurde nicht bei Patientinnen mit einer eGFR < 15 ml/min, die dialysepflichtig sind, untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Cmax und die AUCinf für Zuranolon waren bei Patientinnen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Vergleichspersonen unverändert. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) war die Cmax um 24 % niedriger und die AUCinf um 56 % höher (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - Zurzuvae™ 25 mg
Kapselinhalt
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Mannitol (E 421)
Mikrokristalline Cellulose (E 460) Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Natriumstearylfumarat
Kapselhülle
Gelatine (E 441)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Kapselaufdruck (schwarze Drucktinte)
Ammoniumhydroxid (E 527)
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Propylenglycol (E 1520)
Schellack (E 904)
Zurzuvae 20 mg Hartkapseln
Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen mit einer Folien-Induktionsversiegelung. Packungsgrößen von 14 oder 28 Hartkapseln.
Blisterpackung aus Polyvinylchlorid (PVC) laminiert mit Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Aluminium.
Packungsgröße von 28 Kapseln in 1 Karton. Zurzuvae 25 mg Hartkapseln
HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen mit einer Folien-Induktionsversiegelung. Packungsgrößen von 14 oder 28 Hartkapseln.
Blisterpackung aus PVC laminiert mit PCTFE. Packungsgröße von 28 Kapseln in 1 Karton. Zurzuvae 30 mg Hartkapseln
HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen mit einer Folien-Induktionsversiegelung. Packungsgröße von 14 Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.